陳泰弘 李榮

1．廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州510405

2．廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東廣州510405

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是和女性衰老相關(guān)的疾病，女性卵巢衰竭或雌激素缺乏，由此產(chǎn)生的骨量下降，骨代謝失去平衡，骨微結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致骨礦物質(zhì)密度降低，臨床骨折發(fā)生率上升，并常隨之出現(xiàn)骨骼疼痛、變形等癥狀的代謝性疾病，嚴(yán)重影響絕經(jīng)后女性的健康和生活質(zhì)量［1］。目前，PMOP尚無(wú)特效療法，大多數(shù)的對(duì)癥治療方法并不能從根本上改善PMOP。中醫(yī)藥治療PMOP具有一定的特色與優(yōu)勢(shì)，為此，采用Meta分析方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)補(bǔ)益肝腎方治療PMOP的臨床療效，分析補(bǔ)益肝腎方的治療優(yōu)勢(shì)，為臨床的實(shí)踐提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究類型為已發(fā)表的國(guó)內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，既涉及 PMOP 又涉及補(bǔ)益肝腎方的研究，語(yǔ)種為中文和英文，研究區(qū)域不限。

1.1.1 研究對(duì)象:①符合絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn);②絕經(jīng)時(shí)間1年以上;③年齡50～75歲;④中醫(yī)的診斷標(biāo)準(zhǔn)以《中醫(yī)病證診療標(biāo)準(zhǔn)》［32］中骨痿病中肝腎陰虛證的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，主要癥狀是腰背痛、骨痛、烘熱汗出、少寐多夢(mèng);⑤臨床RCT。

1.1.2 干預(yù)措施試驗(yàn)組:口服補(bǔ)益肝腎中藥復(fù)方(湯劑、丸劑、散劑、中成藥等);對(duì)照組:治療的方案沒有進(jìn)行限定，可以是西藥或中成藥，容許兩組患者同時(shí)使用抗PMOP的基礎(chǔ)治療。

1.1.3 觀察指標(biāo):①臨床療效:以補(bǔ)益肝腎方治療后相應(yīng)指標(biāo)優(yōu)于治療前，顯示為顯效、有效或相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)正常值為痊愈，顯效與痊愈數(shù)的總數(shù)合計(jì)為陽(yáng)性結(jié)果;②視覺模擬疼痛(visual analogue score，VAS)評(píng)分;③骨代謝指標(biāo):包括腰椎骨密度(bone mineral density，BMD)、血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血清鈣離子(calcium serum，SCa)、雌二醇(estradiol，E2)、血清骨鈣素(bone gla protein，BGP)。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn):①動(dòng)物實(shí)驗(yàn);②非RCT;③試驗(yàn)組干預(yù)措施不屬于補(bǔ)益肝腎方;④患者未確診為PMOP的研究;⑤PMOP以外的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和骨疾病;⑥進(jìn)行過(guò)激素治療的患者;⑦病例報(bào)告、醫(yī)療經(jīng)驗(yàn)、閱讀報(bào)告、復(fù)習(xí)文獻(xiàn)、會(huì)議摘要等。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)精確檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、VIP、Medline、PubMed、Web of Science，同時(shí)回顧性研究了補(bǔ)益肝腎方治療PMOP的文獻(xiàn)資料。中文檢索詞為補(bǔ)腎活血、補(bǔ)腎活血法、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、PMOP;英文檢索題名或關(guān)鍵詞:Chinese medicine compound、Postmenopausalosteoporosis、PMOP。通過(guò)OR、AND及NOT等連接詞建立邏輯檢索式。檢索時(shí)間截至2018年5月。

1.3 文獻(xiàn)篩選

對(duì)補(bǔ)益肝腎方治療PMOP的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行初步檢索，對(duì)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行篩除。對(duì)文獻(xiàn)摘要和全文進(jìn)行閱讀，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行二次篩選，并決定是否納入本次研究。在文獻(xiàn)篩選和去重復(fù)之后，首先對(duì)文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行閱讀，對(duì)于符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文的閱讀并確定是否將其納入。數(shù)據(jù)提取包括作者身份、出版時(shí)間、診斷標(biāo)準(zhǔn)、病例的數(shù)量、研究的設(shè)計(jì)類型和質(zhì)量評(píng)估關(guān)鍵因素、干預(yù)措施和方法、結(jié)局指標(biāo)、研究結(jié)果、治療持續(xù)時(shí)間和隨訪。

1.4 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

首先，在篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，對(duì)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行分類并匯總，制作數(shù)據(jù)提取表。本研究采用的改良Jadad評(píng)分量表內(nèi)容包括:隨機(jī)序列的產(chǎn)生(0～2分)、隨機(jī)隱藏(0～2分)、是否使用盲法(0～2分)、是否有撤出與退出(0～1分)4個(gè)方面。累計(jì)總分為7分，0～3分歸為低質(zhì)量研究，4～7分歸為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

Meta分析使用國(guó)際 Cochrane協(xié)作組提供的Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行操作。無(wú)效或未恢復(fù)為陰性結(jié)果，有效研究樣本為陽(yáng)性。二分類變量使用比值比(OR)及其95%置信區(qū)間(95%CI)表達(dá)。計(jì)數(shù)資料采取相對(duì)危險(xiǎn)比(RR)及其95%CI作為療效分析統(tǒng)計(jì)量。計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)及其95%CI;卡方檢驗(yàn)被用來(lái)分析研究結(jié)果數(shù)據(jù)間的異質(zhì)性，當(dāng)P＞0.05且I2＜57%時(shí)，認(rèn)為具有同質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型。當(dāng)P≤0.05和/或I2≥57%時(shí)，首先分析異質(zhì)性的原因，盡可能使用亞組分析進(jìn)行處理。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為P=0.05，并繪制漏斗圖。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

初檢出1 033篇文獻(xiàn)，去除重復(fù)后排除392篇文獻(xiàn);閱讀文題及摘要后，排除293篇文獻(xiàn);剩余348篇文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文，排除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、疾病診斷不明確，以及干預(yù)措施中無(wú)補(bǔ)益肝腎方329篇后，最終納入19個(gè)研究，包含期刊文獻(xiàn) 9篇［2－10］，學(xué)位論文 10 篇［11－20］，均為中文文獻(xiàn)，共計(jì)1 480例患者(試驗(yàn)組764例，對(duì)照組716例)。其中17 項(xiàng)研究［2－11，13－16，18－20］佐以西藥，共涉及患者1 320例，年齡為50～70歲;余均為補(bǔ)益肝腎中藥復(fù)方治療PMOP。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程Fig．1 The flow chart of literature retrieval

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本特征見表1。所有納入的19個(gè)研究，除 2項(xiàng)研究［10，14］為 3組設(shè)計(jì)，其余均為 2組，3組設(shè)計(jì)的研究治療組分別納入補(bǔ)益肝腎方組和補(bǔ)益肝腎方+西藥組。每組樣本量在25～70例波動(dòng)，均為PMOP患者;診斷標(biāo)準(zhǔn)主要參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》和《中國(guó)人原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)》的各個(gè)版本?；颊叩钠骄挲g波動(dòng)在50～75歲。對(duì)照組為西藥及非補(bǔ)益肝腎復(fù)方，治療組分別為補(bǔ)益肝腎方、補(bǔ)益肝腎方結(jié)合西藥;治療的療程波動(dòng)在3～12個(gè)月;評(píng)價(jià)指標(biāo)有臨床療效、腰椎骨密度、疼痛積分、血清血鈣、雌二醇、血清骨鈣素、堿性磷酸酶等。

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入研究文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估如圖2所示。①隨機(jī)方法:8項(xiàng)研究只提到隨機(jī)化，10項(xiàng)研究提到使用隨機(jī)數(shù)字表生成隨機(jī)序列，2項(xiàng)研究使用順序就診排序;②方案隱藏:除了3項(xiàng)提到使用不透光信封或計(jì)算機(jī)程序隱藏分配的研究之外，其余所有研究都沒有提到分配隱藏;③所有的研究都沒有提到盲法。經(jīng)Jadad量表評(píng)價(jià)，納入研究中有2項(xiàng)Jadad評(píng)分為5分，3項(xiàng)Jadad評(píng)分為4分，屬高質(zhì)量研究，其他均為1～2分歸于低質(zhì)量文獻(xiàn)。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效:16項(xiàng)研究報(bào)道了臨床療效［4－5，7－20］，共 1218 例患者，各研究間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＞0.05，I2=18%)，采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖 3。結(jié)果顯示，OR=3.84，95%CI(2.81，5.23)，P＜0.01，提示補(bǔ)益肝腎方組在臨床療效方面療效可能優(yōu)于西藥組;其中單純補(bǔ)益肝腎方組與西藥組對(duì)比，結(jié)果顯示，OR=2.47，95%CI(1.35，4.50)，P=0.003，提示單純補(bǔ)益肝腎方組在臨床療效方面療效可能優(yōu)于西藥組。補(bǔ)益肝腎方配合西藥組與西藥組對(duì)比，結(jié)果顯示，OR=4.47，95%CI(3.09，6.44)，P＜0.01，提示補(bǔ)益肝腎方配合西藥組在臨床療效方面療效可能優(yōu)于西藥組。

2.4.2 疼痛視覺評(píng)分:共有 5 項(xiàng)研究［2，5，11，13，16］報(bào)道了疼痛視覺評(píng)分，共納入360例患者，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.01，I2=97%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者疼痛視覺評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=－0.92，95%CI(－1.03，－0.82)，P＜0.01］，提示單純補(bǔ)益肝腎方組在減輕疼痛方面療效可能優(yōu)于西藥組。

2.4.3 腰椎骨密度:17 項(xiàng)研究［2－12，14－17，19－20］對(duì)腰椎骨密度進(jìn)行了報(bào)道，共納入1358例患者，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.01，I2=98%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見圖5。結(jié)果顯示，MD=0.12，95%CI(0.07，0.17)，P＜0.01，提示補(bǔ)益肝腎方組在腰椎骨密度方面療效可能優(yōu)于西藥組;其中單純補(bǔ)益肝腎方組與西藥組對(duì)比，結(jié)果顯示，MD=0.20，95%CI(－0.16，0.56)，P=0.28，提示補(bǔ)益肝腎方組在腰椎骨密度方面療效可能與西藥組相當(dāng)。補(bǔ)益肝腎方配合西藥組與西藥組對(duì)比，結(jié)果顯示，MD=0.10，95%CI(0.06，0.15)，P＜0.01，提示補(bǔ)益肝腎方配合西藥組在腰椎骨密度方面療效可能優(yōu)于西藥組。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the involving cases

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)Fig．2 Summary of the bias risk in the study

圖3 納入研究的臨床療效Fig．3 Clinical efficacy in the study

圖4 納入研究的疼痛視覺評(píng)分Fig．4 Pain scores in the study

2.4.4 雌二醇水平:10 項(xiàng)研究［3，5－6，10，12－13，15－16，18，20］對(duì)雌二醇水平進(jìn)行了報(bào)道，共納入788例患者，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.01，I2=98%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見圖6。結(jié)果顯示，MD=7.20，95%CI(2.82，11.58)，P=0.001，提示補(bǔ)益肝腎方組在雌二醇水平方面療效可能優(yōu)于西藥組;其中單純補(bǔ)益肝腎方組與西藥組對(duì)比，結(jié)果顯示，MD=9.53，95%CI(－2.71，21.78)，P=0.13，提示補(bǔ)益肝腎方組在雌二醇水平方面療效可能與西藥組相當(dāng)。補(bǔ)益肝腎方配合西藥組與西藥組對(duì)比，結(jié)果顯示，MD=6.57，95%CI(1.92，11.23)，P=0.006，提示補(bǔ)益肝腎方配合西藥組在雌二醇水平方面療效可能優(yōu)于西藥組。

2.4.5 骨鈣素水平:5 項(xiàng)研究［6，8－10，12］對(duì)骨鈣素水平進(jìn)行了報(bào)道，共納入555例患者，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.01，I2=86%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見圖7。結(jié)果顯示，MD=1.86，95%CI(1.11，2.61)，P＜0.01，提示補(bǔ)益肝腎方組在骨鈣素水平方面療效可能優(yōu)于西藥組;其中單純補(bǔ)益肝腎方組與西藥組對(duì)比，結(jié)果顯示，MD=3.49，95%CI(2.04，4.93)，P＜0.01，提示補(bǔ)益肝腎方組在骨鈣素水平方面療效可能優(yōu)于西藥組。補(bǔ)益肝腎方配合西藥組與西藥組對(duì)比，結(jié)果顯示，MD=1.51，95%CI(0.77，2.24)，P＜0.01，提示補(bǔ)益肝腎方配合西藥組在骨鈣素水平方面療效可能優(yōu)于西藥組。

圖5 納入研究的腰椎BMDFig．5 Bone mineral density of the lumbar vertebrae in the study

圖6 納入研究的雌二醇Fig．6 The estradiol in the study

2.4.6 堿性磷酸酶水平:7 項(xiàng)研究［5，9，12－13，16，18－19］對(duì)堿性磷酸酶水平進(jìn)行了報(bào)道，共納入561例患者，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.01，I2=97%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見圖 8。結(jié)果顯示，MD=－7.78，95%CI(－17.00，1.43)，P=0.10，提示補(bǔ)益肝腎方組在堿性磷酸酶水平方面，療效可能與西藥組相當(dāng);其中單純補(bǔ)益肝腎方組與西藥組對(duì)比，結(jié)果顯示，MD=0.80，95%CI(－1.63，3.23)，P=0.52，提示補(bǔ)益肝腎方組在堿性磷酸酶水平方面，療效可能與西藥組相當(dāng)。補(bǔ)益肝腎方配合西藥組與西藥組對(duì)比，結(jié)果顯示，MD=－9.26，95%CI(－19.99，1.48)，P=0.09，提示補(bǔ)益肝腎方配合西藥組在堿性磷酸酶水平方面療效可能與西藥組相當(dāng)。

圖7 納入研究的骨鈣素Fig．7 Bone Gla protein in the study

圖8 納入研究的堿性磷酸酶Fig．8 Alkaline phosphatase in the study

圖9 納入研究的血清鈣Fig．9 Serum calcium in the study

2.4.7 血清鈣水平:共有 5 項(xiàng)研究［5，9，11，19－20］報(bào)道了血清鈣水平，共納入382例患者，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.001，I2=78%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見圖9。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者血清鈣水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=0.07，95%CI(－0.05，0.19)，P=0.23］，提示單純補(bǔ)益肝腎方組在血清鈣水平方面療效可能與西藥組相當(dāng)。

2.4.8 發(fā)表偏倚分析:以 OR為橫坐標(biāo)，SE(log［OR］)為縱坐標(biāo)，對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)臨床療效進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，詳見圖10。由圖10可知，文獻(xiàn)分布大致呈正錐形分布，左右分布對(duì)稱性稍有欠佳，提示有一定的發(fā)表偏倚。這可能與不同評(píng)分文獻(xiàn)數(shù)量分布及文獻(xiàn)質(zhì)量以低質(zhì)量文獻(xiàn)為主等因素有關(guān)。

圖10 納入研究發(fā)表偏倚漏斗圖Fig．10 Publication bias in the study

3 討論

PMOP病名在中醫(yī)古代文獻(xiàn)中沒有出現(xiàn)，可歸于中醫(yī)“骨痿”“骨痹”“骨枯”范疇。中醫(yī)認(rèn)為腎主骨生髓，髓能養(yǎng)骨，腎精的衰少是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的根本?！端貑?wèn)解精微論》曰:“髓者骨之充也。”髓能使腎骼強(qiáng)壯、生長(zhǎng)，因此，腎功能的健全關(guān)系骨的生長(zhǎng)發(fā)育及修復(fù)?！端貑?wèn)痿論》曰:“腎枯而髓減，發(fā)為骨痿?！蹦I虛是影響骨代謝失衡骨質(zhì)減少的關(guān)鍵，故采用補(bǔ)腎法防治骨痿［22］。中醫(yī)學(xué)理論亦認(rèn)為“肝主筋，主藏血”，肝的生理功能在體合筋，和骨相連，也被稱為“罷極之本”，關(guān)系到四肢的運(yùn)動(dòng)功能，絕經(jīng)后女性肝氣血虧虛，血不榮筋，故肢體動(dòng)作較年輕時(shí)遲緩，難于持久站立。肝主藏血，血液充盛，筋骨得以充養(yǎng)?！夺t(yī)宗必讀》曰:“乙癸同源，……，補(bǔ)腎即所以補(bǔ)肝;北方之水，……，瀉肝即所以瀉腎”，表明肝腎同補(bǔ)的重要性。生理上，肝腎同源，精血互化。病理上，肝腎同病，精血俱損。

目前，中醫(yī)藥復(fù)方治療PMOP取得了相應(yīng)的進(jìn)展。同時(shí)具有作用范圍廣、安全性高、毒副作用低等優(yōu)點(diǎn)，具有良好的發(fā)展前景［23－24］。PMOP 的發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵在于腎中精氣衰少，它對(duì)機(jī)體的生、長(zhǎng)、壯、老和繁殖能力都起到關(guān)鍵作用［25］。絕經(jīng)后女性機(jī)體腎氣日趨減少，筋骨失養(yǎng)，骨代謝紊亂，骨礦物丟失，同時(shí)老年女性的消化功能、鈣吸收功能和骨密度下降［26］。腎藏精，功能主骨生髓，肝主藏血，精血充沛能使得機(jī)體筋骨得到濡養(yǎng)。肝腎虧虛可致氣血不足，進(jìn)而使得機(jī)體骨滋養(yǎng)減少，出現(xiàn)髓枯骨痿。因此，補(bǔ)益肝腎是治療PMOP的常用治療方法。

量化機(jī)體骨骼質(zhì)量的重要標(biāo)志之一是BMD，骨密度越高，骨質(zhì)強(qiáng)度越高，骨質(zhì)疏松程度越低，反之則越嚴(yán)重［27］;BGP可反映成骨細(xì)胞活性，為新形成成骨細(xì)胞活性衡量指標(biāo)，BGP增高，則說(shuō)明有成骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，有利于骨形成;ALP是成骨細(xì)胞(osteoblast，OB)分化的特異性指標(biāo)之一，可以反映OB的活躍狀況;E2是女性雌激素，能提高OB的ALP活性和BGP的生成，促進(jìn)OB的骨形成;骨質(zhì)疏松癥患者血鈣含量下調(diào)會(huì)增強(qiáng)破骨細(xì)胞(osteoclast，OC)活性，使得骨吸收增多，導(dǎo)致機(jī)體骨吸收大于骨形成，進(jìn)而導(dǎo)致 PMOP的產(chǎn)生［28－29］。

本研究結(jié)果表明，試驗(yàn)組患者臨床療效、腰椎BMD、BGP水平、E2水平顯著高于對(duì)照組，VAS評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行亞組分析證實(shí)，補(bǔ)益肝腎方治療PMOP患者在提高腰椎BMD水平以及E2水平方面可能與西藥相當(dāng);在改善疼痛、提高BGP水平以及提高臨床療效等方面則優(yōu)于西藥和非補(bǔ)益肝腎方。而補(bǔ)益肝腎方結(jié)合西藥在提高臨床療效、緩解疼痛、增加腰椎BMD、提高BGP以及E2水平等方面，療效可能均優(yōu)于西藥，這提示補(bǔ)益肝腎方與西藥可能可以協(xié)同增效。

中醫(yī)藥治療PMOP的相關(guān)指南建議臨床療效評(píng)估應(yīng)包括骨痛評(píng)估、骨密度測(cè)定、骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)、骨折發(fā)生率記錄和生活質(zhì)量評(píng)估等，且定期的隨訪十分重要［30－32］。本研究納入的文獻(xiàn)缺乏評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量的指標(biāo)，相關(guān)骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的一致性也較低，不能列入統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。同時(shí)，只有1項(xiàng)研究提到隨訪，忽略了對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)和骨折發(fā)生率的評(píng)估。因此，研究人員需要在未來(lái)的研究設(shè)計(jì)中慎重考慮。

綜上所述，補(bǔ)益肝腎方治療PMOP患者的治療效果或和西藥治療相近，同時(shí)和西藥有協(xié)同作用，然而受限于納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量和數(shù)量，將來(lái)的研究可進(jìn)行更深層次的驗(yàn)證，還應(yīng)該關(guān)注治療的安全性。