周 鳳 周榮勇 李小莉 李立興 陳 濤 陳麗敏

四川省簡陽市人民醫(yī)院(641500)

子宮肌瘤(UL)是婦科常見良性平滑肌瘤，與患者長期雌激素刺激有關，因此早期診斷與預后預測指標的探尋是目前研究熱點[1-2]。人附睪蛋白4(HE4)是一種特殊性腫瘤標志物，水平升高預示著腫瘤細胞擴增風險上升，對UL的診斷有較高準確率[3-4]。血管內皮細胞生長因子(VEGF)則可促進血管生成、血管內皮細胞移行，在腫瘤生長過程中發(fā)揮著促進腫瘤新生血管作用[5]。但目前關于VEGF對UL患者手術預后價值研究甚少。本文主要分析UL患者血清HE4、VEGF及性激素變化及與其手術預后的關系。

1 材料與方法

1.1 一般資料

納入2016年8月-2018年8月本院收治的UL患者150例。納入標準：①術前3個月內未接受任何激素類藥物治療；②經B超或病理確診為UL，符合腹腔鏡子宮切除術或腹腔鏡子宮肌瘤剔除術的手術指征；③無嚴重感染或惡性腫瘤等其他盆腔病變。排除標準：①糖尿病、甲狀腺疾病、卵巢腫瘤、子宮腺肌癥、宮頸癌等其他婦科疾??；②疑似惡性腫瘤或未行手術治療者；③合并肝腎功能不全或有不明原因器官出血、血栓性疾病。本研究經本院倫理委員會審批?；颊呒凹覍賹κ中g知情并簽署同意書。

1.2 治療方法

依據患者意愿及病情選擇腹腔鏡子宮肌瘤剔除術或腹腔鏡下子宮全切術。術前常規(guī)體檢，行腰硬聯合麻醉，采用三孔法或四孔法將Veress氣腹針穿刺置入，CO2形成氣腹，于臍孔下緣作10 mm縱行切口，用5 mm Trocar對下腹兩端麥氏點穿刺，腹腔鏡探查子宮、盆腔位置、子宮肌瘤情況。①腹腔鏡子宮肌瘤剔除術：將20 U縮宮素注射至宮體，電凝縱向切開子宮包膜，腹腔鏡下分離肌瘤并剔除，對較大肌瘤則整個子宮肌瘤剝離，予以楔形切開后去除，采用電凝工具、1-0尼龍線止血縫合，術后24 h后拔除引流管。②腹腔鏡下子宮切除術：將子宮內圓韌帶、附件分離，對膀胱腹膜電凝切開后將反折下推，電凝切開兩側子宮，切斷兩側子宮頸動脈，采用2-0尼龍線扎于宮頸兩道，旋切子宮體并取出，電凝止血，縫合宮頸創(chuàng)面或對盆腔沖洗，逐層縫合。

1.3 血清HE4、VEGF及性激素測定

酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定患者入院時、術前、術后6個月血清HE4、VEGF水平。VEGF抗體由南京凱基生物科技有限公司生產，配套試劑購自羅氏檢測公司；放射免疫法測定性激素水平，包括促卵泡刺激素(FSH)、孕酮(P)、雌二醇(E2)、促黃體生成素(LH)。

1.4 隨訪觀察

采用問卷調查方式評估子宮肌瘤患者有關癥狀，將其自我評估分為積極結果(如“已解決”、“有改善”)和消極結果(如“無改變”、“惡化”)。將無改變、有惡化(消極結果)、癥狀循環(huán)及為控制肌瘤相關癥狀實施的主要干預措施(如再次行子宮動脈栓塞)定義為治療失敗，將已解決、有改善(積極結果)，經期規(guī)律，經量恢復正常，臨床癥狀完全消失或有所緩解，肌瘤完全消失定義為治療成功。

1.5 觀察指標

依據預后轉歸情況分為治療成功組、治療失敗組，對比其手術前后血清HE4、VEGF及FSH、P、E2、LH水平，采用受試者工作特征曲線(ROC)分析各指標對UL患者預后的預測價值。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 一般資料

患者150例，年齡(40.2±4.2)歲(32～44歲)，肌瘤(5.4±0.6)cm(2.8～7.8 cm)；肌瘤部位為肌壁間70例，漿膜下31例，黏膜下11例，多部位38例；肌瘤數量為單個82例，≥2個68例；有生育史83例。

2.2 手術治療情況

腹腔鏡下子宮肌瘤剔除術145例、子宮全切術5例。術后患者均完成6個月隨訪，腹腔鏡下子宮肌瘤剔除術治療失敗25例，失敗原因有子宮肌瘤數目過多或肌瘤過大時腹腔鏡肌瘤剔除術存在小肌瘤殘留、殘腔縫合止血困難等;125例治療成功(83.3%)，其中子宮全切術5例均治療成功(100%)，肌瘤剔除術治療成功率82.8%，因子宮全切例數過少，本文僅納入子宮肌瘤剔除患者分析。

2.3 兩組血清HE4、VEGF水平比較

子宮肌瘤剔除術后患者血清HE4、VEGF下降(P<0.05)，且治療成功組術前、術后6個月均低于治療失敗組(P<0.05)。見表1。

表1 不同治療效果與手術前后血清HE4、VEGF水平比較

2.4 兩組血清性激素水平比較

術后兩組血清FSH、P、E2、LH水平均較術前降低，且治療成功組術前FSH、E2、LH水平低于治療失敗組，術后6個月FSH、E2水平低于治療失敗組(P<0.05)；兩組術前、術后P水平比較無差異(P>0.05)。見表2。

表2 不同治療效果者手術前后血清性激素水平比較

2.5 血清HE4、VEGF及血清性激素對UL患者預后的預測價值

ROC分析顯示，術前血清HE4、VEGF及FSH、E2、LH聯合預測患者預后的曲線下面積及靈敏度、特異度、準確度均高于各指標單項檢測。見表3。

表3 術前血清各指標預測UL患者預后價值

3 討論

UL為女性生殖系統最常見良性腫瘤[6]，也是激素依賴性腫瘤，可引起腹痛、腹脹、月經紊亂等癥狀。臨床主要采用手術治療，但因早期癥狀不明顯，導致發(fā)現時間較晚，影響治療效果；且UL仍是腫瘤，有向惡性轉變風險，因而探究UL早期診斷與預后預測指標是關鍵[7]。HE4與蛋白酶抑制劑有較高同源性，為一種新的盆腔腫瘤標志物[8]。而VEGF為早期參與新生血管生成與發(fā)展的血管生長調節(jié)因子，在UL形成過程中，子宮平滑肌細胞不斷增殖，而新生血管的及時形成與血管恢復對平滑肌細胞增殖或肌瘤維持有重要意義[9]。因此考慮HE4及VEGF對UL患者預后有一定預測價值。

本研究中，術后患者血清HE4、VEGF水平均下降，表明手術治療UL后可一定程度降低其血清HE4、VEGF水平，可能與子宮肌瘤的剔除或切除子宮可改善患者血液循環(huán)有關。羅燕艷等[10]也發(fā)現，UL患者HE4水平高表達，檢測血清HE4可能有助于術前評估。本研究治療成功的患者術前血清HE4、VEGF水平低于治療失敗患者，術后6個月治療成功患者血清HE4、VEGF、FSH、E2水平仍低于治療失敗患者，說明血清HE4、VEGF及性激素水平對UL患者預后轉歸有一定預測價值。HE4是WFDC2基因的編碼產物，為一個小的單信號肽及半胱氨酸豐富的、酸性分泌蛋白，而VEGF是重要的血管生成正性調節(jié)因子，能特異性促進細胞分裂、增殖與遷移，參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲過程，且能作用于免疫細胞，抑制機體免疫反應，促進UL細胞免疫逃逸而導致UL發(fā)生發(fā)展[11]。本研究治療失敗組術后血清HE4、VEGF水平下降程度更小，提示可能有一定預后作用。有研究[12]發(fā)現，HER2胞外片段可激活殘留病灶細胞內的蛋白激酶B、絲裂原激活蛋白激酶信號通路，繼而使殘留細胞自我復制與擴增風險上升；同時HER2 ECD水平升高可激活人體內VEGF受體，提高腫瘤細胞DNA增殖活性，因而HE4與VEGF可能相互作用而影響UL患者預后。

有研究認為在UL患者中存在激素水平升高現象[13]，其中E2為UL生長的主要因素，在UL組織內雌激素受體增多，UL表皮生長因子及細胞雌激素受體的含量可間接刺激子宮肌細胞增長，因而子宮肌瘤可隨月經周期變化而變化，分泌期更顯著。本研究發(fā)現，腹腔鏡子宮肌瘤剔除術后UL患者性激素水平均下降，可能是因為子宮肌瘤剔除術后，子宮肌瘤血供被切斷，子宮動脈血流速度隨之降低，而卵巢血液供應的代償來自卵巢血管網的側支循環(huán)，其血供也可能受到影響[14]，血循環(huán)不暢使卵泡與黃體發(fā)育受影響，導致E2分泌水平降低，且能反饋性影響LH、FSH、E2及P的釋放；同時血運障礙也可降低雌激素釋放量。治療失敗組術前FSH、E2、LH水平高于治療成功組，而術后6個月血清FSH、E2水平也高于治療成功組，因此性激素水平控制不理想可能導致UL患者不良預后[15]。建議在UL患者圍術期予以中藥如桂枝茯苓膠囊[16]等與西藥如米非司酮[17]等控制激素水平。

本研究ROC分析結果顯示，術前血清HE4、VEGF及FSH、E2、LH聯合預測患者預后的靈敏度、特異度、準確度、曲線下面積對UL患者預后有一定預測作用，這在既往研究中未見報道。HE4升高能較好反映UL細胞異常核分裂的數目增多，且能推測腫瘤細胞染色質合成、組裝的潛在能力；VEGF則通過促進血管內皮細胞增殖、遷移、存活，而促進血管生成，增加微血管通透性，利于UL的血行轉移；因此HE4、VEGF結合性激素可對UL患者預后進行較好預測。

綜上所述，UL患者治療前后血清HE4、VEGF與性激素發(fā)生明顯變化，聯合檢測對預后轉歸有較好預測價值。