張佩 夏世文 祝華平

[摘要] 目的 探討經(jīng)胃管微創(chuàng)注入肺表面活性物質(zhì)技術(shù)在治療新生兒呼吸窘迫綜合征中的效果。 方法 選擇2017年5月～2018年5月湖北省婦幼保健院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）收治的胎齡26～34周診斷為呼吸窘迫綜合征（RDS）的早產(chǎn)兒40例。按照隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，即經(jīng)胃管微創(chuàng)注入肺表面活性物質(zhì)（LISA組，20例）和氣管插管-肺表面活性物質(zhì)-拔管（INSURE組，20例），LISA組在經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣（NCPAP）下經(jīng)直接喉鏡直視下向氣管內(nèi)置入5F胃管并緩慢注入肺表面活性物質(zhì)（PS），INSURE組采用氣管插管注入PS，拔管后行NCPAP，觀察兩組患兒治療后的呼吸機(jī)參數(shù)需求的變化情況以及不良反應(yīng)和并發(fā)癥的發(fā)生率。 結(jié)果 LISA組患兒的血氧飽和度（SpO2）下降1例、心動(dòng)過緩1例、呼吸暫停0例、生后72 h內(nèi)機(jī)械通氣1例，明顯低于INSURE組的SpO2下降9例、心動(dòng)過緩8例、呼吸暫停8例、生后72 h內(nèi)機(jī)械通氣7例;LISA組6 h后氧濃度下降比例為19%，高于INSURE組的13%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組的再次使用PS、死亡率、氣漏、支氣管肺發(fā)育不良、壞死性小腸結(jié)腸炎、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、顱內(nèi)出血等疾病發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 LISA是治療RDS的一種安全有效的給藥方法。

[關(guān)鍵詞] 肺表面活性物質(zhì);INSURE技術(shù);微創(chuàng)肺表面活性物質(zhì)給藥;呼吸窘迫綜合征;新生兒

[中圖分類號(hào)] R722.19? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）02（c）-0095-05

[Abstract] Objective To investigate the effect of minimally invasive injection of pulmonary surfactant through gastric tube in the treatment of neonatal respiratory distress syndrome. Methods Forty preterm infants with respiratory distress syndrome （RDS） diagnosed by neonatal intensive care unit （NICU） in Hubei Maternal and Child Health Hospital from May 2017 to May 2018. According to the random number table method， they were divided into two groups， namely， minimally invasive injection of pulmonary surfactant through gastric tube （LISA group， 20 cases） and tracheal intubation-pulmonary surfactant-extubation （INSURE group， 20 cases）. In LISA group， 5F gastric tube was inserted into trachea under direct laryngoscope and pulmonary surfactant （PS） was slowly injected into trachea under nasal continuous positive airway pressure （NCPAP）. In INSURE group， PS was injected through tracheal intubation and NCPAP was performed after extubation. The changes of ventilator parameters， adverse reactions incidence of and complications after treatment were observed. Results In LISA group， the decrease of oxygen saturation （SpO2） in 1 case， bradycardia in 1 case， apnea in 0 cases and mechanical ventilation in 72 hours after birth were significantly lower than those in INSURE group SpO2 in 9 cases， bradycardia in 8 cases， apnea in 7 cases; in LISA group， the decrease of oxygen concentration in 6 hours was 19%， higher than that in INSURE group （13%）， with significant difference （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of re-use of PS， mortality， air leakage， bronchopulmonary dysplasia， necrotizing enterocolitis， retinopathy of premature infants， intracranial hemorrhage between the two groups （P > 0.05）. Conclusion LISA is a safe and effective method for the treatment of RDS.

[Key words] Lung surface active substances; Tracheal intubation-pulmonary surfactant-extubation technology; Minimally invasive pulmonary surfactant administration; Respiratory distress syndrome; Neonatal

氣管插管-肺表面活性物質(zhì)-拔管（INSURE）技術(shù)是一種在新生兒呼吸窘迫綜合征（RDS）治療期間應(yīng)用比較廣泛的一種新型的治療措施，作為一種具有無創(chuàng)優(yōu)勢(shì)的通氣策略，進(jìn)一步提高了RDS的臨床治療有效率，其治療原理主要為：氣管插管-注入肺表面活性物質(zhì)-拔管在患者治療期間實(shí)施經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣治療（NCPAP）方式，但是此治療措施在臨床實(shí)踐過程中實(shí)施正壓通氣、氣管插管等操作時(shí)容易導(dǎo)致氣道損傷，而且在應(yīng)用此技術(shù)治療時(shí)還可能對(duì)患者未成熟的肺組織造成不同程度的損傷，甚至很多患兒在實(shí)施INSURE技術(shù)失敗后才選擇機(jī)械通氣進(jìn)行再次治療，這種治療流程針對(duì)患兒支氣管肺發(fā)育不良的風(fēng)險(xiǎn)性會(huì)產(chǎn)生增強(qiáng)作用，會(huì)增加神經(jīng)發(fā)育不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)[1]。目前在臨床實(shí)踐期間很多新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）開始通過不斷深入探究，分析對(duì)患兒機(jī)體相對(duì)溫和的管理模式，相關(guān)臨床研究結(jié)果顯示，在新生兒治療期間應(yīng)用經(jīng)胃管微創(chuàng)注入肺表面活性物質(zhì)（LISA）的技術(shù)能夠有效降低患兒肺表面活性物質(zhì)（PS），同時(shí)有利于減少患者治療期間由常規(guī)給藥方式產(chǎn)生的不良影響，而且相關(guān)資料表示此治療操作技術(shù)方式具有一定的可行性，但是多項(xiàng)針對(duì)患兒能否在該操作中取得理想的治療效果研究存在著不同程度的爭議[2-3]。近年來，我國針對(duì)早產(chǎn)兒呼吸窘迫治療期間應(yīng)用LISA技術(shù)的效果評(píng)價(jià)等相關(guān)研究還相對(duì)較少。本研究以40例存在RDS的早產(chǎn)兒進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，探討治療期間LISA技術(shù)的應(yīng)用價(jià)值，分析其安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月～2018年5月湖北省婦幼保健院醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的胎齡為26～34周的RDS早產(chǎn)兒40例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①在生產(chǎn)后的12 h內(nèi)未進(jìn)行氣管插管操作的早產(chǎn)兒，胎齡為26～34周;②本研究中所收治的早產(chǎn)兒在試驗(yàn)開展前均進(jìn)行NCPAP，將持續(xù)氣道正壓（CPAP）壓力范圍設(shè)定為≥6 cm H2O（1 cmH2O = 0.098 kPa），設(shè)置吸入氧濃度（FiO2）≥40%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在先天性肺炎者;②存在先天性的肺部發(fā)育不良、呼吸道畸形、氣管食管瘺以及膈疝和臍膨出等疾病類型者，同時(shí)包括腹裂以及危及生命的其他先天畸形疾病者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家屬知情并同意。選用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為LISA組和INSURE組，每組各20例。兩組性別、胎齡、出生體重、產(chǎn)前激素使用及生后首次使用PS時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

兩組患者用藥指征：當(dāng)CPAP≥6cm H2O，同時(shí)FiO2≥40%時(shí)，保證患者脈搏血氧飽和度（SpO2）<88%或動(dòng)脈血?dú)夥治觯≒O2）<50 mm Hg（1 mmHg = 0.133 kPa）。PS為意大利凱西制藥公司生產(chǎn)的固爾蘇（poractant alfa injection;產(chǎn)品批號(hào)：1092561;廠家：Chiesi Farmaceutici S.p.A.;藥物規(guī)格：1.5 mL∶0.12 g），其用藥劑量按照每200 mg/Kg進(jìn)行給藥。治療期間選擇臨床經(jīng)驗(yàn)、插管技術(shù)比較豐富的主治醫(yī)生進(jìn)行相關(guān)操作。當(dāng)患兒心率<100次/min、SpO2<85%時(shí)停止相關(guān)操作。INSURE組患兒氣管插管后，導(dǎo)管內(nèi)一次性注入PS，然后實(shí)施人工正壓通氣，時(shí)間控制在3 min，患兒拔管后應(yīng)用NCPAP進(jìn)行輔助通氣治療。LISA組患兒治療期間，要保證持續(xù)NCPAP治療。抽取PS時(shí)使用5 mL注射器進(jìn)行相關(guān)操作，同時(shí)需要額外預(yù)留空氣2 mL。放置胃管時(shí)需要選擇規(guī)格為5F胃管，治療期間選用的相關(guān)儀器均為上海祥盛醫(yī)療器械廠生產(chǎn)。使用距前端的一定長度進(jìn)行預(yù)期插入深度的標(biāo)記（插入深度標(biāo)準(zhǔn)：體重<1.0 kg，插入1.5 cm;1.0～1.5 kg，插入2 cm;<1.5～2.5 kg，插入2.5 cm），在胃管插入至預(yù)期深度以后，直視喉鏡下夾持胃管，然后膠布固定，連接注射器后，緩慢注入PS，將注射頻率控制在每次1 min內(nèi)。藥物注射完畢后拔出胃管，患者繼續(xù)實(shí)施NCPAP通氣。兩組治療期間，應(yīng)用的PS相關(guān)指征與前述標(biāo)準(zhǔn)具有一定的相似性。LISA、INSURE治療失敗者進(jìn)行機(jī)械通氣，其相關(guān)指征為：①FiO2≥60%但是不能維持SpO2≥88%;②進(jìn)行嚴(yán)重代謝性酸中毒的糾正，pH<7.2或PCO2>65 mmHg為呼吸性酸中毒;③患兒反復(fù)呼吸暫停，24 h內(nèi)發(fā)作>6次或>2次，經(jīng)復(fù)蘇囊正壓通氣治療。

1.3 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)患兒一次性操作成功、用藥期間SpO2下降（<85%）以及心動(dòng)過緩（<100次/min）、再次使用PS率和呼吸暫停、72 h內(nèi)機(jī)械通氣率。并發(fā)癥及轉(zhuǎn)歸：①死亡;②氣漏（PNX）：間質(zhì)性肺氣腫、縱隔積氣、氣胸、心包積氣等;③支氣管肺發(fā)育不良（BPD）;④存在壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）;⑤存在視網(wǎng)膜?。≧OP）;⑥存在顱內(nèi)出血癥狀（ICH）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組一般觀察指標(biāo)比較

LISA組SpO2下降、心動(dòng)過緩、呼吸暫?；純喝藬?shù)少于INSURE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組患兒并發(fā)癥及轉(zhuǎn)歸比較

LISA組患兒生后72 h內(nèi)機(jī)械通氣人數(shù)明顯少于INSURE組，氧濃度下降人數(shù)多于INSURE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;兩組均無死亡病例，其他相關(guān)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

3 討論

近年來，由于INSURE策略中氣管插管的方式以及單純給藥的操作形式受到了不同程度的質(zhì)疑，在這種背景下歐洲NRDS防治指南提出，在無創(chuàng)通氣策略中最佳用藥方式還需不斷地進(jìn)行深入探索，從而有效降低NRDS治療期間的損傷，避免氣道損傷、肺部發(fā)育等不良反應(yīng)的發(fā)生[4-5]。

LISA技術(shù)是目前最熱門的技術(shù)，其應(yīng)用價(jià)值主要為患兒自主呼吸狀態(tài)下使用細(xì)管進(jìn)行PS的注入，進(jìn)一步達(dá)到降低機(jī)械通氣需要、減少插管損傷的效果。給藥方法包括細(xì)導(dǎo)管、霧化吸入、喉罩氣道和咽部給藥等。近10年來LISA技術(shù)在歐洲的許多NICU中逐漸開展，并取得了顯著成效。Kribs等[6]首次通過細(xì)的、可彎曲的氣管內(nèi)導(dǎo)管給予42名新生兒表面活性劑，發(fā)現(xiàn)相比過去35%的死亡率，這種方法的死亡率降低至12%。進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，使用細(xì)柔性導(dǎo)管（直徑2.5～5 F）可以減少機(jī)械通氣使用概率[7]。Dargaville等[8]對(duì)胎齡25～28周和29～34周新生兒嘗試了一種用16英寸半鋼性血管導(dǎo)管改進(jìn)方法，同樣也減少了生后72 h對(duì)機(jī)械通氣的需求。以上研究顯示LISA技術(shù)治療新生兒RDS是可行的。然而，LISA技術(shù)與INSURE技術(shù)比較，其有效性和安全性是否更有優(yōu)勢(shì)，目前的研究結(jié)果存在爭議。

早期研究發(fā)現(xiàn)LISA技術(shù)與INSURE技術(shù)效果相當(dāng)。相反，Krajewski等[9]對(duì)26例經(jīng)細(xì)導(dǎo)管接受PS治療的早產(chǎn)兒進(jìn)行隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在減少機(jī)械通氣需求、降低BPD發(fā)生率方面，LISA明顯優(yōu)于INSUR。然而，LISA通過細(xì)導(dǎo)管可以顯著減少最初72 h內(nèi)的機(jī)械通氣需求、機(jī)械通氣的持續(xù)時(shí)間、供氧量和NCPAP需要（P < 0.05），且總死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。LISA觀察到BPD發(fā)病率有下降的趨勢(shì)，但因?yàn)闃颖玖坎蛔阄茨苓_(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，有待進(jìn)一步研究。雖然總死亡率沒有差別，且與INSURE技術(shù)比較，并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著差異，但LISA通過細(xì)導(dǎo)管給藥似乎更安全。害怕使用細(xì)導(dǎo)管失敗的情況也有所增加，然而LISA通過細(xì)導(dǎo)管與初次嘗試的成功率有關(guān)[10]。LISA技術(shù)本身并非沒有缺點(diǎn)。盡管它被認(rèn)為是微創(chuàng)的且不需要插管，但這一過程仍然需要使用喉鏡來顯示聲帶，相對(duì)清醒新生兒的聲帶，這可能是困難和有創(chuàng)的，尤其是未受過訓(xùn)練的人。掌握這些技能夠成功地使用表面活性劑，并且保持新生兒舒適和避免使用鎮(zhèn)靜劑和鎮(zhèn)痛藥仍然是一個(gè)重大的臨床挑戰(zhàn)[11]。

目前，避免插管是早產(chǎn)兒呼吸管理的主要目標(biāo)之一，尤其是在生命的最初幾個(gè)小時(shí)，由于機(jī)械通氣導(dǎo)致肺損傷和BPD[12]。此外，在RDS患者中，與晚期使用表面活性物質(zhì)比較，早期使用表面活性物質(zhì)可以明顯改善呼吸功能的結(jié)局[13]。在有自主呼吸的患者中使用表面活性物質(zhì)的決定是困難的，并且偶爾會(huì)被延遲以避免氣管內(nèi)導(dǎo)管插管和侵入性通氣。即使采用INSURE技術(shù)，短時(shí)間持續(xù)正壓通氣是必需的，有時(shí)不能快速拔管[14-15]。在一項(xiàng)研究中[16]，對(duì)照組73%的新生兒在表面活性劑治療后1 h仍然暴露于間歇性指令通氣中，延長通氣時(shí)間的可能原因是使用引起呼吸功能障礙的鎮(zhèn)痛劑并且使用表面活性劑后需要高通氣。INSURE失敗的主要原因之一是呼吸暫?；蚝粑?qū)動(dòng)力不足，在許多情況下需要使用鎮(zhèn)靜劑[17]。事實(shí)上，沒有足夠的安全證據(jù)來推薦插管過程中使用早產(chǎn)兒的藥物和劑量，特別是在重新插管時(shí)必須保持呼吸驅(qū)動(dòng)力[18]。有試驗(yàn)顯示，在接受鎮(zhèn)靜治療的嬰兒中，非侵入性表面活性物質(zhì)失敗的風(fēng)險(xiǎn)很高（60%∶22%）[11]。在本研究中，根據(jù)主治醫(yī)師的建議，兩組均允許使用藥理學(xué)鎮(zhèn)痛藥。然而，對(duì)于LISA治療組，運(yùn)用了特殊的非藥物措施減少對(duì)鎮(zhèn)靜劑的需求。主要關(guān)注的是需要保持呼吸動(dòng)力，選用蔗糖或母乳的積極影響和由高年資的新生兒醫(yī)生實(shí)施這項(xiàng)技術(shù)，也是造成LISA組缺乏使用鎮(zhèn)靜劑的原因。相信喉鏡容易操作且時(shí)間短，因此，使用鎮(zhèn)痛劑或鎮(zhèn)靜藥是沒有必要的，這樣既保證了呼吸動(dòng)力，又避免了早產(chǎn)兒使用鎮(zhèn)靜劑后血壓下降和腦灌注損害。本研究也發(fā)現(xiàn)，LISA組患兒的SpO2下降、心動(dòng)過緩、呼吸暫停的現(xiàn)象與INSURE組比較明顯較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。LISA組患兒在用藥期間并發(fā)癥發(fā)生人數(shù)明顯少于INSURE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。也就是說，LISA技術(shù)在臨床應(yīng)用期間不需使用鎮(zhèn)靜藥、阿托品，在CPAP下能夠持續(xù)給藥，與正壓通氣比較，自主呼吸下給藥方式更有利于PS在肺內(nèi)均勻分布，對(duì)改善肺順應(yīng)性具有積極影響。與此同時(shí)，LISA法在實(shí)踐期間具有一定的安全性、有效性，對(duì)提高給藥效果和臨床治療效果具有積極影響，能夠有效減少由INSURE技術(shù)引發(fā)的相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。通過LISA給予表面活性劑的好處是避免在表面活性劑給藥時(shí)使用不必要的間歇正壓通氣，而這可觸發(fā)肺部炎性反應(yīng)以及系統(tǒng)性循環(huán)[19]。Kribs等[6]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)LISA對(duì)無并發(fā)癥的生存有積極影響。LISA技術(shù)允許早期使用表面活性劑，而不必?fù)?dān)心不必要的間歇正壓通氣暴露，并且LISA期間的自發(fā)呼吸可以更好地分散注意力。

綜上所述，在本研究中結(jié)果顯示，在RDS治療期間應(yīng)用LISA技術(shù)是安全可行的，與INSURE技術(shù)比較具有一定的治療優(yōu)勢(shì)。但是由于本研究樣本量較少，為了確保結(jié)論具有臨床意義，還需要選用多種樣本進(jìn)行多次的深入研究，進(jìn)一步驗(yàn)證研究結(jié)果。

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