宋怡瑤，許靜，陳慧芳，董艷紅，呂佩源

自身免疫性腦炎（antibody-mediated encephalitis，AE）是一類以顯著神經(jīng)精神癥狀為特征的非感染性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，它的發(fā)病與針對(duì)神經(jīng)元表面蛋白、離子通道和受體的抗體密切相關(guān)[1]?？筃MDAR型腦炎（anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis）發(fā)病率最高，隨著研究深入，時(shí)間推移，復(fù)發(fā)型抗NMDAR 腦炎成為熱點(diǎn)問(wèn)題之一。目前復(fù)發(fā)型抗NMDAR腦炎的報(bào)道數(shù)量不多，資料有待充實(shí)，因此本文就我院診治的1例復(fù)發(fā)型抗NMDAR腦炎病例進(jìn)行報(bào)道。

1 臨床資料

患者，男，47 歲，2016 年11 月8 日因“左下肢無(wú)力半月余，加重伴嗜睡3 d”入院。患者半月余前出現(xiàn)左下肢無(wú)力，行走略拖曳，癲癇發(fā)作1 次，服用丙戊酸鈉片0.2 g tid，于我院查頭顱MRI（2016年10月24 日）示“雙額葉、胼胝體干部及壓部、右頂枕葉異常信號(hào)影，左頂葉一慢性小缺血灶，輕度腦萎縮，左頂葉皮下異常信號(hào)影”（圖1A～C）。后返回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，予“甲潑尼龍500 mg qd靜滴”并逐漸減量，病情加重，出現(xiàn)左上肢抬舉費(fèi)力，3 d 前嗜睡、反應(yīng)遲鈍加重。既往多發(fā)性硬化病史7 年，服用特立氟胺，生活基本自理，遺留反應(yīng)略遲鈍。入院查體：Bp 96/56 mmHg，嗜睡，反應(yīng)遲鈍，左下肢肌力4+級(jí)，左上肢肌力4級(jí)，余正常。輔助檢查：頭顱CT：胼胝體體部及壓部密度稍低，右頂葉斑片狀稍高密度影；雙側(cè)基底節(jié)區(qū)多發(fā)斑片狀低密度影；腦萎縮。胸部CT：雙下葉鈣化點(diǎn)，左肺下葉索條。腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）常規(guī)：白細(xì)胞15×106/L；生化、抗酸及墨汁染色正常。CSF細(xì)胞學(xué)：異常，可見(jiàn)數(shù)個(gè)新鮮紅細(xì)胞。CSF及血NMDA-R-Ab陽(yáng)性1∶100；AQP-4-Ab 及NMO-lgG 均為陰性。視頻腦電圖：異常腦電圖，右額顳陣發(fā)性慢波，顳區(qū)著，雙額非同步慢波活動(dòng)。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.89×109/L，中性粒細(xì)胞7.74×109/L，淋巴細(xì)胞4.41×109/L，單核細(xì)胞0.68×109/L。凝血四項(xiàng)：凝血酶原時(shí)間15.8 s，凝血酶原比率1.37，凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率1.38，活化部分凝血活酶時(shí)間50.3 s，部分凝血活酶比率2.03，纖維蛋白原含量1.14 g/L，凝血酶凝結(jié)時(shí)間25.5 s，余大致正常。復(fù)查頭顱MRI（2016 年12 月13 日）：雙額葉、胼胝體干部及壓部，右頂枕葉異常信號(hào)影，較前范圍縮小，右側(cè)基底節(jié)區(qū)軟化灶、左側(cè)基底節(jié)區(qū)慢性缺血灶、輕度腦萎縮、左頂部皮下異常信號(hào)影較前無(wú)明顯變化（圖1D～F）。診斷為自身免疫性腦炎（抗NMDA受體腦炎）；多發(fā)性硬化。治療及病情變化：入院前至入院第7 天，第一輪激素沖擊，入院前3 d 出現(xiàn)嗜睡、反應(yīng)遲鈍加重，入院后5 d 精神癥狀加重、嗜睡躁動(dòng)交替、強(qiáng)笑；入院第8～24 天，第二輪激素沖擊，人免疫球蛋白沖擊3 d未有改善，間斷癲癇發(fā)作，使用丙戊酸鈉；入院第25～47 天，第二輪激素沖擊，患者病情減輕；入院第47 天，自動(dòng)出院，病情相對(duì)平穩(wěn)，家人攙扶可短距離行走，認(rèn)知功能仍較差，可與家人交流，偶煩躁，精神睡眠欠佳，查體神清，間斷煩躁，言語(yǔ)流利，有重復(fù)語(yǔ)言，反應(yīng)遲鈍，左下肢肌力5－級(jí)。

2018年7月5日因“反應(yīng)遲鈍2 d”入院，表現(xiàn)為反應(yīng)淡漠，言語(yǔ)減少，伴走路不穩(wěn)，左右搖晃。入院查體：Bp 125/72 mmHg，神清，言語(yǔ)少，反應(yīng)遲鈍，走路步基寬。余無(wú)異常。輔助檢查：頭顱MRI：右側(cè)基底節(jié)區(qū)軟化灶，慢性缺血性腦改變，腦萎縮（圖1G～I(xiàn)）。視頻腦電圖：異常腦電圖，間歇期各導(dǎo)聯(lián)可見(jiàn)少量中幅彌漫性慢波活動(dòng)。腦脊液分析：氯134.00 mmol/L，糖112.54 mg/dL。CSF常規(guī)：潘氏反應(yīng)試驗(yàn)極弱陽(yáng)性(±)。腦脊液細(xì)胞學(xué)分析：可見(jiàn)15個(gè)嗜中性粒細(xì)胞，31個(gè)淋巴細(xì)胞，8個(gè)單核細(xì)胞及散在新鮮紅細(xì)胞。CSF自身免疫性抗體：NMDA-R陽(yáng)性1∶100。血自身免疫性抗體：NMDA-R 陽(yáng)性1∶32，余為陰性。血、尿、生化全項(xiàng)大致正常。診斷為自身免疫性腦炎（抗NMDA 受體腦炎）；多發(fā)性硬化；呼吸道感染。治療及病情變化：入院第3～24 天，第一輪激素沖擊，效果欠佳，患者反應(yīng)遲鈍、淡漠、言語(yǔ)減少、走路不穩(wěn)、不認(rèn)人，逐漸出現(xiàn)頻繁木僵發(fā)作（雙眼緊閉，牙關(guān)緊閉，四肢屈曲肌強(qiáng)直）或癲癇發(fā)作或躁動(dòng)明顯（胡言亂語(yǔ)、大喊大叫、出現(xiàn)幻覺(jué)），地西泮、氯丙嗪及異丙嗪效果欠佳，加用苯巴比妥，并伴發(fā)熱、呼吸道感染，加用頭孢曲松抗感染治療，下病危；第25～42 天，第二輪激素沖擊，加大激素用量后患者病情好轉(zhuǎn)，木僵和癲癇得到控制，精神癥狀較前減輕；第33～38天，加用人免疫球蛋白20 g靜滴后精神癥狀進(jìn)一步減輕；第42天，病情穩(wěn)定，間斷言語(yǔ)應(yīng)答，有時(shí)答非所問(wèn)，偶重復(fù)語(yǔ)言，無(wú)明顯煩躁；患者出院，查體神清，間斷躁動(dòng)，定向力、自知力較差，言語(yǔ)流利，重復(fù)語(yǔ)言較多，余正常。

圖1 患者三次頭顱核磁平掃圖像

2 討論

AE是由自身免疫性抗體針對(duì)細(xì)胞外抗神經(jīng)元細(xì)胞表面蛋白或突觸蛋白，通過(guò)體液免疫引起神經(jīng)細(xì)胞損傷的一類疾病[1]?？筃MDAR 腦炎居AE發(fā)病率之首，于青年女性中多見(jiàn)，前驅(qū)性頭痛是近年來(lái)被發(fā)現(xiàn)的重要特征之一，這可能與NMDAR中NR1亞基相關(guān)[2]。臨床癥狀多表現(xiàn)為認(rèn)知水平下降、精神行為異常、癲癇發(fā)作、言語(yǔ)運(yùn)動(dòng)障礙、不自主運(yùn)動(dòng)、意識(shí)障礙、自主神經(jīng)功能紊亂[3,4]。抗NMDAR腦炎的精神癥狀區(qū)別于精神疾病之處在于前者為知覺(jué)的改變，如迷失方向、記憶障礙、幻覺(jué)、情緒改變，以時(shí)間知覺(jué)改變最顯著[5]。女性抗NMDAR腦炎患者中卵巢畸胎瘤的比率高達(dá)40%，尤其在重癥患者中多見(jiàn)。另外，抗NMDAR腦炎可由單純皰疹病毒腦炎（herpes simplex virus encephalitis，HSE）誘發(fā)，可能由HSE 產(chǎn)生針對(duì)細(xì)胞表面抗原的抗體導(dǎo)致[6]?？筃MDAR腦炎還可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病同時(shí)存在[7]。

抗NMDAR 腦炎診斷金標(biāo)準(zhǔn)是CSF 和（或）血清中抗NMDAR 陽(yáng)性[8]。CSF 正?；蛄馨图?xì)胞增多。頭顱核磁特征不典型，可無(wú)異常，也可表現(xiàn)為皮質(zhì)、皮質(zhì)下Flair 高信號(hào)（邊緣系統(tǒng)、大腦白質(zhì)或腦干）。腦電圖可正?；虮憩F(xiàn)為彌漫性或非特異性慢波[9]。一旦發(fā)現(xiàn)患病，應(yīng)盡早免疫治療。目前應(yīng)用一線、二線、長(zhǎng)程免疫治療[3]，一線包括糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白和血漿置換。二線包括利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺。長(zhǎng)程免疫治療包括嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤。二線在一線失敗后有效，利妥昔單抗常用于重癥患者。此外Ephrin-B2可改善記憶和神經(jīng)可塑性，可能成為治療新藥[10]。早期治療腫瘤可改善預(yù)后，對(duì)于未發(fā)現(xiàn)腫瘤且年齡≥12 歲的女性患者建議4 年內(nèi)每6～12 月進(jìn)行一次盆腔超聲檢查[3]。氯丙嗪對(duì)抗NMDAR腦炎的妄想、躁狂、攻擊等精神行為異常效果良好，建議應(yīng)用于精神行為異?；颊遊11]。

抗NMDAR腦炎患者1年后功能狀態(tài)不良與以下8個(gè)因素密切相關(guān)：進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室；發(fā)病4周內(nèi)未接受治療；4周內(nèi)臨床癥狀未改善；頭顱MRI 異常；CSF 白細(xì)胞＞20/μL；CSF 蛋白含量升高；中樞性通氣功能障礙；運(yùn)動(dòng)障礙。以前五項(xiàng)為評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，可得到NEOS評(píng)分，該評(píng)分可預(yù)測(cè)1年后患者功能狀態(tài)[12]。本文患者兩次評(píng)分均為2分，這提示1年后功能恢復(fù)良好（mRS評(píng)分≥2分）。抗NMDAR腦炎可在初次發(fā)作多年后復(fù)發(fā)，提示相關(guān)腫瘤的復(fù)發(fā)或初次發(fā)病未能發(fā)現(xiàn)的腫瘤。免疫治療減少或中斷以及無(wú)腫瘤者復(fù)發(fā)幾率高于發(fā)現(xiàn)腫瘤者。大多數(shù)患者（67%）復(fù)發(fā)時(shí)癥狀較初次輕。二線免疫治療可預(yù)防無(wú)腫瘤者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時(shí)使用二線免疫治療可預(yù)防下一次復(fù)發(fā)[1,13]。

本文患者為男性，常規(guī)排查未發(fā)現(xiàn)腫瘤，且病情較輕，合并多發(fā)性硬化，這與上述抗NMDAR腦炎特點(diǎn)一致。未出現(xiàn)頭痛等前驅(qū)癥狀，兩次均以精神行為異常、癲癇發(fā)作、反應(yīng)遲鈍、肢體力量減弱為表現(xiàn)，復(fù)發(fā)時(shí)精神行為異常、癲癇發(fā)作情況較首發(fā)重，甚至出現(xiàn)明顯躁狂、幻覺(jué)，出現(xiàn)難治性癲癇，需用安定類鎮(zhèn)靜藥，這可能與患者初次發(fā)作中斷免疫治療自動(dòng)出院和未發(fā)現(xiàn)腫瘤有關(guān)。首發(fā)時(shí)頭顱核磁出現(xiàn)異常信號(hào)影而復(fù)發(fā)時(shí)未出現(xiàn)新發(fā)病灶，這說(shuō)明抗NMDAR腦炎患者的頭顱核磁特征不典型。兩次視頻腦電圖均存在彌漫性慢波活動(dòng)，與患者的癲癇癥狀相符合。患者首次CSF與血常規(guī)白細(xì)胞升高，出院復(fù)查血白細(xì)胞恢復(fù)正常，可能與一過(guò)性炎癥有關(guān)。復(fù)發(fā)時(shí)CSF 中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞均升高，符合抗NMDAR 腦炎的腦脊液特征。兩次CSF及血液抗NMDA 抗體均為陽(yáng)性。首發(fā)時(shí)患者4 周內(nèi)未接受免疫治療，起病40余日之后病情才得到緩解，復(fù)發(fā)時(shí)患者起病2 d即入院接受治療，20余日后癥狀緩解。這啟示應(yīng)對(duì)有精神行為異常、癲癇發(fā)作的患者盡早進(jìn)行CSF及血液的自身免疫抗體檢查，早期確診，盡早應(yīng)用免疫治療。由于經(jīng)濟(jì)條件有限，本文患者兩次未用二線免疫治療，未對(duì)復(fù)發(fā)采取預(yù)防措施，患者在未來(lái)生活中仍可能再發(fā)，應(yīng)密切觀察患者狀態(tài)，定期隨訪，同時(shí)也對(duì)醫(yī)務(wù)工作者提出了探尋價(jià)格優(yōu)惠、效用強(qiáng)大的新型免疫制劑的要求。如果條件允許，應(yīng)對(duì)復(fù)發(fā)型抗NMDAR腦炎患者應(yīng)用二線免疫治療以預(yù)防再發(fā)。