黃家琦　劉曉奇　李華帥

摘要：脊髓型頸椎?。–SM）以及后縱韌帶骨化（OPLL）是導(dǎo)致頸部脊髓功能障礙的最常見的兩種病變。盡管CSM和OPLL的病理改變不同，但兩者都是由遺傳因素和環(huán)境因素等的復(fù)雜作用發(fā)展而來。在對(duì)這兩種疾病的研究中，逐漸形成了以MRI、CT等影像學(xué)為主的檢查手段及以外科手術(shù)為主的治療手段。但少數(shù)患者在影像學(xué)檢查中有明確的脊髓壓迫卻無明顯臨床癥狀，同時(shí)，部分患者經(jīng)過手術(shù)治療后癥狀無明顯改善。針對(duì)這些問題，需要深入了解CSM和OPLL病理生理機(jī)制。本文就CSM和OPLL的病理生理機(jī)制、遺傳模式及相關(guān)基因進(jìn)行綜述，旨在為CSM和OPLL的臨床診治提供參考。

關(guān)鍵詞：脊髓型頸椎病;后縱韌帶骨化;遺傳學(xué)

中圖分類號(hào)：R687? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.03.015

文章編號(hào)：1006-1959（2020）03-0049-04

Genetic Study of Cervical Spondylotic Myelopathy and Ossification

of Posterior Longitudinal Ligament

HUANG Jia-qi，LIU Xiao-qi，LI Hua-shuai

（Department of Orthopaedics，the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150001，Heilongjiang，China）

Abstract：Globally， spinal cord cervical spondylosis （CSM） and posterior longitudinal ligament ossification （OPLL） are the two most common pathologies that cause cervical spinal cord dysfunction. Although the pathological changes of CSM and OPLL are different， both of them develop from the complex effects of genetic factors and environmental factors. In the study of these two diseases， examination methods mainly based on MRI， CT and other imaging examinations， and surgical treatment based methods have gradually formed. However， a few patients had clear spinal cord compression on imaging examination but no obvious clinical symptoms， and some patients had no significant improvement after surgery. To address these issues， a deep understanding of the pathophysiology of CSM and OPLL is required. This article reviews the pathophysiology mechanisms， genetic models and related genes of CSM and OPLL， and aims to provide references for the clinical diagnosis and treatment of CSM and OPLL.

Key words：Cervical spondylotic myelopathy;Ossification of posterior longitudinal ligament;Genetics

脊髓型頸椎?。╟ervical spondylotic myelopathy，CSM）及后縱韌帶骨化（ossification of posterior longitudinal ligament，OPLL）是引起頸部脊髓功能障礙最常見的兩種原因。隨著人類生活和工作方式的改變，CSM已成為常見的臨床疾病，其以椎間盤退變?yōu)橹饕±砘A(chǔ)，包括相鄰椎體后緣退變?cè)錾琴樞纬墒乖摴?jié)段椎管管腔狹窄并導(dǎo)致脊髓的慢性壓迫引起的臨床癥狀和體征，這種退行性頸脊髓病的常見表現(xiàn)可從輕微的感覺障礙到四肢癱瘓和嚴(yán)重的括約肌功能障礙，患者普遍存在生活質(zhì)量明顯下降[1]。OPLL是亞洲人群中常見的一種異常病理改變，其特征是后縱韌帶中病理性異位骨化形成。OPLL可以促進(jìn)CSM的形成，同時(shí)許多CSM患者常常合并OPLL。Bednarik J等[2]研究發(fā)現(xiàn)，22.6%的OPLL患者將發(fā)展為CSM。另有研究顯示，椎管狹窄超過60%、側(cè)方發(fā)展的OPLL 及頸椎活動(dòng)度過大均是脊髓病變的誘發(fā)因素[3]。對(duì)于無癥狀的OPLL，其發(fā)展為脊髓病的可能性為0～61.5%。近年來，有關(guān)CSM和OPLL的研究發(fā)現(xiàn)，除常見原因外，遺傳因素、自身免疫、外交感神經(jīng)、骨質(zhì)疏松癥、血管、炎癥反應(yīng)及頸部肌肉均與這兩種疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。同時(shí)，CSM與OPLL的遺傳研究為CSM和OPLL發(fā)病機(jī)制的研究和臨床治療提供了新的路徑。目前，對(duì)CSM及OPLL的遺傳模式及相關(guān)基因的研究已取得一些成果，這不僅有助于揭示相關(guān)易感因素的傳遞方式，還為疾病發(fā)生發(fā)展的研究開辟了新的生物學(xué)道路?；诖耍疚膶?duì)近年來有關(guān)CSM和OPLL的病理生理機(jī)制、遺傳模式及相關(guān)基因的研究進(jìn)行綜述，旨在為CSM和OPLL的臨床診治提供參考。

1 CSM

1.1 CSM的病理生理機(jī)制? CSM是頸椎病中的一種類型，是頸椎結(jié)構(gòu)退變導(dǎo)致椎管狹窄并壓迫脊髓隨后引起脊髓功能障礙或進(jìn)行性殘疾的疾病。當(dāng)前頸椎病的患病率已明顯超過以往常見的下腰痛，而且隨著我國人均壽命的延長(zhǎng)，此類以退行性變?yōu)榛A(chǔ)的疾病必然增加[4]。CSM的臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)較為多樣，但其病理過程是一致的，這為疾病的早期防治、診斷及治療提供了重要依據(jù)，對(duì)了解其臨床表現(xiàn)具有重要意義，且有助于提高該病的診治水平。在人的整個(gè)生命周期中，脊柱始終處于生理負(fù)荷狀態(tài)，這可能導(dǎo)致椎間關(guān)節(jié)、后縱韌帶和黃韌帶的增生和鈣化，也可能促進(jìn)骨贅、骨刺以及椎體半脫位的發(fā)生，從而引起椎管直徑減小，出現(xiàn)靜態(tài)壓迫。而椎管局部區(qū)域變窄，壓迫神經(jīng)根，將出現(xiàn)相應(yīng)區(qū)域疼痛的癥狀;同時(shí)，動(dòng)態(tài)脊髓的壓迫（即過度的頸部屈伸運(yùn)動(dòng)）會(huì)反復(fù)損害脊髓功能。但靜態(tài)和動(dòng)態(tài)壓迫并不能完全解釋脊髓型頸椎病神經(jīng)元損傷的機(jī)制。研究表明[5]，CSM的病理生理過程涉及多種因素和機(jī)制。Aljuboori Z等[6]在CSM患者的尸檢研究中發(fā)現(xiàn)，受壓迫節(jié)段的脊髓存在缺血性改變，如脊髓壞死和灰質(zhì)空化等。說明脊髓的血液供應(yīng)受到影響可導(dǎo)致脊髓神經(jīng)元損傷、內(nèi)皮細(xì)胞及小血管數(shù)量減少，而內(nèi)皮細(xì)胞是血液-脊髓屏障的關(guān)鍵組成部分，其完整性的破壞可能導(dǎo)致外周炎性細(xì)胞侵入脊髓實(shí)質(zhì)，進(jìn)而造成脊髓神經(jīng)元損傷，誘發(fā)CSM。血管滲透性增加可促進(jìn)炎癥分子和其他潛在細(xì)胞毒性蛋白釋放到脊髓實(shí)質(zhì)，從而促進(jìn)脊髓實(shí)質(zhì)水腫[7]，這種脊髓實(shí)質(zhì)水腫可加劇神經(jīng)損傷，并在CSM的慢性退行性過程中發(fā)揮重要作用[8，9]。此外，谷氨酸毒性[10]、自由基介導(dǎo)的細(xì)胞損傷[11]和凋亡[12]也被認(rèn)為是CSM繼發(fā)損傷的重要途徑。

1.2 CSM的遺傳模式? 環(huán)境因素在CSM發(fā)病過程中起著重要作用，但遺傳因素在CSM發(fā)生發(fā)展中的作用也不可忽視[13]。Mukerji N等[14]在雙胞胎對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)了頸椎病的遺傳易感性。Patel AA等[15]使用猶他州居民的族譜數(shù)據(jù)庫研究CSM在非雙胞胎之間的遺傳模式，并對(duì)CSM患者親屬的相對(duì)患病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示共486例居民患有脊髓型頸椎病，且其一級(jí)親屬的相對(duì)患病風(fēng)險(xiǎn)是三級(jí)親屬的5倍以上。目前已經(jīng)證實(shí)家族關(guān)系與CSM的遺傳易感性顯著相關(guān)，但其具體遺傳模式還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.3 CSM相關(guān)基因? 隨著基因組學(xué)的發(fā)展，單核苷酸多態(tài)性和蛋白質(zhì)組學(xué)的研究不斷進(jìn)步，CSM相關(guān)基因的研究也越來越多。載脂蛋白E（apoE）、骨橋蛋白（OPN）、BMP-4、膠原蛋白Ⅸ色氨酸（TRP2）、維生素D受體（VDR）、HIF-1a、環(huán)氧合酶2（COX-2）、ApaⅠ和TaqⅠ等基因均可能與CSM的遺傳易感性、疾病嚴(yán)重程度或預(yù)后有關(guān)。Wang ZC等[16]研究了VDR、ApaⅠ和TaqⅠ的多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)其與CSM患者密切相關(guān)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)CSM和膠原蛋白9A2基因的色氨酸等位基因（Trp2）以及吸煙暴露之間存在一定聯(lián) 系[17]。apoE是一種有效的血清蛋白，其通過與低密度和極低密度脂蛋白受體結(jié)合來調(diào)節(jié)血漿脂質(zhì)水平，在各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的修復(fù)和再生中發(fā)揮重要作用，目前已知其與阿爾茨海默癥、抑郁癥等疾病密切關(guān)系。最新研究發(fā)現(xiàn)apoE與GSM密切相關(guān)，如Setzer M等[18]的研究顯示，apoE4基因型與存在慢性頸髓壓迫患者的CSM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，并且該基因型的CSM患者在頸前路減壓和椎體融合術(shù)治療后癥狀沒有明顯改善，但這一觀點(diǎn)還需大規(guī)模的前瞻性研究來評(píng)估其臨床實(shí)用性。膠原蛋白Ⅸ是組織中膠原蛋白和非膠原蛋白之間的橋梁，已有研究表明[19]，編碼膠原蛋白Ⅸ的基因與椎間盤疾病的發(fā)生密切相關(guān)，破壞膠原蛋白Ⅸ的表達(dá)可加速椎間盤退變。膠原蛋白Ⅸ的α2和α3鏈由COL9A2（Trp2）和COL9A3（Trp3）基因編碼，Trp2中的色氨酸多態(tài)性導(dǎo)致了遺傳性椎間盤疾病，而存在Trp3突變的患者CSM患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[20]。有關(guān)CSM患者Trp2和Trp3基因多態(tài)性的研究表明，CSM患者的Trp2等位基因頻率明顯較高，且與CSM的患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。OPN是一種非膠原細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白，主要由骨和腎中的成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞產(chǎn)生，其在骨形態(tài)、免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)中起主要作用。OPN基因位于染色體4q21-25上，包含7個(gè)外顯子，跨度約為11 kb。研究表明[21]，CSM患者的GG和G等位基因-66T>G多態(tài)性的頻率明顯高于健康人;但其-156G>GG和-443C>T等位基因的頻率基本一致，說明OPN-66T>G多態(tài)性顯著影響了OPN的局部表達(dá)和椎間盤炎性因子的水平。因此可以認(rèn)為，OPN-66T>G多態(tài)性可能通過增加OPN的表達(dá)和炎癥反應(yīng)上調(diào)了機(jī)體對(duì)CSM的易感性，且促進(jìn)了疾病不良結(jié)局。

2 OPLL

2.1 OPLL的病理生理機(jī)制? OPLL是一種特發(fā)性多因素疾病，其發(fā)病機(jī)制涉及遺傳因素和非遺傳因素，包括飲食、肥胖、后縱韌帶生理勞損、年齡和糖尿病等。OPLL由后縱韌帶內(nèi)異位骨化形成，通常發(fā)生在頸椎水平，屬于人口老齡化疾病，人群患病率約為1%～4%[22]。研究顯示[23]，約17%的OPLL患者會(huì)出現(xiàn)頸髓病變，29%的無癥狀OPLL患者在未來30年內(nèi)可繼發(fā)脊髓病變。OPLL臨床表現(xiàn)主要為脊髓病變和/或神經(jīng)根病變，嚴(yán)重者可出現(xiàn)感覺運(yùn)動(dòng)功能障礙，甚至四肢癱瘓，這些表現(xiàn)多由骨化后椎管體積減小以及骨化的韌帶壓迫和損傷脊髓所致[24]。異位骨化可能是OPLL潛在的發(fā)病因素，多種生物力學(xué)和代謝介導(dǎo)的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子[25]被高度懷疑在異位骨化形成中起作用，如Sato R等[26]研究顯示，新生血管形成、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子陽性的化生軟骨細(xì)胞和異常的膠原蛋白表達(dá)可能在軟骨內(nèi)骨化中發(fā)揮作用，進(jìn)而誘發(fā)OPLL。目前尚無確切的OPLL病理生理機(jī)制，還需要大量的基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究來提高臨床對(duì)OPLL的認(rèn)識(shí)。

2.2 OPLL的遺傳模式? OPLL是一種復(fù)雜的多因素疾病，遺傳和環(huán)境因素相互作用。為了確定OPLL的遺傳模式，人們已經(jīng)進(jìn)行了一些遺傳學(xué)研究。Terayama K[27]對(duì)347例OPLL患者的研究發(fā)現(xiàn)，OPLL患者父母的患病率為26%，兄弟的患病率為28%，該研究顯示，OPLL患者一級(jí)親屬罹患OPLL的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是普通人群預(yù)期發(fā)病率的5倍以上。也有研究顯示，OPLL患者親屬罹患OPLL的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的7倍。OPLL患者的親屬的患病率很高，這意味著OPLL可能存在常染色體顯性遺傳模式，但這些研究均未能發(fā)現(xiàn)OPLL存在確切的常染色體顯性或隱性遺傳模式。同樣，這些研究也否定了多基因遺傳假說?？傊?，雖然已有研究表明OPLL遺傳率很高，但目前尚缺乏確切的數(shù)據(jù)支持。

2.3 OPLL相關(guān)基因? 目前研究普遍認(rèn)為OPLL是多基因疾病。外源核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶（E-NPP）基因一種跨膜金屬酶，主要通過產(chǎn)生鈣化抑制劑無機(jī)焦磷酸酯來調(diào)節(jié)軟組織鈣化和骨質(zhì)礦化[28]，Koshizuka Y等[29]研究檢查了E-NPP基因中的單核苷酸多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)E-NPP可能是治療OPLL的潛在靶點(diǎn)，但還需進(jìn)一步的研究來闡明其在OPLL發(fā)生發(fā)展過程中的確切機(jī)制。骨形態(tài)發(fā)生蛋白和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β在骨形成和代謝的病理生理學(xué)途徑發(fā)揮著重要作用，單核苷酸多態(tài)性與這兩種蛋白質(zhì)密切相關(guān)，特別是骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-4和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1[30]。同時(shí)，單核苷酸多態(tài)性可能與OPLL密切相關(guān)。一項(xiàng)OPLL的全基因組關(guān)聯(lián)研究在8p11.21、8q23.1、8q23.3、12p11.22、12p12.2和20p12.3的3條染色體上識(shí)別出26個(gè)單核苷酸多態(tài)性，這些單核苷酸多態(tài)性被認(rèn)為與OPLL顯著相關(guān)，其中6個(gè)單核苷酸多態(tài)性在復(fù)制試驗(yàn)中被確認(rèn)為是對(duì)OPLL高度敏感的基因座，這些基因靶點(diǎn)為觀察OPLL病理生理機(jī)制提供了新的途徑。

3總結(jié)

CSM和OPLL均屬屬于脊髓退行性病變，兩者互為病因，互相影響。在全球范圍內(nèi)，特別是亞洲，有著較高的發(fā)病率，給患者及社會(huì)帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。雖然MRI、CT等影像學(xué)檢查的診斷價(jià)值已被廣泛認(rèn)可，但仍有少數(shù)患者在影像學(xué)檢查中有明確的脊髓受壓而無明顯臨床癥狀。同樣，部分患者經(jīng)過手術(shù)治療后癥狀仍無明顯改變。目前有關(guān)CSM及OPLL的遺傳模式及相關(guān)基因的研究已取得一些成果，已經(jīng)明確部分CSM及OPLL的發(fā)病、病情嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)的基因，這些基因可能有助于明確診斷、治療方案的選擇以及預(yù)后評(píng)估。但有關(guān)CSM和OPLL的遺傳學(xué)、病理生理學(xué)等研究仍需不斷完善，相信隨著基因技術(shù)以及分子生物學(xué)的發(fā)展，人們對(duì)CSM及OPLL的遺傳特性及病理生理機(jī)制的了解也將不斷深入。

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收稿日期：2019-08-11;修回日期：2019-11-19

編輯/錢洪飛