遲令?！埛?/p>

摘要：肥厚型心肌病（HCM）是顯性遺傳病，位于常染色體上，其主要特征是左心室壁增厚，常累及室間隔，猝死率較高，目前已經(jīng)引起臨床的重視。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展及對該病認識的不斷加深，越來越多的治療方法應(yīng)用于臨床。本文現(xiàn)對該病的藥物治療、介入治療、起搏器治療及精準治療方面進行闡述，旨在為臨床治療及研究提供參考。

關(guān)鍵詞：肥厚型心肌病;室間隔切除術(shù);室間隔酒精消融術(shù);經(jīng)皮室間隔射頻消融術(shù);精準治療

中圖分類號：R542.2? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.03.019

文章編號：1006-1959（2020）03-0063-03

Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy

CHI Ling-fu，ZHANG Feng

（Department of Internal Medicine，Subject Four，Tianjin Teda International Cardiovascular Hospital，Tianjin 300457，China）

Abstract：Hypertrophic cardiomyopathy （HCM） is a dominant genetic disease that is located on the autosomal chromosome. It is mainly characterized by thickening of the left ventricle wall， often involving the ventricular septum， and a high rate of sudden death. It has attracted clinical attention. With the development of medicine and the deepening of understanding of the disease， more and more treatment methods are applied in the clinic. This article describes the drug treatment， interventional therapy， pacemaker therapy， and precision treatment of the disease， and aims to provide a reference for clinical treatment and research.

Key words：Hypertrophic cardiomyopathy;Ventricular septal resection;Ventricular septal alcohol ablation;Percutaneous ventricular septal radiofrequency ablation;Precision treatment

肥厚型心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一種常染色體顯性遺傳疾病，在成人中的患病率為0.02%～0.23%[1]，我國患病率為0.08%[2]。HCM的二維超聲心動圖表現(xiàn)為左室或室間隔厚度>15 mm，或者有明確家族史患者的左室或室間隔厚度>13 mm，通常左心室腔未擴大[3]?；诖朔N病理學(xué)改變，HCM可引起左心室流出道與主動脈峰值出現(xiàn)壓力階差（left ventricular outflow tract gradient，LVOTG）及二尖瓣收縮期前葉的前向運動（systolic anterior movement，SAM），進而引起一系列的病理生理改變。常見癥狀包括勞力性呼吸困難、胸痛、心悸、暈厥及心臟性猝死（sudden cardiac death，SCD）等。本文現(xiàn)對目前HCM的主要治療方法作一綜述。

1藥物治療

1.1 β受體阻滯劑? β受體阻滯劑用于治療HCM始于上世紀60年代，至今為止仍是治療HCM的一線藥物。β受體阻滯劑能夠控制心室率，降低心肌氧耗，緩解因心肌肥厚導(dǎo)致的心肌缺血，進而緩解勞力性心絞痛及呼吸困難等癥狀。此外，Nistri S等[4]的研究表明β受體阻滯劑對靜息狀態(tài)的LVOTG影響較小，其主要為舒緩運動狀態(tài)下的壓力階差。對于不適合應(yīng)用β受體阻滯劑的患者，也可使用非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑[5]。該類藥物的弊端在于擴張血管作用可能強于負性肌力作用，因此臨床上需慎重應(yīng)用。

1.2丙吡胺? 丙吡胺是一種Ⅰa類抗心律失常藥物，對心肌收縮力的減弱作用較強，因此能夠增加外周血管的阻力，進而改善運動及靜息狀態(tài)下梗阻性肥厚型心肌?。╤ypertrophic obstructive cardiomyopathy，HOCM）患者的癥狀[6]。但是此藥能夠延長QT間期，在使用時需要嚴格將QTc間期控制在480 ms以內(nèi)[7]。

1.3中醫(yī)中藥? 張賓等[8]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予益氣復(fù)脈注射液及燈盞花注射液治療HCM，結(jié)果顯示益氣復(fù)脈注射液較燈盞花注射液治療對改善HCM患者的臨床癥狀有明顯的療效，并能明顯降低LVOTG[益氣復(fù)脈注射液組（91.94%）vs 燈盞花注射液組（67.74%）]。此外，張軍平等[9]使用軟堅散結(jié)及益氣活血等方法治療HCM，結(jié)果顯示在改善患者臨床癥狀及延緩進展取得較好的療效?？梢姡嗅t(yī)中藥在該病的治療中也有一定的作用。

2介入治療

2.1經(jīng)皮室間隔化學(xué)消融術(shù)? 經(jīng)皮室間隔化學(xué)消融術(shù)（percutaneous transluminal septal myocardial ablation，PTSMA）是通過介入手段，選擇性向冠狀動脈間隔支內(nèi)注入無水乙醇，人為造成部分室間隔心肌缺血、壞死、變薄等，進而減輕流出道的梗阻，改善癥狀，其并發(fā)癥主要為冠脈夾層、室間隔穿孔、傳導(dǎo)阻滯，甚至因無水乙醇封堵不當造成大面積心肌梗死等。Veselka J等[10]的研究證明PTSMA治療者的長期病死率與一般人群比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。羅曉亮等[11]通過研究證實了PTSMA治療HOCM的有效性及安全性，并提出鑒于患者的冠脈解剖差異較大，需進行個體化治療。但是，因后期可能會有側(cè)枝循環(huán)的形成，已經(jīng)接受PTSMA的患者可以考慮第二次PTSMA[12]。因此，PTSMA治療HCM具有可靠的有效性及安全性，并能顯著降低HCM患者的病死率。對于術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，根據(jù)冠狀動脈間隔支情況可行二次PTSMA。

2.2經(jīng)皮腔內(nèi)室間隔支微粒球栓塞術(shù)? 該方法的原理與PTSMA類似，不同之處在于栓塞介質(zhì)為栓塞微粒球。Vriesendorp PA等[13]及杜培朝等[14]應(yīng)用該方法治療HCM患者，證實其能夠顯著改善患者的臨床癥狀，并可以降低LVOTG。此外，黃愛玲等[15]應(yīng)用彈簧圈治療1例HCM患者，結(jié)果顯示在術(shù)后隨訪中該患者的臨床癥狀及LVOTG均得到明顯的改善。但是目前該方法缺乏大規(guī)模長期的對照研究，其安全性及有效性需要進一步的臨床驗證。與PTSMA相比，此類微粒球或彈簧圈等不存在術(shù)中滲漏的情況，避免了引起大面積心肌梗死、心臟破裂等并發(fā)癥的發(fā)生。但是該種方法缺乏長期及大規(guī)模的臨床實驗，其長期有效性及安全性有待進一步驗證。

2.3經(jīng)皮心肌內(nèi)室間隔射頻消融術(shù)? 經(jīng)皮心肌內(nèi)室間隔射頻消融術(shù)（percutaneous intramyocardial septal radiofrequency ablation，PIMSRA）由Liu L等[16]首次應(yīng)用于臨床，其原理是在心臟超聲心動圖的引導(dǎo)下，將射頻電極針經(jīng)胸插入到室間隔基底部肥厚部位，達到理想靶點后進行射頻消融治療。該種方法可進行多次、多部位消融。通過對患者術(shù)后6個月的隨訪，患者的活動性胸悶、胸痛等癥狀明顯改善，且無暈厥發(fā)作。術(shù)后第3、6個月時復(fù)查心肌核磁提示室間隔的消融區(qū)域逐漸變薄，并且LVOTG明顯降低至10 mmHg，證實了該方法的安全性及有效性。

2.4經(jīng)皮室間隔射頻消融術(shù)? 經(jīng)皮室間隔射頻消融術(shù)（percutaneous ventricular septal radiofrequency ablation）是通過導(dǎo)管釋放射頻電流，并作用于心肌組織，引起組織內(nèi)的溫度升高，進而導(dǎo)致局部組織的凝固型壞死，有效減少LVOTG，達到減輕左心室流出道的梗阻，緩解癥狀的目的。目前射頻消融術(shù)（RFCA）主要用于心律失常性疾病的治療。隨著人們對RFCA認識的加深及應(yīng)用的熟練，目前RFCA不僅僅局限于治療心律失常，其應(yīng)用范圍得到進一步拓展。有研究已經(jīng)將經(jīng)皮RFCA應(yīng)用于治療HOCM當中，短期療效確切[17]。但因RFCA治療HOCM起步較晚，對消融范圍、部位及能量的選擇存在較大爭議，并且缺乏大規(guī)模的臨床研究。其并發(fā)癥主要有心包壓塞、傳導(dǎo)組織等。但是該種方法創(chuàng)傷小、消融范圍及溫度等可控，隨著該種方法的廣泛開展及認識的加深，相信會成為治療HOCM的主要方法。

3起搏器治療

起搏器治療的機制是改變左心室的正常激動順序，導(dǎo)致右心室提前收縮，進而引起室間隔的提前收縮，引起室間隔不協(xié)調(diào)收縮，緩解或解除流出道梗阻，減輕臨床癥狀[18]。該種方法對藥物治療效果不佳、抵觸外科或介入手術(shù)的患者提供新的手段，特別是同時存在高度房室傳導(dǎo)阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征及心功能不全的患者。Epstein AE等[19]通過大規(guī)模的臨床試驗證明了該方法的有效性。但是，隨后Moravsky G 等[20]通過長達1年的研究證明，對于年齡小于65歲的患者而言，其治療效果與安慰劑組沒有明顯差異。在2014年ESC指南中也不建議使用起搏器治療單純HOCM的患者。

4外科治療

外科治療最常用術(shù)式為室間隔切除術(shù)（SM），SM一直被認為是治療HOCM的金標準。Cleland于1958年首次應(yīng)用于臨床，之后發(fā)展為經(jīng)典Morow術(shù)。目前公認的術(shù)式為改良Morow術(shù)，即在體外循環(huán)的支持下，切開主動脈根部，暴露左心室流出道及肥厚的室間隔，直視下切除部分肥厚的室間隔，并盡可能的擴大該部位的切除范圍。該技術(shù)在國外得到廣泛開展，術(shù)后患者死亡率<1%～2%[21]。李浩杰等[22]報道的行該術(shù)式的655例患者其中遠期生存率效果滿意，術(shù)后1年的生存率為98.3%，5年為90.5%，8年為88.3%。目前已成為藥物治療無效的HOCM患者的首選方法。另外，隨著HCM病情的進展，約2%～3%的患者可發(fā)展成為終末期HCM，該類患者心腔呈持續(xù)性擴大，心室壁逐漸變薄，呼吸困難等癥狀逐漸加重。對于經(jīng)內(nèi)外科規(guī)范治療仍不能改善臨床癥狀的終末期HCM患者，可以考慮行心臟移植[23]。但是由于心臟移植費用較高，心臟供體稀缺，并存在移植后排斥等風險，大規(guī)模開展難度較大。

5精準治療

HCM的突變基因通過改變心肌細胞對鈣離子的敏感性，并對心肌細胞的能量代謝有一定影響，這或許成為精準治療HCM的切入點[24]。Witjas-Paalberends ER等[25]研究表明，心肌粗肌絲的MYH7基因如果發(fā)生突變，將影響心肌纖維張力的產(chǎn)生，引起代償性的心肌肥厚。而降低肌絲對Ca2+的敏感性，對HCM的進展有預(yù)防或減慢作用[26]。Bond LM等[27]認為此類突變的治療藥物為選擇性較高的心肌球蛋白抑制劑。隨著人們對基因工程研究的深入，精準治療也可能成為HCM的重要治療方法。

6總結(jié)

HCM為一種復(fù)雜的遺傳性的心肌病，給社會造成了巨大的精神及經(jīng)濟負擔。目前絕大多數(shù)患者仍以藥物治療為主，其治療的目的仍以改善臨床癥狀、預(yù)防SCD及減少并發(fā)癥為主。隨著介入治療的發(fā)展及外科SM術(shù)的改進，為HCM患者提供了更多的治療方法，并且效果不遜于單純藥物治療，而精準治療也可能成為該病的治療選擇。

參考文獻：

[1]Maisch B，Mahrholdt H.The 2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy：what is new？[J].Herz，2014，39（8）：919.

[2]Zou Y，Song L，Wang Z，et al.Prevalence of idiopathic hypertrophic cardiomyopathy in China：a population-based echocardiographic analysis of 8080 adults[J].American Journal of Medicine，2004，116（1）：14-18.

[3]中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會《中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南》編寫組，中華心血管病雜志編輯委員會[J].中華心血管病雜志，2017，45（12）：1015-1032.

[4]Nistri S，Olivotto I，Maron MS，et al.β Blockers for Prevention of Exercise-Induced Left Ventricular Outflow Tract Obstruction in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy[J].The American Journal of Cardiology，2012，110（5）：715-719.

[5]Andries G，Yandrapalli S，Naidu SS，et al.Novel pharmacotherapy in hypertrophic cardiomyopathy[J].Cardiol Rev，2018，26（5）：239-244.

[6]Sherrid MV，Shetty A，Winson G，et al.Treatment of obstructive hypertrophic cardiomyopathy symptoms and gradient resistant to first line therapy with β-blockade or verapamil[J].Circ Heart Fail，2013，6（4）：694-702.

[7]Elliott PM，Anastasakis A，Borger MA，et al.2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy[J].Kardiol Pol，2014，72（11）：1054-1126.

[8]張賓，王飛，李暢忠，等.益氣復(fù)脈注射液對肥厚型梗阻性心肌病患者的療效以及對血清相關(guān)因子的影響[J].中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2017，9（2）：215-217.

[9]施琦，張軍平，謝盈彧，等.張軍平應(yīng)用益氣活血、軟堅散結(jié)法治療肥厚型心肌病經(jīng)驗介紹[J].新中醫(yī)，2019，51（2）：297-299.

[10]Veselka J，Krejci J，Tomasov P，et al.Long-term survival after alcohol septal ablation for hypertrophic obstructive cardiomyopathy：a comparison with general population[J].Eur Heart J，2014，35（30）：2040-2045.

[11]羅曉亮，楊偉憲，喬樹賓，等.肥厚型梗阻性心肌病患者經(jīng)皮室間隔心肌消融術(shù)后并發(fā)癥分析[J].中國循環(huán)雜志，2018，33（7）：700-704.

[12]李成洋，李占全，蘇昊，等.HOCM 患者行化學(xué)消融術(shù)后癥狀復(fù)發(fā)再次行化學(xué)消融療效觀察[J].中國循環(huán)雜志，2013，28（8）：611-613.

[13]Vriesendorp PA，van Mieghem NM，Vleuer WB，et al.Microsphere embolisation as an altemative for alcohol in percutaneous transluminal septal myocardial ablation[J].Neth Heart J，2013，21（5）： 245-248.

[14]杜培朝，李紀明，劉曄弘，等.經(jīng)皮腔內(nèi)室間隔支微粒球栓塞治療肥厚型梗阻性心肌病一例[J].中國循環(huán)雜，2017，32（4）：401-402.

[15]黃愛玲，聶謙，趙玨，等.冠狀動脈第一間隔支植入彈簧圈治療肥厚型梗阻性心肌病 1 例[J].中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志，2019，47（1）：110-112.

[16]Liu L，Liu B，Li J，et al.Percutaneous intramyocardial septal radiofrequency ablation of hypertrophic obstructive cardiomyopathy：a novel minimally invasive treatment for reduction of outflow tract obstruction[J].Euro Intervention，2018，13（18）：e2112-e2113.

[17]Crossen K，Jones M，Erikson C.Radiofrequency septal reduction in symptomatic hypertrophic obstructive cardiomyopathy[J].Heart Rhythm，2016，13（9）：1885-1890.

[18]Topilski I，Sherez J，Keren G，et al.Long-term effects of dual-chamber pacing with periodic echocardiographic evaluation of optimal atrioventricular delay in patients with hypertrophic car-diomyopathy>50 years of age[J].American Journal of Cardiology，2006，97（12）：1769-1775.

[19]Epstein AE，DiMarco JP，Ellenbogen KA，et al.ACC/AHA/HRS 2008 guidelines for device-based therapy of cardiac rhythm abnormalities[J].Heart Rhythm，2008，5（6）：e1-e62.

[20]Moravsky G，Ofek E，Rakowski H，et al.Myocardial fibrosis in hypertrophic cardiomyopathy： accurate reflection of histopathological findings by CMR[J].JACC Cardiovasc Imaging，2013，6（5）：587-596.

[21]Liebregts M，Vriesendorp PA，Mahmoodi BK，et al.A Systematic Review and Meta-Analysis of Long-Term Outcomes After Septal Reduction Therapy in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy[J].JACC Heart Fail，2015，3（11）：896-905.

[22]李浩杰，宋云虎，朱曉東，等.單中心室間隔心肌切除術(shù)治療肥厚型梗阻性心肌病中遠期結(jié)果分析[J].中國循環(huán)雜志，2016， 31（6）：573-577.

[23]McMurray JJ，Adamopoulos S，Anker SD，et al.ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012：The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology.Developed in collaboration with the Heart Failure Association（HFA）of the ESC[J].Eur Heart J，2012，33（14）：1787-1847.

[24]王怡璐，宋雷，康連鳴.肥厚型心肌病-心血管疾病精準醫(yī)療離我們有多遠[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志電子版，2016，8（5）：8-15.

[25]Witjas-Paalberends ER，Piroddi N，Stam K，et al.Mutations in MYH7 reduce the force generating capacity of sarcomeres in human familial hypertrophic cardiomyopathy[J].Cardiovasc Res，2013，99（3）：432-441.

[26]Alves ML，Dias FA，Gaffin RD，et al.Desensitization of Myofilaments to Ca2+ as a Therapeutic Target for Hypertrophic Cardiomyopathy With Mutations in Thin Filament Proteins[J].Circ Cardiovasc Genet，2014，7（2）：132-143.

[27]Bond LM，Tumbarello DA，Kendrick-Jones J，et al.Small-molecule inhibitors of myosin proteins[J].Future Med Chem，2013，5（1）：41-52.

收稿日期：2019-11-05;修回日期：2019-11-22

編輯/肖婷婷