范江砂 徐文艷

原發(fā)免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocytopenia,ITP)是一種獲得性自身免疫性出血性疾病,臨床表現(xiàn)以皮膚黏膜出血為主,嚴(yán)重者可發(fā)生內(nèi)臟出血,甚至顱內(nèi)出血,出血風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)而增加,部分患者僅有血小板數(shù)量的減少而無(wú)出血表現(xiàn),部分患者有明顯的乏力癥狀。目前認(rèn)為，ITP的發(fā)病機(jī)制主要是血小板膜糖蛋白抗體的存在。近年來(lái)在ITP的診斷和治療方面取得了重要的進(jìn)展,但是對(duì)于ITP的預(yù)后評(píng)估尚缺敏感性指標(biāo)。炎癥生物標(biāo)志物已被引入臨床實(shí)踐中用于評(píng)估疾病預(yù)后,尤其是腫瘤疾病。本文旨在證實(shí)重癥ITP與不同分期的ITP以及合并其他自身免疫性疾病的ITP患者外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比率(platelet-lymphocyte ratio,PLR)是否存在差異,以及與生化指標(biāo)的相關(guān)性分析,是否可以作為評(píng)估疾病預(yù)后的指標(biāo)。

臨床資料與方法

一、一般資料

隨機(jī)選取2014年1月至2020年5月在我院就診的ITP患者共47例,其中新診斷的ITP 24例,持續(xù)性ITP 4例,慢性ITP 13例,ITP合并其他自身免疫性疾病6例;重癥ITP 12例,非重癥ITP 35例,診斷及分期分級(jí)均符合2020版ITP診斷與治療中國(guó)指南[1];新診斷ITP指確診后3個(gè)月以?xún)?nèi)的患者;持續(xù)性ITP指確診后3～12個(gè)月血小板持續(xù)減少的患者;慢性ITP指血小板持續(xù)減少超過(guò)12個(gè)月患者;重癥ITP指血小板計(jì)數(shù)<10×109/L伴活動(dòng)性出血或出血評(píng)分≥5分的患者。同時(shí)把ITP合并其他自身免疫性疾病的患者也納入研究,其他自身免疫病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、未分化結(jié)締組織病等風(fēng)濕類(lèi)疾病無(wú)其他臟器累積主要累及血小板的患者。入組患者均排除腫瘤、消化道潰瘍、嚴(yán)重感染及妊娠等病史。

二、標(biāo)本采集

無(wú)菌采集受試者抗凝及促凝外周靜脈血各2 mL,檢測(cè)中性粒細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞及血小板數(shù),計(jì)算NLR和PLR,并檢測(cè)乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、白蛋白(albumin,Alb)、球蛋白(globulin,Glb)、膽固醇(cholesterol,TC)、甘油三酯(triglycerides,TG),低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL-C)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、重癥與非重癥ITP患者的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、PLR的差異分析

重癥與非重癥ITP患者的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、PLR的差異采用獨(dú)立樣本T檢驗(yàn)分析顯示,重癥與非重癥ITP患者的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、PLR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 兩組ITP淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、PLR比較

二、不同分期ITP患者及合并其他自身免疫性疾病的ITP患者的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、PLR的差異分析

不同分期ITP患者及合并其他自身免疫性疾病的ITP患者的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),NLR、PLR的差異用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)方法分析顯示,新診斷ITP、持續(xù)性ITP,慢性ITP、合并其他自身免疫性疾病的ITP四組患者的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);四組患者NLR、PLR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 四組ITP淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、PLR比較

三、新診斷ITP、持續(xù)性ITP,慢性ITP、合并其他自身免疫性疾病的ITP四組患者外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的組間比較

四組ITP患者外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)組間獨(dú)立樣本比較的結(jié)果:新診斷的ITP與慢性ITP患者、合并其他自身免疫性疾病的ITP患者外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);持續(xù)性ITP患者與慢性ITP、合并其他自身免疫性疾病的ITP患者外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。新診斷的ITP患者與持續(xù)性ITP患者外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),慢性ITP患者與合并其他自身免疫性疾病的ITP患者外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

四、單純的ITP患者外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、PLR與生化指標(biāo)的相關(guān)性分析

單純的ITP疾病患者外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),NLR、PLR與LDH、Alb、Glb、TC、TG、LDL-C、CRP的相關(guān)性分析顯示:ITP患者外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與Alb呈負(fù)相關(guān);PLR與LDH呈負(fù)相關(guān)。見(jiàn)表3。

表3 ITP患者外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、PLR與臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析

討 論

ITP是一種獲得性自身免疫性出血性疾病,臨床以皮膚、粘膜或內(nèi)臟出血和外周血血小板數(shù)量減少,骨髓巨核細(xì)胞正?；蛟龆喟橛邪l(fā)育、成熟障礙為主要表現(xiàn)。目前認(rèn)為ITP的發(fā)病機(jī)制主要是患者對(duì)自身抗原的免疫失耐受,從而導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的血小板破壞及巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板不足[1]。自身反應(yīng)性B細(xì)胞分泌抗血小板糖蛋白的血小板相關(guān)抗體,導(dǎo)致血小板被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)或補(bǔ)體系統(tǒng)過(guò)度破壞被認(rèn)為是ITP的初始機(jī)制,此外細(xì)胞免疫功能障礙在ITP的免疫發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用,包括細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的血小板破壞、CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞免疫缺陷、T細(xì)胞異?；罨h1極化、Th1/Th2免疫失衡等。目前，對(duì)于成人ITP的一線(xiàn)治療臨床多采用糖皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素治療ITP的有效率僅為70%～80%,且糖皮質(zhì)激素減量或停藥后大部分患者易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。部分患者糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效,只能選用二線(xiàn)治療方案如脾切除術(shù)、促血小板生成藥物(如重組人血小板生成素、艾曲泊帕)、利妥昔單抗、甚至重組人血小板生成素聯(lián)合利妥昔單抗;也有些患者采用三線(xiàn)治療(如全反式維甲酸聯(lián)合達(dá)那唑、地西他濱)以及其他藥物如硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、長(zhǎng)春堿類(lèi)仍不能達(dá)到滿(mǎn)意療效。近年來(lái)在ITP的診斷和治療方面取得了重要的進(jìn)展,但I(xiàn)TP復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)仍然很高,而且ITP患者復(fù)發(fā)的原因及危險(xiǎn)因素還沒(méi)有被闡明,對(duì)于ITP的預(yù)后評(píng)估尚缺敏感性指標(biāo)。

炎癥生物標(biāo)志物已被引入臨床實(shí)踐中,用于評(píng)估治療癌癥患者的風(fēng)險(xiǎn),PLR作為晚期癌癥患者強(qiáng)有力的生物標(biāo)志物,可用于多種癌癥疾病預(yù)后的評(píng)估。如在胰腺癌中術(shù)前PLR可能是胰腺癌患者重要的獨(dú)立預(yù)后因素,PLR升高與OS降低有關(guān)[2]。同時(shí)，NLR以及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)也可作為多種疾病預(yù)后的預(yù)測(cè)因子,尤其是腫瘤疾病,如NLR和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可能是東亞人群鼻咽癌預(yù)后的預(yù)測(cè)因子,NLR升高或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低的患者預(yù)后較差[3]。再者NLR/PLR在女性生殖系統(tǒng)腫瘤疾病的預(yù)后中發(fā)揮重要作用,在卵巢癌患者中NLR/PLR指標(biāo)高其OS和PFS較差,提示預(yù)后不良[4]。并有研究證實(shí)NLR/PLR在食管鱗狀上皮癌、肝細(xì)胞癌、骨肉瘤等多種惡性腫瘤中,均能有效地評(píng)估預(yù)后,NLR/PLR越高者預(yù)后越差[5～7]。炎癥標(biāo)志物不僅可作為腫瘤疾病的預(yù)后指標(biāo),在自身免疫性疾病中的作用亦見(jiàn)報(bào)道。比如在同屬于自身免疫性疾病的干燥綜合征疾病中,外周血NLR、PLR在干燥綜合征患者中水平高于健康對(duì)照者,NLR/PLR水平與疾病病情相關(guān),且ROC曲線(xiàn)分析顯示PLR對(duì)評(píng)估SS病情活動(dòng)性的特異度較高[8]。

在ITP患者中,有文章指出初始血小板和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)于ITP的復(fù)發(fā)有一定的預(yù)后價(jià)值[9]。在兒童ITP患者中8.5歲以上的患兒,TLC<6 250/micro、ALC<3 050/micro與超過(guò)六個(gè)月的持續(xù)性ITP復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān),指出TLC/ALC可作為持續(xù)性ITP及慢性ITP預(yù)后指標(biāo)[10]。初診ITP患者血小板計(jì)數(shù)越高,發(fā)展成為慢性ITP的風(fēng)險(xiǎn)有增高趨勢(shì)[11]。在有幽門(mén)螺旋桿菌(helicobacter pylori,HP)感染和糖尿病病史ITP患者中,危險(xiǎn)比呈現(xiàn)不同的趨勢(shì),對(duì)于有HP感染及糖尿病病史的患者,PLR不能很好地預(yù)示ITP的復(fù)發(fā),所以PLR對(duì)ITP復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)是有特異性的[12]。在初診的ITP患者中,淋巴細(xì)胞絕對(duì)值A(chǔ)LC是患者發(fā)生感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,ALC≤1.225×109/L組與ALC>1.225×109/L組比較,感染發(fā)生率較高[13],是否也提示淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少,感染風(fēng)險(xiǎn)升高,感染亦為ITP復(fù)發(fā)的誘因,從而提示淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少的初診ITP患者更易發(fā)展成為持續(xù)性ITP或者慢性ITP,該推論在筆者的研究中亦有據(jù)可循。本研究的數(shù)據(jù)顯示，慢性ITP患者淋巴細(xì)胞絕對(duì)值最低,也許與感染風(fēng)險(xiǎn)增加疾病易復(fù)發(fā)相關(guān)。亦有文章支持該解釋指出對(duì)伴或不伴有HP感染的ITP患者行HP根治治療,達(dá)到完全應(yīng)答的ITP患者初始淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)高于非完全應(yīng)答的患者,提示ITP患者高淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)預(yù)后更好[14]。同時(shí)本研究證實(shí)非重癥ITP患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較重癥患者高,其中原因尚無(wú)相關(guān)證據(jù)支持。

在本研究中，外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在重癥ITP與非重癥ITP患者中存在差異,淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在不同分期的ITP患者以及合并其他自身免疫病的ITP患者中存在差異,提示中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可能是ITP患者預(yù)后判斷的指標(biāo)之一,且ITP患者外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與Alb呈負(fù)相關(guān),PLR與LDH呈負(fù)相關(guān),之間的相關(guān)性原因有待進(jìn)一步研究。