嚴(yán)玉麗 謝松

摘 要 目的：制備一種口服混懸液制劑，采用多重光散射技術(shù)測定沉降比快速確定制劑的穩(wěn)定性。方法：以沉降比、黏度和穩(wěn)定性系數(shù)TSI為指標(biāo)，采用中心組合設(shè)計(jì)（CCD）法優(yōu)選口服混懸劑配方。結(jié)果與結(jié)論：該模型具有高度顯著性，根據(jù)擬合結(jié)果使用黃原膠和可分散性纖維素分別為0.73%和1.94%時(shí)，沉降比為1.12%、黏度500 cP、TSI 0.42，結(jié)合多重光散射技術(shù)，得到自制口服混懸液。

關(guān)鍵詞 口服混懸液 多重光散射儀 穩(wěn)定性研究 中心組合設(shè)計(jì)（CCD）法

中圖分類號：R944.16； R978.22 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）03-0072-04

Study on the sample stability of sulfasalazine oral suspension by turbiscan lab

YAN Yuli1*， XIE Song2**（1. the Central Research Institute， Shanghai Pharmaceuticals Holding Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China； 2. Hutchison MediPharma， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Objective： To prepare an oral suspension and evaluate its stability by determination of settlement ratio with turbiscan lab technique. Methods： The settlement ratio， viscosity and turbiscan stability index （TSI） were taken as dependent variables and the formulation of oral suspension was optimized by the central composite design （CCD） method. Results & Conclusion： This model is highly significant. The settlement ratio， the viscosity and the TSI were 1.12%， 500 cP and 0.42， respectively when xanthan gum and dispersible cellulose were used at 0.73% and 1.94% according to the fitting results. The oral suspension can be obtained in combination with turbiscan lab technology.

KEY WORDS oral suspension； turbiscan dispersion stability analyzer； stability studies； central composite design （CCD） method

兒童炎癥性腸病（IBD）是指病因不明的一組非特異性慢性胃腸道炎癥性疾病[1]，其中潰瘍性結(jié)腸炎（UC）為局限于結(jié)腸黏膜的慢性彌漫性炎癥，從直腸開始向近段蔓延呈連續(xù)性、對稱性分布，病變?yōu)檠装Y和潰瘍。柳氮磺吡啶是一種磺胺類抗菌藥，通過化學(xué)合成而得[2]，常應(yīng)用于治療IBD。該藥在英國上市，為口服混懸液。目前在國內(nèi)上市的口服柳氮磺吡啶沒有液體劑型，只有劑量固定的片劑，這給臨床上按體重精確給藥造成了困難，也忽略了兒童無法吞咽藥片的這一給藥難題。因此，開發(fā)適宜兒童服用的藥物劑型有較強(qiáng)的市場需求。

混懸液極易出現(xiàn)沉淀凝結(jié)，嚴(yán)重影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性。傳統(tǒng)的藥典方法通過檢查沉降體積比測定樣品穩(wěn)定性[3]，這種方法精密度、區(qū)分力不足。靜置3 h后依然會(huì)有很多肉眼無法觀察到的聚團(tuán)顆粒等等，會(huì)造成很大的給藥誤差。因此，須建立快速、可靠、經(jīng)濟(jì)、高效的穩(wěn)定性評價(jià)方法，以便準(zhǔn)確測定樣品的穩(wěn)定性，提高液體制劑的貨架壽命。本研究采用多重光散射儀在線檢測探頭，可以實(shí)時(shí)測量樣品粒度和/或濃度的變化（數(shù)據(jù)采集間隔0.1 s）。采用近紅外光作為光源，并與透射光檢測器和背散射光檢測器組成測量探頭，從樣品池的底部到頂部每40 mm測量一次完成一次掃描。隨著時(shí)間的變化，由于樣品的不穩(wěn)定性，透射光和背散射光都會(huì)發(fā)生變化，表明樣品顆粒的粒徑和（或）濃度發(fā)生了變化，因此能快速、準(zhǔn)確地判斷樣品的穩(wěn)定性[4]。

1 材料和方法

1.1 儀器

JB200-D型電動(dòng)攪拌機(jī)（Ika公司）；JMLB-100型膠體磨（上海市不銹鋼膠體磨廠）；CP-225D型電子天平（Sartorius公司）；DV-Ⅲ旋轉(zhuǎn)式黏度計(jì)（Brookfield公司）；Turbiscan Tower型多重光散射儀（北京朗迪森科技有限公司）。

1.2 試藥

柳氮磺吡啶參比制劑（批號20180612，Rosemont Pharmaceuticals Limited）；柳氮磺吡啶（批號180308，太倉制藥有限公司）；黃原膠（批號170801，湖北葛店人福藥用輔料有限公司）；可分散性纖維素：（批號DN16829471，F(xiàn)MC公司）；安賽蜜鉀（批號20171101，上海長城藥業(yè)有限公司）；苯甲酸鈉：（批號20152016，武漢有機(jī)實(shí)業(yè)有限公司）；檸檬酸鈉（批號001220160302，湖南爾康制藥股份有限公司）；檸檬酸（批號100820160410，湖南爾康制藥股份有限公司）；吐溫80（批號20170124，分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；橙香精（批號183A97A，上海百潤香精香料股份有限公司）。

1.3 方法

1.3.1 柳氮磺吡啶口服混懸劑制備

將處方量黃原膠、可分散性纖維素分別用適量的水充分?jǐn)嚢瑁瞥蓛湟?。合并黃原膠和纖維素儲備液，攪拌，依次加入檸檬酸、檸檬酸鈉、苯甲酸鈉、安賽蜜使溶解。加入柳氮磺吡啶，攪拌30 min。轉(zhuǎn)入膠體磨，循環(huán)處理10 min，加入吐溫80、橙香精，繼續(xù)循環(huán)處理3 min。成品灌裝。

1.3.2 中心組合設(shè)計(jì)（CCD）

本研究以黃原膠和可分散性纖維素含量為因素[5]，分別按-a、-1、0、1、a 5水平進(jìn)行編碼（a取值為1.414），以沉降比、黏度和穩(wěn)定性動(dòng)力學(xué)指數(shù)（turbiscan stability index，TSI）為評價(jià)指標(biāo)，進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)（表1）。

1.3.3 混懸劑穩(wěn)定性評價(jià)指標(biāo)

1）沉降比測定方法 將裝有20 ml樣品（手動(dòng)搖勻）的測量池放入多重光散射儀內(nèi)，于25 ℃進(jìn)行測量，每 15 min掃描一次，持續(xù)4 h[6]。

2）TSI穩(wěn)定指數(shù) 穩(wěn)定性系數(shù)是一個(gè)純粹的數(shù)學(xué)偏差的計(jì)算公式，他反映的是樣品在整個(gè)放置時(shí)間濃度和顆粒粒徑的變化幅度的綜合。變化幅度越大，穩(wěn)定性系數(shù)的值就越大，系統(tǒng)就越不穩(wěn)定[7]。本研究中以原研制劑作為參比，自制制劑以時(shí)間為橫軸，TSI為縱軸，繪制直線，斜率小于參比即認(rèn)為在存儲期內(nèi)穩(wěn)定性不差于原研。計(jì)算公式如下：

注：式中scan為光強(qiáng)值（%），h為每40 mm的高度，H為樣品的高度（mm），n為掃描的次數(shù)。

3）黏度測定方法[8] 取供試品20 ml置于Brookfield旋轉(zhuǎn)黏度計(jì)測試杯中，于25 ℃時(shí)測定黏度。

4）穩(wěn)定性試驗(yàn)方法 手動(dòng)搖勻，取供試品20 ml置于多重光散射儀的測量池，于25 ℃進(jìn)行測量，每15 min掃描1次。

2 結(jié)果

2.1 配方篩選

采用響應(yīng)面設(shè)計(jì)法試驗(yàn)獲得的設(shè)計(jì)結(jié)果見表2。

2.1.1 擬合結(jié)果分析

使用Design expert 8.0.5b對試驗(yàn)數(shù)據(jù)運(yùn)行處理。以沉降比為響應(yīng)值方差分析結(jié)果見表3。

根據(jù)擬合方程繪制對應(yīng)的等高線圖和3D效應(yīng)面圖（圖1、2），可見每個(gè)響應(yīng)面都有較優(yōu)區(qū)域，黃原膠與可分散性纖維素的比例對沉降比影響最大；黃原膠的比例增加對溶液黏度增加和TSI有顯著影響。

2.1.2 優(yōu)化

以上述模型為基礎(chǔ)，設(shè)定沉降比最小、黏度350～500 cP、TSI最小，經(jīng)design expert 8.05b運(yùn)行優(yōu)化，得結(jié)果為：當(dāng)A=-0.62，B=0.045，即黃原膠0.73%，可分散性纖維素1.94%時(shí)，沉降比為1.12、黏度500 cP、TSI 0.42，可信度81.5%。

2.1.3 驗(yàn)證

根據(jù)優(yōu)化結(jié)果進(jìn)行三次重復(fù)驗(yàn)證試驗(yàn)表明，沉降比與TSI偏差均小于2%，黏度相比設(shè)計(jì)數(shù)值稍低更易口服，總體優(yōu)化方案實(shí)驗(yàn)結(jié)果與設(shè)計(jì)比較接近（表4）。

2.2 長期穩(wěn)定性

原研制劑94 d、自制制劑92 d的沉降穩(wěn)定性結(jié)果見圖3 A、B。相對于原研樣品，自制樣品底部與頂部峰高均低于原研樣品，表明樣品底部與頂部濃度變化小于原研樣品。而就原研樣品與自制樣品之間的穩(wěn)定性曲線而言（圖4），穩(wěn)定性指數(shù)越高，樣品的穩(wěn)定性越差。綜合可知，自制樣品沉降穩(wěn)定性結(jié)果更優(yōu)于原研樣品。

3 討論

傳統(tǒng)測定混懸液樣品穩(wěn)定性的研究，多集中在藥物設(shè)計(jì)的早期階段。通過影響因素試驗(yàn)、加速穩(wěn)定性試驗(yàn)中的肉眼觀察來評價(jià)處方工藝的合理性。這些方法周期長，工作量大；且有些結(jié)果具主觀性，對微粒的聚集、絮凝、混濁、沉淀等過程并無十分明確的界限，無法在生產(chǎn)過程或產(chǎn)品形成初期及時(shí)、有效地判斷產(chǎn)品的穩(wěn)定性[9]。

本試驗(yàn)通過中心組合試驗(yàn)優(yōu)選出最佳處方。運(yùn)用多重光散射新技術(shù)，精確、快速、靈敏的檢測產(chǎn)品沉降穩(wěn)定性，從而可以推導(dǎo)出產(chǎn)品有效期。

在研究過程中另外發(fā)現(xiàn)，輔料來源及批號差異會(huì)對產(chǎn)品質(zhì)量造成一定影響，運(yùn)用多重光散射儀時(shí)，黃原膠供應(yīng)商的改變或者相同供應(yīng)商、不同批號產(chǎn)品對TSI值的測定都會(huì)有所影響。

參考文獻(xiàn)

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