李九鳳，鐘蕊，黃麗嬋，喬伶俐

（韶關市婦幼保健院生殖中心，廣東 韶關）

0 引言

自從1978年第一例試管嬰兒誕生以來，體外受精和胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）技術發(fā)展迅速，新鮮周期獲得的可移植胚胎數(shù)目明顯增加，移植胚胎數(shù)目明顯減少[1]，40-60%的患者在新鮮周期移植后有多余的胚胎凍存，另還有少數(shù)患者因卵巢過度刺激風險或內(nèi)膜異常等原因需冷凍保存胚胎[2]，需擇期行凍融胚胎移植（frozen-thawed embryo transfer，F(xiàn)ET）。成功妊娠的獲得需要有發(fā)育潛能的優(yōu)質(zhì)胚胎、容受性的子宮內(nèi)膜以及兩者間的同步化和相互作用。最常用于評估子宮內(nèi)膜容受性的指標是子宮內(nèi)膜厚度，通常認為子宮內(nèi)膜厚度≥8mm時可獲得較高的妊娠率。在輔助生殖技術（assisted reproductive technology，ART）周期中，薄型子宮內(nèi)膜的發(fā)生率約為2.4%，但關于薄型子宮內(nèi)膜的定義沒有統(tǒng)一標準[3]。有文獻報道，新鮮IVF移植周期子宮內(nèi)膜厚度＜8mm和凍融胚胎移植（FET）周期子宮內(nèi)膜厚度＜7mm時，臨床妊娠率和活產(chǎn)率隨著子宮內(nèi)膜厚度降低而下降[4]。

盆底仿生物電治療[5]是指放置于會陰部的電極通過不同頻率的電流，刺激子宮血管平滑肌收縮和松弛，能夠增加盆底、陰道、子宮內(nèi)膜和子宮肌肉的血液循環(huán)，增加組織營養(yǎng)，改善子宮內(nèi)膜的容受性。本文旨在研究盆底仿生物電治療在薄型子宮內(nèi)膜患者FET周期中的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2017年1月至2017年12月在韶關市婦幼保健院生殖中心選擇激素替代方案（HRT）行FET的薄型子宮內(nèi)膜患者54例。所有入組患者既往至少有一次新鮮IVF移植周期胚胎移植日子宮內(nèi)膜厚度＜8mm或凍融胚胎移植（FET）周期胚胎移植日子宮內(nèi)膜厚度＜7mm。

1.1.1 納入標準

（1）年齡20-40歲；（2）既往IVF周期新鮮胚胎移植日子宮內(nèi)膜厚度＜8mm或激素替代FET周期胚胎移植日子宮內(nèi)膜厚度＜7mm。

1.1.2 排除標準

（1）子宮解剖異常（先天性子宮畸形）和子宮腔器質(zhì)性病變；（2）宮腔鏡檢查證實宮腔粘連；（3）有宮內(nèi)節(jié)育器；（4）最近3個月內(nèi)使用長效甾體激素避孕藥或長期使用非甾體抗炎藥；（5）吸煙和酗酒；（6）慢性疾??；（7）盆底肌電療法的禁忌癥，如陰道脫垂、會陰區(qū)皮膚缺損、直腸或陰道流血、盆底完全失去神經(jīng)支配（無反應）、癡呆、安裝心臟起搏器、不穩(wěn)定或嚴重的心律失常、生殖道急性感染、不穩(wěn)定的癲癇、痔瘡發(fā)作等。

1.2 治療方法

1.2.1 內(nèi)膜準備

對照組患者均采用激素替代方案準備內(nèi)膜，月經(jīng)見紅3-5天開始使用口服補佳樂（戊酸雌二醇片，拜耳，德國）2-6mg/d，用藥第7或8天開始陰道B超監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度，根據(jù)內(nèi)膜厚度調(diào)整雌二醇的劑量，若子宮內(nèi)膜厚度≥8mm，開始肌注黃體酮（60mg/d）轉(zhuǎn)化內(nèi)膜，擇期行胚胎移植。研究組患者在對照組激素替代方案準備內(nèi)膜的基礎上接受盆底仿生物電治療，當子宮內(nèi)膜厚度達到6mm后接受盆底仿生物電治療，直至黃體酮轉(zhuǎn)化后2天。

1.2.2 盆底仿生物電治療

（1）使用儀器和參數(shù)設置：均采用杉山PHENIX USB 8/PHENIX USB 4仿生物電治療系統(tǒng)。在治療日間歇給予持續(xù)20-30分鐘的陰道電刺激，選擇的參數(shù)包括雙極間歇電流，頻率為40Hz，脈沖為250us，根據(jù)個體適應性調(diào)節(jié)電流強度，使患者產(chǎn)生自主收縮，記錄治療情況。（2）具體操作步驟：暴露外陰，雙側大腿分開30-45°，指導患者雙腿處于放松狀態(tài)。雙膝下墊高度為5-8cm軟枕一個，在軟枕與治療陰道機電探頭之間放置治療盒，對探頭起固定作用。每位患者配備個人專用的陰道機電探頭，在探頭的表面均勻涂抹潤滑導電膏，輕柔的將探頭置入患者陰道內(nèi)，深約6-8cm，用治療盒固定探頭避免其被擠出陰道外。啟動程序開始仿生物電治療，治療過程中觀察患者有無不良反應，如探頭脫出陰道，或電機引起疼痛，應馬上停止治療。指導患者在治療后自行進行盆底肌鍛煉（憋尿動作或提肛運動），進行II類肌運動，直至排卵日。鍛煉時注意避免腹肌和大腿肌等鄰近肌肉與盆底肌同時收縮。每次物理治療師確認研究對象接受了仿生物電治療并在《仿生物電治療登記表》上簽名。

1.3 超聲測量子宮內(nèi)膜厚度

所有超聲檢測均由經(jīng)驗豐富的醫(yī)師在子宮縱切面內(nèi)膜最厚處測量內(nèi)膜與肌層交界處的距離，即內(nèi)膜厚度。

1.4 胚胎移植及妊娠確立

黃體酮轉(zhuǎn)化第4日選擇移植1-2個優(yōu)質(zhì)胚胎，優(yōu)質(zhì)胚胎為D3細胞數(shù)為7-9個的I、II級胚胎，移植后予肌注黃體酮60mg/d行黃體支持。胚胎移植后14天抽血查HCG確定是否生化妊娠，移植4周后行陰道B超檢查見胚芽及心管搏動者診斷為臨床妊娠，并同時確定孕囊數(shù)。

2 統(tǒng)計學分析

采用統(tǒng)計學軟件包SPSS 19.0進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結果

3.1 兩組患者一般臨床資料的比較

對照組和研究組患者的一般臨床資料的比較，兩組患者在年齡、BMI、基礎卵巢狀態(tài)和不孕年限等指標差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較

3.2 兩組盆底仿生物電治療前后子宮內(nèi)膜情況比較

在治療組接受盆底仿生物電治療前，兩組治療前的子宮內(nèi)膜厚度差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），接受盆底仿生物電治療后，兩組胚胎移植日子宮內(nèi)膜均有增厚（7.77±0.53mm VS 7.14±0.79mm），治療組移植日子宮內(nèi)膜的增幅更大（2.03±0.65mm VS 1.58±0.84mm），差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 兩組盆底仿生物電治療前后子宮內(nèi)膜情況比較

2.3 兩組妊娠結局比較

治療組和對照組的臨床妊娠結局相比較，有較高的胚胎種植率、臨床妊娠率和較低的流產(chǎn)率，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。隨訪新生兒結局顯示，對照組新生兒有較低的出生體重，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表3 兩組妊娠結局比較

4 討論

目前關于薄型子宮內(nèi)膜的定義不明確，國內(nèi)外研究表明子宮內(nèi)膜過薄會降低IVF成功率。國內(nèi)一篇meta分析表明[6]，子宮內(nèi)膜厚度＜7mm時，有較低的臨床妊娠率和繼續(xù)妊娠率。2018年一篇回顧性隊列研究納入了24363例新鮮周期和20114例冷凍復蘇周期移植，研究結果表明在子宮內(nèi)膜厚度＜8mm的新鮮周期和子宮內(nèi)膜厚度＜7mm的冷凍復蘇周期中，臨床妊娠率和活產(chǎn)率隨著子宮內(nèi)膜厚度的降低而下降[4]。子宮內(nèi)膜不僅影響ART治療中的臨床妊娠率和活產(chǎn)率，而且有文獻報道當子宮內(nèi)膜厚度＜8mm時有較低的平均出生體重和孕齡[7]。目前薄型子宮內(nèi)膜的主要治療方式是通過調(diào)節(jié)體內(nèi)雌孕激素水平、改善子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流、促進腺體及血管增生，從而改善子宮內(nèi)膜厚度和子宮內(nèi)膜的容受性[8,9]。目前臨床常用的方法有盆底仿生物電治療是一種安全、簡易的理療方式，適合在基層醫(yī)院推廣使用，通過低頻電流作用于子宮平滑肌或盆底肌肉，促進肌肉收縮和血液循環(huán)，改善組織營養(yǎng)，促進子宮內(nèi)膜盡快恢復。盆底仿生物電治療主要廣泛應用于尿失禁[10,11]、盆腔臟器脫垂[12]、性功能障礙[13,14]、慢性盆腔痛[15]等領域。蘇園園等[16]的研究表明盆底仿生物電治療可以減輕術后疼痛、減少陰道出血、加強宮內(nèi)組織殘留物的排出，促進子宮內(nèi)膜的修復及月經(jīng)恢復，聯(lián)合避孕藥治療效果更佳。近年來，盆底仿生物電治療開始應用于薄型子宮內(nèi)膜的患者，以期改善子宮內(nèi)膜的容受性。張宇迪等[17]將盆底仿生物電治療應用于人工流產(chǎn)和自然流產(chǎn)后子宮內(nèi)膜薄和宮腔粘連術后的患者，研究結果顯示經(jīng)過3個月經(jīng)周期的治療后，和單純雌孕激素治療相比，盆底仿生物電治療聯(lián)合雌孕激素治療可以改善子宮內(nèi)膜的厚度及子宮內(nèi)膜血運情況，月經(jīng)量明顯增多和顏色變紅。而對于門診藥物促排卵過程中子宮內(nèi)膜厚度＜8mm的患者，盆底仿生物電治療聯(lián)合雌激素治療可以降低子宮內(nèi)膜下動脈血流阻力，增加子宮內(nèi)膜厚度及A型內(nèi)膜的轉(zhuǎn)化，可能改善妊娠結局[18]。盆底仿生物電治療通過持續(xù)釋放的低頻電流刺激子宮部位，使子宮肌肉交替收縮和舒張，從而增強子宮內(nèi)膜下血液流動，降低血流阻抗。

2011年一篇前瞻性觀察性研究探究盆底仿生物電治療對FET周期中薄型子宮內(nèi)膜的作用，納入對象為至少既往兩次ART周期中出現(xiàn)最佳子宮內(nèi)膜厚度＜7mm，結果顯示治療組中60%（12/20）的患者黃體轉(zhuǎn)化日子宮內(nèi)膜厚度≥8mm，治療組和對照組患者黃體轉(zhuǎn)化日的子宮內(nèi)膜厚度分別為7.93±1.42mm和6.78±0.47mm，治療組有較高的臨床妊娠率（42% VS 35%）。表明神經(jīng)肌肉電刺激治療可能對薄型子宮內(nèi)膜患者是有效的[19]，但該研究的樣本量較少（41例）。薛惠英等[5]的研究也證實盆底仿生物電治療可以提高薄型子宮內(nèi)膜患者胚胎移植日的子宮內(nèi)膜厚度，而且接受盆底仿生物電治療后內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流動力學參數(shù)均顯著高于對照組（PI：1.34 VS 1.15；RI：0.66 VS 0.62；S/D：2.62 VS 2.55）。表明盆底仿生物電治療通過增加薄型子宮內(nèi)膜的血流灌注，改善子宮內(nèi)膜的容受性，增加胚胎著床率。而且要獲得理想的子宮內(nèi)膜增厚值，盆底仿生物電治療最佳干預治療次數(shù)是5次。樊琳等[20]的研究納入596位既往ART周期中出現(xiàn)子宮內(nèi)膜厚度＜8mm的患者，采用HRT方案聯(lián)合盆底仿生物電治療可以明顯改善子宮內(nèi)膜厚度，獲得較高的臨床妊娠率和流產(chǎn)率。最新一篇meta分析的結果也表明盆底仿生物電刺激治療可以改善子宮內(nèi)膜的厚度，提高薄型子宮內(nèi)膜患者的妊娠率，但該meta分析納入的研究數(shù)量和質(zhì)量所限，上述結論尚需高質(zhì)量的RCT研究。

本研究和既往研究的結論基本一致，對于行FET周期的薄型子宮內(nèi)膜患者而言，激素替代方案聯(lián)合盆底仿生物電治療可以促進子宮內(nèi)膜增長，可能改善ART周期的妊娠結局，但本研究樣本量小，需要更高質(zhì)量的RCT研究證實。盆底仿生物電治療有望使子宮內(nèi)膜生長不良患者獲益，但其促進子宮內(nèi)膜生長和改善子宮內(nèi)膜容受性的機制研究有待深入探究。