陳真竹 楊紅

[摘要] 近年來以早發(fā)精神分裂癥為研究樣本，探討精神分裂癥發(fā)病的病理機制是目前的研究熱點。神經(jīng)影像學(xué)因其無創(chuàng)、直觀等優(yōu)點已成為早發(fā)精神分裂癥研究的重要技術(shù)。本文概述了早發(fā)精神分裂癥的結(jié)構(gòu)性神經(jīng)影像和功能性神經(jīng)影像學(xué)的相關(guān)研究進展，通過多種腦影像學(xué)數(shù)據(jù)分析方法發(fā)現(xiàn)了早發(fā)精神分裂癥患者腦部某些區(qū)域的改變，探討與該疾病可能的關(guān)聯(lián)。

[關(guān)鍵詞] 早發(fā)精神分裂癥;青少年型精神分裂癥;兒童型精神分裂癥;神經(jīng)影像學(xué);結(jié)構(gòu)影像;功能影像

[中圖分類號] R749.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）02（c）-0033-04

[Abstract] In recent years， early-onset schizophrenia as a research sample， to explore the pathogenesis of schizophrenia is the current research focus. Neuroimaging has become an important technique in the study of early-onset schizophrenia due to its noninvasive and intuitive advantages. This paper summarizes the research progress of structural neuroimaging and functional neuroimaging of early-onset schizophrenia， and found the changes of some brain regions in patients with early-onset schizophrenia through various methods of brain imaging data analysis， to explore the possible association with the disease.

[Key words] Early-onset schizophrenia; Adolescent-onset schizophrenia; Childhood-onset schizophrenia; Neuroimaging; Structural image; Functional image

精神分裂癥是一組涉及感知覺、思維、情感和行為等多方面障礙以及精神活動不協(xié)調(diào)的重性精神病，至今病因未明，多表現(xiàn)為癥狀各異的綜合征。作為病因探討過程中的一種重要假說，神經(jīng)發(fā)育假說推測精神分裂癥患者在大腦發(fā)育進程中可能出現(xiàn)神經(jīng)元發(fā)育異常，從而導(dǎo)致腦功能紊亂[1]。早發(fā)精神分裂癥（early-onset schizophrenia，EOS）指發(fā)病年齡<18歲的精神分裂癥，該亞型發(fā)病罕見且嚴重，又可分為兒童型精神分裂癥（childhood-onset schizophrenia，COS，發(fā)病年齡<13歲）和青少年型精神分裂癥（adolescent-onset schizophrenia，AOS，發(fā)病年齡13～<18歲）。相比成年后發(fā)病的精神分裂癥，EOS受到環(huán)境因素的影響較小，與遺傳因素更相關(guān)。因此以EOS患者作為研究樣本，有助于從神經(jīng)發(fā)育角度發(fā)現(xiàn)精神分裂癥發(fā)病的神經(jīng)病理機制。

神經(jīng)影像學(xué)可以對精神分裂癥患者從腦結(jié)構(gòu)成像和腦功能成像兩個方面進行研究，腦結(jié)構(gòu)成像主要有：X線計算機斷層成像（computed tomography，CT）和結(jié)構(gòu)磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）;腦功能成像主要包括：功能磁共振成像（functional MRI，fMRI）與磁共振彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）[2]。

1 EOS結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究

對成人精神分裂癥患者的結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其存在皮質(zhì)萎縮、腦室擴大、腦溝增寬等腦結(jié)構(gòu)異常表現(xiàn)[3]，且早發(fā)（<18歲）患者的腦結(jié)構(gòu)異常較成人（≥18歲）患者更顯著[4]。

1.1 EOS的CT研究

CT是較早發(fā)展起來的影像技術(shù)，也是最早被運用于精神分裂癥患者腦部成像研究的影像方法。有學(xué)者對大量的EOS患者進行腦區(qū)CT掃描后發(fā)現(xiàn)，患者腦結(jié)構(gòu)異常以腦體積和灰質(zhì)體積（gray matter，GM）減小、腦室擴大、腦溝增寬、大枕大池、蛛網(wǎng)膜囊腫為主[4-5]，腦室改變主要有側(cè)腦室顳角和第三腦室擴大[6]。腦體積減少區(qū)域發(fā)現(xiàn)的主要有前額葉GM、海馬、小腦和正中矢狀丘腦，但胼胝體的正中矢狀面積是增加的，可能是對GM體積減小的一種代償[7]?？v向腦CT研究顯示，AOS患者全腦體積及GM體積呈逐漸減小趨勢，同時腦室容積和腦室與全腦的體積比呈逐漸增大趨勢[8]。程祖勝等[9]發(fā)現(xiàn)EOS患者的CT圖像上存在松果體病理性鈣化。松果體是人體“生物鐘”調(diào)控中心，具有調(diào)整晝夜節(jié)律，影響和干預(yù)人類睡眠與覺醒、情緒、智力等。因此推測松果體鈣化可能是導(dǎo)致EOS的原因之一。

1.2 EOS的結(jié)構(gòu)磁共振研究

與CT影像技術(shù)比較，MRI具有無電離輻射、良好的軟組織分辨率、多平面顯影、更準確的結(jié)構(gòu)變化定位等優(yōu)點，有助于EOS進一步研究。

與成人的腦結(jié)構(gòu)MRI研究結(jié)果相似，EOS和COS患者相較于健康人群存在顳葉[10]、頂葉[11]、額葉[12]皮層的GM體積減少。這些腦區(qū)與認知減退、行為紊亂、幻覺妄想等功能障礙相關(guān)。其他常見報道的EOS和COS患者的腦結(jié)構(gòu)改變包括全腦體積減小[13]，側(cè)腦室體積增大[14-15]，小腦[16]和丘腦[17]GM減小、左側(cè)前扣帶回[18]及腦島灰質(zhì)體積明顯減小[19]。少見的報道有海馬體積顯著縮小[20]，海馬腦區(qū)與人類記憶相關(guān)?？蝾~皮層是調(diào)節(jié)情緒及社會行為的重要腦區(qū)，該腦區(qū)損傷引起的癥狀與精神分裂癥患者癥狀存在相似性。張海三等[21]運用結(jié)構(gòu)磁共振研究發(fā)現(xiàn)，EOS組中雙側(cè)大腦半球Ⅲ型眶額皮層外側(cè)溝區(qū)模式的構(gòu)成比高于正常組，可能是精神分裂癥發(fā)病的形態(tài)學(xué)標準。一項5年縱向研究[22]顯示EOS患者的腦體積縮小順序為“頂葉至額葉”，最早出現(xiàn)這種情況的是頂葉皮層，隨后在青春期發(fā)展到顳葉和額葉GM，隨著時間的推移，減小的其他腦區(qū)包括小腦、海馬、丘腦和胼胝體，且側(cè)腦室進行性增大。COS、EOS和成人精神分裂癥之間的神經(jīng)生物學(xué)存在連續(xù)性[23]。

對于不同的腦區(qū)異常，推測可能原因為：①精神分裂癥為患者腦結(jié)構(gòu)廣泛區(qū)域異常綜合的結(jié)果;②各研究的研究設(shè)計、研究對象的確定、腦體積測量技術(shù)和數(shù)據(jù)分析方法存在差異。同時，有部分研究發(fā)現(xiàn)AOS患者腦結(jié)構(gòu)并未發(fā)現(xiàn)異常，說明至今無法準確判定EOS患者大腦結(jié)構(gòu)存在異常。

2 EOS功能影像學(xué)研究

2.1 功能磁共振研究

fMRI技術(shù)為當前運用于精神分裂癥的熱門研究手段，具有無創(chuàng)和良好的時空間分辨率等優(yōu)點，根據(jù)其血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）信號的特點，可劃分為靜息態(tài)fMRI和任務(wù)態(tài)fMRI。研究顯示，人在靜息態(tài)下腦的耗氧量占人體總耗氧量的70%～80%，而任務(wù)態(tài)人腦相較于靜息態(tài)只增加5%～10%，因此靜息態(tài)fMRI的研究意義要大于任務(wù)態(tài)fMRI。靜息態(tài)fMRI的主要研究方法包括低頻振幅研究（amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF）、局部一致性研究（regional homogeneity，ReHo）和功能連接法研究（functional connectivity，F(xiàn)C）。

2.1.1 低頻振幅研究? ALFF于2007年由Zang等[24]首次提出，主要通過數(shù)據(jù)分析研究腦部功能磁共振低頻段（0.01～0.08 Hz）信號，該方法的原理是用不同腦區(qū)每個體素低頻振幅的大小來衡量每個體素血氧濃度依賴性的強弱，進而反映靜息狀態(tài)下各個腦區(qū)神經(jīng)元自發(fā)活動強度。在對成人精神分裂癥的研究中發(fā)現(xiàn)ALFF值有顯著改變，說明腦功能活動存在異常[25]。Zheng等[26]發(fā)現(xiàn)，AOS的雙側(cè)眶額皮質(zhì)ALFF顯著增加，而腹前葉ALFF顯著降低，且雙側(cè)眶額皮質(zhì)ALFF顯著增加與陽性與陰性癥狀量表中的陰性癥狀評分呈顯著負相關(guān)。熊燕兵[27]研究發(fā)現(xiàn)與對照組比較，EOS患者組存在多腦區(qū)ALFF值增高，包括左側(cè)額上回、左側(cè)枕葉、左側(cè)海馬旁回、左側(cè)距狀溝、左側(cè)楔前葉和左側(cè)扣帶回;ALFF值降低的腦區(qū)包括右側(cè)顳上回和右側(cè)小腦后葉。分析這些腦區(qū)主要涉及腦默認網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)及額葉-丘腦-小腦環(huán)路，這些腦區(qū)異?？勺鳛榉治鼍穹至寻Y發(fā)病的可能原因。

2.1.2 局部一致性研究? ReHo方法是處理靜息狀態(tài)fMRI數(shù)據(jù)的另一種分析方法，其理論基礎(chǔ)是：處于特定條件下功能腦區(qū)的體素具有較高的時間一致性。ReHo通過評價在同一時間序列中BOLD信號波動的相似性程度，來反映各腦區(qū)神經(jīng)元活動在同時間上的一致性程度。ReHo異常推測可能原因為局部神經(jīng)元同步性活動的產(chǎn)生機制與調(diào)控機制出現(xiàn)異常。Wang等[28]發(fā)現(xiàn)，AOS患者雙側(cè)上內(nèi)側(cè)前額葉皮層ReHo值明顯升高，左側(cè)顳上回、右側(cè)前中央小葉、右側(cè)頂葉和左側(cè)副中心小葉ReHo值明顯降低。崔曉紅等[29]對EOS全腦靜息態(tài)功能磁共振掃描發(fā)現(xiàn)EOS患者ReHo明顯增高的腦區(qū)包括右側(cè)額中回和右側(cè)額上回。當前相關(guān)研究仍然較少，研究結(jié)果存在不一致性。

2.1.3 功能連接法研究? 國內(nèi)外對EOS患者的fMRI的功能連接（FC）法分析發(fā)現(xiàn)，這些患者的腦部功能連接異常有表現(xiàn)為局部腦區(qū)的，也有表現(xiàn)為全腦的，腦部功能連接有升高的，也有下降的。Wang等[30]進行的研究結(jié)果顯示：EOS患者存在顯著改變的功能連接密度，涉及的腦區(qū)主要為默認模式網(wǎng)絡(luò)和皮質(zhì)下區(qū)域，與視聽信息處理，感覺運動系統(tǒng)和社會認知關(guān)系密切。Tang等[31]研究報道，EOS患者的內(nèi)側(cè)額回和默認模式網(wǎng)絡(luò)的其他區(qū)域之間的功能連接增加，這些異?？赡苁钱惓?nèi)省導(dǎo)向的心理活動的來源。在靜息狀態(tài)下，Zhou等[32]研究發(fā)現(xiàn)AOS患者存在著廣泛的與扣帶回之間異常功能連接的腦區(qū)，包括與扣帶回功能連接減低及增強。國內(nèi)研究中程龍[33]發(fā)現(xiàn)EOS患者存在較多聯(lián)合腦區(qū)FC增高，這些聯(lián)合腦區(qū)涉及感覺運動網(wǎng)絡(luò)（包括言語和聽覺區(qū)域），即這些腦網(wǎng)絡(luò)存在神經(jīng)活性增加，視覺皮層存在神經(jīng)活性紊亂。

對EOS患者的動態(tài)功能連接模式的研究發(fā)現(xiàn)，不同狀態(tài)下的連接模式是不同的，也就是說EOS患者的大腦信號異常是動態(tài)波動的，并不是恒定不變的[34]。這一發(fā)現(xiàn)能夠解釋現(xiàn)有橫向研究結(jié)果的不一致性。因此對于今后腦功能連接的研究，有必要著手于探究精神分裂癥患者大腦信號的動態(tài)性變化，這一研究方向可能將是深入研究精神分裂癥的生理學(xué)病理機制的更佳途徑。

2.2 彌散張量研究

DTI技術(shù)是目前唯一非侵入性，通過觀察和跟蹤白質(zhì)纖維束并反映其解剖連通性方向，來評價各腦區(qū)白質(zhì)纖維束的走形方向和纖維束結(jié)構(gòu)的完整性的技術(shù)。測量指標各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）值的大小直接反映各向異性強弱，進而反映纖維束結(jié)構(gòu)排列規(guī)律緊密情況，即髓鞘完整性、纖維致密性及平行性，最終得以了解腦白質(zhì)纖維束微結(jié)構(gòu)的完整性。運用DTI技術(shù)對AOS患者進行的研究顯示，存在早期大腦腦白質(zhì)完整性異常，發(fā)現(xiàn)的這些異常白質(zhì)腦區(qū)可能與患兒的注意力、記憶、動機、高級執(zhí)行功能缺陷等相關(guān)。大量的研究[35-37]顯示EOS患者的一系列不同大腦區(qū)域的FA值低于正常對照組，包括額葉白質(zhì)、頂葉白質(zhì)、顳葉白質(zhì)、枕葉白質(zhì)、胼胝體、扣帶回、上縱束、下縱束、額枕束、皮質(zhì)脊髓束、前丘腦的輻射、視輻線、穹隆、后海馬和小腦。

結(jié)果比較一致的方面是，EOS患者相對于健康人群存在多部位腦區(qū)FA減低。然而，不同研究顯示FA值減低腦區(qū)存在不一致性，可能與納入EOS患者的復(fù)雜性、異質(zhì)性、研究方法的多樣性及疾病本身的動態(tài)性有關(guān)。

3 小結(jié)

神經(jīng)影像學(xué)已是研究EOS的熱門方法，現(xiàn)階段已有對EOS的大量神經(jīng)影像學(xué)研究，但各研究控制因素等的不同帶來結(jié)果不盡一致。相對一致的發(fā)現(xiàn)是結(jié)構(gòu)腦影像中進行性皮層灰質(zhì)體積減少、側(cè)腦室體積增大、邊緣系統(tǒng)及小腦等體積減少。腦功能影像發(fā)現(xiàn)異常的腦區(qū)較多，存在廣泛的功能連接異常，分析可能與默認模式網(wǎng)絡(luò)和皮質(zhì)下區(qū)域以及其他腦網(wǎng)絡(luò)連接異常有關(guān)。白質(zhì)完整性亦存在多腦區(qū)FA值減低。顯然，神經(jīng)影像學(xué)依然是未來研究EOS的一個很好的方向。在神經(jīng)影像技術(shù)的進一步發(fā)展及對EOS病理更深的研究基礎(chǔ)上，增加研究樣本量，解決不一致性的理論依據(jù)，進一步研究如何運用神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)對EOS進行預(yù)測、診斷及療效評價。

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（收稿日期：2019-10-07? 本文編輯：顧家毓）