丘如 黃貴心

1廣東醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，湛江 524000; 2廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，湛江 524000

糖尿病性心肌病(DCM)是1972年由Rubler等提出的獨(dú)立于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素導(dǎo)致心肌代謝異常的病理狀態(tài)，定義為在不患有當(dāng)前已知心血管疾病的情況下僅因糖尿病出現(xiàn)的心力衰竭綜合征[1-2]。目前糖尿病人群中DCM的患病率約30%～60%[3]。已有研究明確炎性反應(yīng)是DCM的關(guān)鍵致病特征之一，而中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(NLR)、血小板計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(PLR)及單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與高密度脂蛋白-膽固醇比值(MHR)是近年來(lái)熱議的血新型炎性指標(biāo)，具有穩(wěn)定性高、經(jīng)濟(jì)易得等優(yōu)勢(shì)，可通過(guò)血小板、白細(xì)胞亞組計(jì)數(shù)及高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)水平間的關(guān)系來(lái)反映機(jī)體細(xì)胞和血管的炎性反應(yīng)狀態(tài)。目前已有研究證實(shí)，NLR、PLR及MHR 3者水平變化與糖尿病、冠心病、糖尿病合并冠心病及糖尿病慢性并發(fā)癥等均有明確的相關(guān)性，相較于單一的炎性細(xì)胞能夠更好的反映機(jī)體所處的炎性狀態(tài)和程度，可作為疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。但關(guān)于NLR、PLR及MHR與DCM的研究暫無(wú)報(bào)道。本研究回顧性分析了血炎性指標(biāo)NLR、PLR及MHR與DCM的相關(guān)性，探討其在DCM人群中的臨床應(yīng)用價(jià)值，以期為臨床干預(yù)和治療DCM提供相對(duì)應(yīng)的佐證依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2013年11月至2020年1月于廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院就診的DCM患者共290例，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)最終選取101例作為DCM組。另外選取同期101例2型糖尿病(T2DM)患者作為T2DM組，健康人101名作為健康組。納入標(biāo)準(zhǔn)[4-5]：(1) 符合1999年WHO糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2) 有心力衰竭表現(xiàn)。(3) 心電圖：以房室結(jié)構(gòu)異常、傳導(dǎo)阻滯最常見；有時(shí)僅有ST-T改變；室性早搏及心房顫動(dòng)也較常見。(4) 超聲心動(dòng)圖：早期可見左室舒張功能減退，心腔大小無(wú)明顯改變；晚期心室腔擴(kuò)大伴室壁運(yùn)動(dòng)減弱，收縮功能降低，射血分?jǐn)?shù)<50%。(5) 冠狀動(dòng)脈造影或冠脈CT血管成像(CTA)檢查證實(shí)任意一支冠脈血管無(wú)狹窄或狹窄程度<50%。(6) 心肌活檢：符合糖尿病心肌微血管病變可確診。(7) 有其他微血管病變也可支持診斷。心肌活檢為診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但臨床上實(shí)施困難，故診斷標(biāo)準(zhǔn)以第(1)、(4)、(5)項(xiàng)為必須項(xiàng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 患有冠心病、先心病、高血壓性心臟病、心臟瓣膜病等目前已知心血管相關(guān)疾病。(2) 伴有急性代謝紊亂并發(fā)癥者。(3) 伴有嚴(yán)重肝、腎功能異常者。(4) 伴有自身免疫性疾病、血液性疾病、嚴(yán)重感染及惡病質(zhì)者。(5) 伴有嚴(yán)重肺部疾?。喝绶卧葱孕呐K病、肺栓塞等。(6) 其他內(nèi)分泌代謝疾?。喝缂谞钕俟δ芸哼M(jìn)或減退等。(7) 近期服用過(guò)類固醇激素、環(huán)磷酰胺等激素或免疫抑制劑類藥物。(8) 妊娠及臨床資料不全者。健康人是指血糖、血脂、血壓及肝腎功能均正常，且不存在任何已知心血管疾病的證據(jù)。上述所有DCM患者均完善冠狀動(dòng)脈造影或冠狀動(dòng)脈CTA檢查，其中僅8例提示存在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，均在40%以下，余患者冠狀動(dòng)脈無(wú)異常。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 收集姓名、性別、年齡、煙酒史、臨床表現(xiàn)及心率、血壓和體重。

1.2.2 輔助檢查 檢測(cè)血常規(guī)[白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NE)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(MON)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)]，并計(jì)算NLR、PLR及MHR；檢測(cè)糖化血紅蛋白、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT) 2 h血糖、空腹血糖、隨機(jī)血糖、總膽固醇、甘油三酯、HDL-C、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)、血尿酸、胱抑素C等指標(biāo)。所有受試者均行超聲心動(dòng)圖(左室舒張功能及射血分?jǐn)?shù))、心電圖(心律失常及ST-T改變)檢查。

2 結(jié)果

2.1 3組一般情況及臨床指標(biāo)比較 3組在煙酒史、心率、收縮壓、MON、PLT、總膽固醇、LDL-C、射血分?jǐn)?shù)及ST-T改變方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。與健康組相比，DCM組男性占比、年齡、體重、WBC及NE水平均較高(P均<0.01)；此外，DCM組和T2DM組隨機(jī)血糖、空腹血糖、OGTT 2 h血糖、HbA1c、甘油三酯水平明顯升高，但HDL-C水平卻低于健康組(P均<0.01)。與T2DM組相比，DCM組有明顯的胸悶痛、心悸、氣促等臨床表現(xiàn)，且心律失常以心房顫動(dòng)及室性早搏為主(P均<0.05)。與T2DM組及健康組相比，DCM組舒張壓、血尿酸、胱抑素C水平明顯升高，且超聲心動(dòng)圖提示存在左室舒張功能減退的例數(shù)更多(P均<0.01)，見表1。

表1 3組的一般資料比較

2.2 3組受試者NLR、PLR和MHR的比較 DCM組NLR及MHR顯著高于健康組(P均<0.05)。與T2DM組相比，DCM和健康組PLR較高(P<0.05)，見表2。

表2 3組的NLR、PLR和MHR比較[M(Q1， Q3)]

2.3 NLR、PLR與MHR之間的相關(guān)性分析Spearman等級(jí)相關(guān)分析表明，NLR與PLR呈正相關(guān)(r=0.644，P<0.001)；而MHR與NLR及PLR無(wú)關(guān)(P=0.271、0.057)，見表3。

表3 NLR、PLR與MHR之間的相關(guān)性分析

2.4 單因素和多因素logistic回歸分析 以糖尿病是否并發(fā)DCM為因變量，將年齡、性別、體重、心率、收縮壓、舒張壓、WBC、NE、LY、MON、PLT、總膽固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、血尿酸、胱抑素C、隨機(jī)血糖、空腹血糖、OGTT 2 h血糖、HbA1c、NLR、PLR、MHR、左室舒張功能減退、射血分?jǐn)?shù)及心電圖有ST-T改變作為自變量進(jìn)行單因素logistic回歸分析，結(jié)果見表 4。經(jīng)過(guò)對(duì)NE、LY進(jìn)行校正后，將舒張壓、甘油三酯、血尿酸、胱抑素C、OGTT 2 h血糖、NLR、左室舒張功能減退及ST-T改變作為自變量納入多因素logistic回歸分析顯示，舒張壓、胱抑素C、NLR及左室舒張功能減退是DCM的危險(xiǎn)因素(P均<0.01)，見表5。

表4 單因素logistic回歸分析DCM危險(xiǎn)因素

表5 多因素logistic回歸分析DCM危險(xiǎn)因素

3 討論

NLR是近年來(lái)熱議的血新型炎性反應(yīng)指標(biāo)，具有穩(wěn)定性高、經(jīng)濟(jì)易得等優(yōu)勢(shì)，除了能反映白細(xì)胞主要亞組間的平衡狀態(tài)，還整合了多種細(xì)胞的免疫信息，能全面評(píng)估機(jī)體炎性細(xì)胞的激活及炎性反應(yīng)狀態(tài)[6-7]。目前已有研究證實(shí)，NLR升高可作為糖尿病早期糖代謝紊亂的靈敏指標(biāo)，并與T2DM患者胰島β細(xì)胞分泌功能下降相關(guān)[8-10]。此外，NLR與糖尿病微血管病變、周圍神經(jīng)及大血管病變等慢性并發(fā)癥之間也存在緊密聯(lián)系。近年來(lái)越來(lái)越多的研究者提出NLR水平與糖尿病合并冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的研究理論[7]。劉媛媛等[11]研究表明，糖尿病合并冠心病組NLR水平明顯更高，當(dāng)其每增加1個(gè)單位時(shí)，疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加1.954倍。此外，鮮廉杰和丁燕萍[12]證實(shí)，NLR水平與心室功能和重構(gòu)方面密切相關(guān)。本研究中DCM組NLR水平較另外兩組明顯升高，運(yùn)用logistic分析提示，NLR是疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，NLR水平每增加1個(gè)單位，糖尿病患者發(fā)生DCM的風(fēng)險(xiǎn)增加42.8%，與前人研究類似，證實(shí)NLR對(duì)糖尿病是否并發(fā)DCM具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。

糖尿病時(shí)活化的血小板具有高活性和高反應(yīng)性的特點(diǎn)，而長(zhǎng)期的高糖、高脂浸潤(rùn)誘使內(nèi)皮細(xì)胞受損，血小板聚集，同時(shí)受損內(nèi)皮誘導(dǎo)了炎性細(xì)胞的快速趨化和遷移，致使血液高凝，最終促發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化[7]。胡亞娟等[13]通過(guò)對(duì)T2DM合并急性心肌梗死患者研究發(fā)現(xiàn)，PLR水平和全球急性冠脈事件注冊(cè)(GRACE)評(píng)分顯著升高，兩者呈正相關(guān)，在預(yù)測(cè)住院期間死亡方面有良好的一致性，提示PLR是預(yù)測(cè)T2DM合并急性心肌梗死患者近期預(yù)后的良好指標(biāo)。Siedlecki等[14]則發(fā)現(xiàn)，在長(zhǎng)期隨訪過(guò)程中，糖尿病伴發(fā)慢性心力衰竭患者的PLR與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。本研究中T2DM組PLR水平較另外兩組均降低，且PLR并不是DCM致病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，此結(jié)論與Sargin等[15]一致，這可能與PLR在糖尿病進(jìn)程中呈曲線波動(dòng)有關(guān)，不同的糖代謝紊亂狀態(tài)對(duì)機(jī)體淋巴細(xì)胞和血小板的作用不同，進(jìn)而對(duì)二者計(jì)算所得的PLR水平也造成了波動(dòng)影響。然而，本研究發(fā)現(xiàn)NLR與PLR呈正相關(guān)， NLR是DCM的危險(xiǎn)因素，提示中性粒細(xì)胞及血小板的作用似乎更大，與Sargin等[15]的研究結(jié)論相悖。因此，對(duì)于PLR在DCM致病過(guò)程中的改變有待更深入研究和探索。

Kanbay等[16]最先提出了MHR的概念，并報(bào)道了與慢性腎臟疾病患者心血管預(yù)后的關(guān)聯(lián)。單核細(xì)胞活化時(shí)能促進(jìn)體內(nèi)的氧化作用并分泌大量的促炎因子，達(dá)到級(jí)聯(lián)放大炎性反應(yīng)的效果。而HDL-C則具有心臟保護(hù)性[17]。因此，MHR可反映體內(nèi)的炎性反應(yīng)與氧化應(yīng)激程度，可作為T2DM及其并發(fā)癥的新型炎性預(yù)后標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)，MHR與Gensini和SYNTAX評(píng)分之間具有一定相關(guān)性，對(duì)評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度具有較高的臨床意義和價(jià)值[18-19]。Gao等[20]則發(fā)現(xiàn)MHR是預(yù)測(cè)T2DM患者亞臨床頸動(dòng)脈粥樣硬化存在和發(fā)展的一種便捷有效的方法。楊理惠[17]發(fā)現(xiàn)冠心病合并糖尿病患者血清MHR值明顯高于對(duì)照組，且與HbA1c及冠狀動(dòng)脈狹窄程度呈正相關(guān)，認(rèn)為MHR水平的高低與疾病的嚴(yán)重程度和炎性反應(yīng)狀態(tài)緊密相關(guān)。本研究中DCM組和T2DM組MHR均顯著高于健康組，但未能明確MHR為DCM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)舒張壓、左室舒張功能減退及胱抑素C也是DCM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究尚存在某些局限與不足。首先，為橫斷面回顧性、單中心觀察研究，樣本量少。其次，未能確定NLR、PLR及MHR與DCM發(fā)病的先后關(guān)系，且未探討DCM與經(jīng)典炎性指標(biāo)之間的關(guān)系，無(wú)法確定NLR、PLR及MHR在反映DCM炎性反應(yīng)程度方面是否更優(yōu)。因此，今后仍需多中心、大樣本、前瞻性的研究。

綜上所述，DCM患者NLR、PLR及MHR較高，與DCM的發(fā)生相關(guān)聯(lián)，且NLR是DCM致病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)DCM具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。