王田玲，崔佳佳，李慧

（江蘇省連云港市第二人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇 連云港）

0 引言

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）為常見的導(dǎo)致嚴(yán)重畸形的慢性自身免疫性疾病，與其他慢性疾病一樣，具有病程長、不能根治等特點(diǎn)[1]，臨床上隨著疾病發(fā)展、延長、病情的遷延反復(fù)，并發(fā)肺間質(zhì)病變（interstitial lung disease，ILD）的概率呈現(xiàn)逐漸增大趨勢，這也是RA的病死率明顯升高主要原因之一[2]。目前R A 繼發(fā)ILD的具體原因不詳，多項(xiàng)研究考慮其可能為自身免疫異常、自身抗體導(dǎo)致免疫復(fù)合物沉積，從而引起肺部血管炎樣改變。白介素-8（IL-8）作為一種多源性的細(xì)胞因子，在結(jié)締組織病的發(fā)病中發(fā)揮著作用，且研究發(fā)現(xiàn)IL-8在哮喘、慢性肺疾病等炎癥性肺部疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用,本文探討 RA中ILD 患者IL-8水平，旨在進(jìn)一步研究IL-8在RA合并ILD 的病情相關(guān)性及探討其機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集連云港市第二醫(yī)院2018年01月至2019年06月風(fēng)濕免疫科科住院的RA患者100例，其中男性28例，女性72例，年齡38-78歲，平均年齡55.3歲，病程6月-30年，診斷均符合1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)修訂的RA分類診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中RA合并ILD者42例，單純RA患者58例；肺間質(zhì)病變的判定標(biāo)準(zhǔn)為：a.靜息或活動(dòng)后氣促；干咳或者聽診肺部Velcro啰音；b.胸部高分辨CT提示1種或者1種以上肺間質(zhì)影像學(xué)改變；根據(jù)日本公共福利部彌漫性肺部疾病項(xiàng)目組的標(biāo)準(zhǔn)將RA繼發(fā)ILD患者胸部CT病變按范圍分為3級(jí)：I級(jí)：病變僅分布在下肺外帶；II級(jí)：病變范圍擴(kuò)展至中帶；III級(jí)：病變范圍從下肺外帶擴(kuò)展至內(nèi)帶，其中≥II級(jí)為重度肺間質(zhì)病變（n=29例）。同時(shí)選取健康對(duì)照組40例，男性7例，女性33例，年齡30-70歲，平均年齡52.2歲。

1.2 方法

1.2.1 一般資料

收集入組者的一般臨床資料，包括病程、晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹及壓痛數(shù)、DAS28評(píng)分、胸部HRCT，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括類風(fēng)濕因子（RF）、紅細(xì)胞沉降率（ESR），C反應(yīng)蛋白（CRP）、免疫球蛋白（Ig）、補(bǔ)體C3、C4水平、抗核抗體ANA滴度等。

1.2.2 檢測方法

應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附測定法（enzyme-1inked immunosorbentassay，ELISA）檢測研究對(duì)象血清中 IL-8水平。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。計(jì)量資料符合正態(tài)分布且方差齊性，使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，否則使用非參數(shù)檢驗(yàn)，相關(guān)性分析應(yīng)用Spearman相關(guān)系數(shù)，P＜0.05提示差異有顯著性意義。

2 結(jié)果

2.1 血清中IL-8的表達(dá)水平及意義

RA患者血清中IL-8水平高于健康對(duì)照患者，且RA-ILD組明顯高于單純RA組和健康對(duì)照組，P＜0.05；RA-ILD組與單純RA組和健康對(duì)照組相比，RF水平明顯升高，P＜0.05，見表1。

表1 各組血清中IL-8水平及臨床指標(biāo)比較(

表1 各組血清中IL-8水平及臨床指標(biāo)比較(

單純RA組（58例）指標(biāo) RA-ILD組(42例)4.8±0.4 4.3±0.5 4.2±0.3 1.2±0.3 1.2±0.2 1.1±0.1 1.0±0.2 1.1±0.3 1.2±0.3 0.3±0.1 0.3±0.0 0.3±0.2 RF(IU/ML) 860.4±212.3 312.5±342.8 16.8±15.2健康對(duì)照組（40例）IL-8(ng/L) 15.3±2.8 11.3±3.2 3.6±1.5 IgG(g/L) 15.7±4.3 13.6±3.1 11.4±2.9 IgA(g/L)IgM(g/L)補(bǔ)體C3(g/L)補(bǔ)體C4(g/L)

2.2 血清中IL-8水平與疾病相關(guān)性分析

RA組（n=100例）患者血清中IL-8水平，與DAS28評(píng)分、肺間質(zhì)病變之間呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r分別為 0.49，0.51，P＜0.05；ANA 均為陽性，與血清中IL-8水平之間無明顯相關(guān)性，見表2。

表2 血清中IL-8水平與疾病相關(guān)性分析

3 討論

肺間質(zhì)病變（interstitial lung disease，ILD）是彌漫性結(jié)締組織病（connective tissue disease，CTD）累及肺部的最常見的表現(xiàn)形式，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的呼吸困難、低氧血癥等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給患者造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，中南大學(xué)通過對(duì)近10年CTD患者的死亡原因進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)CTD-ILD 死亡患者人數(shù)占該研究總死亡人數(shù)的 31.76%，CTD-ILD 患者與不合并ILD的患者相比，生存時(shí)間縮短了約2年[3]，RA是CTD的一種，其致病機(jī)制主要是通過B細(xì)胞活化從而使抗體量增加，繼而通過與相關(guān)的抗原結(jié)合導(dǎo)致免疫復(fù)合物大量沉積于滑膜、關(guān)節(jié)及血管壁等位置，輔助性T細(xì)胞參與到由細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥過程中，從而引發(fā)組織損傷、軟骨破壞及滑膜炎[4-5]，臨床表現(xiàn)為多器官、多系統(tǒng)受累。

IL-8主要由巨噬細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞所分泌產(chǎn)生，具有較強(qiáng)的中性粒細(xì)胞趨化作用。IL-8在RA的致病機(jī)制可能是通過誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞釋放軟骨降解酶從而導(dǎo)致其關(guān)節(jié)的損傷。有研究[6]表明，RA患者炎癥部位的中性粒細(xì)胞浸潤除了與免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體這一途徑有關(guān)以外，滑膜細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α、IL-8等細(xì)胞因子也可能參與其中。本研究結(jié)果中顯示RA患者血清中的IL-8水平明顯高于健康者，且病情活動(dòng)度DAS28 評(píng)分與血清中IL-8水平之間呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，提示IL-8參與RA患者的發(fā)病且可以作為一種判斷RA病情活動(dòng)的炎癥指標(biāo)，預(yù)測RA疾病活動(dòng)度，同時(shí)RA-ILD組患者血清中IL-8水平升高，提示IL-8可能參與RA繼發(fā)肺間質(zhì)病變的過程。本研究與孫文文等[7]研究結(jié)果相似，發(fā)現(xiàn)RA-ILD患者體內(nèi)RF水平明顯高于單純RA組患者，眾所周知，RF為一種漿細(xì)胞產(chǎn)生的IgG球蛋白片段，它的水平升高導(dǎo)致免疫復(fù)合物增加，從而使全身的血管炎病變包括肺小血管炎的加重，引發(fā)肺間質(zhì)病變。ILD的發(fā)生導(dǎo)致RA病死率升高，故RA合并ILD時(shí)，需要臨床醫(yī)生盡早安排患者行肺部CT檢查，并展開積極的治療，在糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用基礎(chǔ)上盡早聯(lián)用免疫抑制劑，控制ILD的病情進(jìn)展、改善RA患者的預(yù)后，但糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑的聯(lián)合使用導(dǎo)致患者副反應(yīng)如感染的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)大大增加；Garcia-Rio等研究[8]發(fā)現(xiàn)，持續(xù)高水平表達(dá)的IL-8是導(dǎo)致氣道炎癥持續(xù)存在的重要因素，故血清中IL-8水平的升高也可能是導(dǎo)致RA-ILD并發(fā)感染的因素之一。

本研究結(jié)果表明，血清IL-8水平的升高預(yù)示著免疫異常的嚴(yán)重程度，與肺間質(zhì)病變、RA關(guān)節(jié)炎癥狀以及疾病的活動(dòng)度密切相關(guān)，提示炎癥因子IL-8水平升高是RA病情活動(dòng)的重要指標(biāo)之一，同時(shí)可能參與了RA繼發(fā)ILD 的發(fā)病過程。