李康峰 湯小芳 嚴(yán)連喜 張玉強(qiáng)

210048 南京，南京江北人民醫(yī)院腎內(nèi)科(李康峰，湯小芳)；210015 南京，上海長(zhǎng)征醫(yī)院南京分院腎內(nèi)科(嚴(yán)連喜)；200003 上海，海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬上海長(zhǎng)征醫(yī)院腎內(nèi)科(張玉強(qiáng))

近年來，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperparathyroidism，SHPT)成為繼心、腦血管疾病影響維持性透析患者生存時(shí)間及生活質(zhì)量的重要并發(fā)癥，而 SHPT 的進(jìn)展不僅加劇鈣磷代謝紊亂所致骨骼損害，還可引發(fā)貧血、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)等損害[1]。今總結(jié)既往10年經(jīng)驗(yàn)報(bào)道維持性血液透析患者SHPT累及心血管系統(tǒng)、軟組織及誘發(fā)骨骼良性腫瘤3例，現(xiàn)報(bào)道如下。

臨 床 資 料

患者1，女，43歲，維持性血液透析19年，全身多處骨痛、面部畸變3年余，間歇發(fā)作黑矇半年余。自訴身高較透析治療前縮減15 cm左右。體格檢查：心率42次/min，頰寬變寬，頜骨膨大(顏面特征符合Sagliker綜合征[1])，脊柱曲度過大，1胸廓畸形(圖1)。實(shí)驗(yàn)室及器械檢查：血紅蛋白102 g/L，白蛋白32 g/L，全段甲狀旁腺激素(iPTH)>2 500 pg/mL(14.0～72.0 pg/mL)、K+4.2 mmol/L(3.5～5.5)、Ca2+2.40 mmol/L(2.0～2.6)、P 2.85 mmol/L(0.8～1.45)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP) 740 U/L(42～128 U/L)。CT檢查示主動(dòng)脈、心臟瓣膜鈣化。心肌酶譜及肌鈣蛋白均正常。超聲心動(dòng)圖顯示雙尖瓣鈣化纖維化，部分乳頭肌鈣化，心房、心室增大，左室射血分?jǐn)?shù)(LEF )50%。彩色多普勒檢測(cè)甲狀旁腺：右下極：17 mm×15 mm，右上極：18 mm×12 mm，左下極：18 mm×16 mm，左上極：16 mm×14 mm。腺體血流信號(hào)豐富，回聲不均勻。X線檢查：手、手指變薄，彎曲變形，多發(fā)軟組織鈣化(圖2 A)。心電圖：Ⅲo房室傳導(dǎo)阻滯，完全性左束支傳導(dǎo)阻滯，心率為45次/min。24 h動(dòng)態(tài)心電圖：Ⅲo房室傳導(dǎo)阻滯，ⅡoⅡ型房室傳導(dǎo)阻滯，完全性左束支傳導(dǎo)阻滯，平均心率為37次/min(圖3A)，診斷：慢性腎臟病CKD-5D期，Ⅲo房室傳導(dǎo)阻滯，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，Sagliker綜合征。

患者2，男性，46歲，維持性血液透析14年，全身多處骨痛伴左肘關(guān)節(jié)處包塊1年余。自訴身高較透析治療前縮減5 cm左右。體格檢查：雙膝關(guān)節(jié)、雙足跟叩痛明顯，左肘關(guān)節(jié)處可及6 cm×5 cm包塊，質(zhì)硬。實(shí)驗(yàn)室及器械檢查：血紅蛋白108 g/L，白蛋白34 g/L，K+4.6 mmol/L(3.5～5.5 mmol/L)、Ca2+2.450 mmol/L(2.0～2.6 mmol/L)、P 2.35 mmol/L(0.8～1.45 mmol/L)、ALP 820 U/L(42～128 U/L)、iPTH 1 729 pg/mL(14.0～72.0 pg/mL)。超聲心動(dòng)圖顯示雙房增大，LEF 63。彩色多普勒檢測(cè)甲狀旁腺：右下極：16 mm×11 mm，右上極：16 mm×9 mm，左下極：31 mm×10 mm，左上極：19 mm×8 mm。腺體血流信號(hào)豐富，回聲不均勻。肘關(guān)節(jié)片示鈣化灶(圖4～6)。診斷為：慢性腎臟病CKD-5D期，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，異位鈣化。

患者3，女性，38歲，維持性血液透析14年，全身多處腫塊伴多骨痛2年余。體格檢查：左鎖骨中段有一無痛性腫塊，大小為3 cm×4 cm(圖7)。左胸壁有8 cm×6 cm無痛性腫塊(圖8)。左側(cè)有尺骨遠(yuǎn)端5 cm×6 cm無痛性腫塊，未觸及淺表淋巴結(jié)腫大。實(shí)驗(yàn)室及器械檢查：超聲心動(dòng)圖顯示雙房增大，LEF 56%，心電圖示：Ⅰo房室傳導(dǎo)阻滯，左室肥厚班勞損。Ca2+2.62 mmol/L(2.0～2.6)、P 2.25 mmol/L(0.8～1.45)、ALP 784 U/L(42～128 U/L)、iPTH 1 919 pg/mL(14.0～72.0 pg/mL)。彩色多普勒檢測(cè)甲狀旁腺：右下極：15 mm×9 mm，右上極：8 mm×6 mm，左下極：18 mm×10 mm，左上極：22 mm×10 mm。腺體血流信號(hào)豐富，回聲不均勻。X線片顯示左側(cè)鎖骨、尺骨囊性病變，左肺占位性病變可能(圖9～10)。胸部CT掃面示左側(cè)第二肋骨囊性腫塊，侵蝕胸壁(圖11)。骨髓穿刺及血清免疫固定電泳未見異常。行尺骨活檢證實(shí)棕色瘤病理改變。診斷為：慢性腎臟病CKD-5D期、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、多發(fā)性棕色瘤。

結(jié) 果

患者1行永久性心臟起搏器植入后(圖2B)，平均心率為68次/min(圖3B)，心電圖顯示起搏心率正常，予以患者行甲狀旁腺全切及自體移植手術(shù)。術(shù)后次日復(fù)查示：iPTH 19.4 pg/mL，Ca2+1.50 mmol/L，P 1.29 mmol/L，ALP 335 U/L。術(shù)后病理證實(shí)：4枚腺體均為甲狀旁腺，以主細(xì)胞結(jié)節(jié)增生為主，部分細(xì)胞水腫，間質(zhì)見膽固醇結(jié)晶及鈣鹽沉積。術(shù)后積極補(bǔ)充鈣劑及活性維生素D3。出院時(shí)iPTH 42.8 pg/mL，Ca2+1.98 mmol/L，P 1.16 mmol/L，ALP 789 U/L。隨訪3年，臨床骨痛消失，身長(zhǎng)縮短，顏面部畸形未再進(jìn)展，心電圖示起搏心律。

患者2行甲狀旁腺全切及自體移植手術(shù)。肘關(guān)節(jié)鈣化灶未予以處理。術(shù)后病理證實(shí)4枚腺體均為甲狀旁腺，以主細(xì)胞結(jié)節(jié)增生為主伴腺體局部鈣化。術(shù)后次日復(fù)查Ca2+1.32 mmol/L、P 1.06 mmol/L、ALP 912 U/L、iPTH 3 pg/mL。術(shù)后積極補(bǔ)充鈣劑及活性維生素D3，出院前查Ca2+1.85 mmol/L、P 1.08 mmol/L、ALP 938 U/L、iPTH 3 pg/mL。隨訪半年后肘關(guān)節(jié)處鈣化灶明顯縮小(圖5)，復(fù)查Ca2+1.82 mmol/L、P 1.25 mmol/L、ALP 386 U/L、iPTH 12 pg/mL。隨訪1年后肘關(guān)節(jié)處鈣化灶幾乎消失(圖6)。復(fù)查Ca2+2.02 mmol/L、P 1.15 mmol/L、ALP 168 U/L(42～128 U/L)、iPTH 24 pg/mL。骨痛消失，身高未再減少。

患者3行甲狀旁腺次全切。術(shù)后病理證實(shí)3枚甲狀旁腺，左上、左下甲狀旁腺以主細(xì)胞及過度細(xì)胞增生為主。增生右下甲狀旁腺組織以彌漫增生為主，并疑有腺瘤形成傾向。術(shù)后次日查Ca2+1.54 mmol/L、P 1.53 mmol/L、ALP 817 U/L、iPTH 344 pg/mL。術(shù)后積極補(bǔ)充鈣劑及活性維生素D3。出院前Ca2+2.02 mmol/L、P 1.31 mmol/L、ALP 970 U/L、iPTH 484 pg/mL，骨痛消失。隨訪2年后，患者未再出現(xiàn)骨痛，多處包塊未見繼續(xù)增大，復(fù)查：Ca2+1.86 mmol/L、P 1.58 mmol/L、ALP 231 U/L，iPTH 745 pg/mL，提示術(shù)后甲狀旁腺功能亢進(jìn)復(fù)發(fā)?；颊吆髞硪?yàn)轱B內(nèi)出血死亡而失隨訪。

討 論

影響終末期腎臟病患者長(zhǎng)期預(yù)后的因素除心、腦血管并發(fā)癥、腎性貧血等外，SHPT亦成為影響患者生活質(zhì)量甚至威脅患者生命的重要并發(fā)癥。目前公認(rèn)的慢性腎臟病-礦物質(zhì)骨代謝異常(CKD-MBD)的概念包括但不限于繼發(fā)于CKD的骨骼系統(tǒng)改變，更與骨折、心血管事件和致殘、死亡率相關(guān)[2]。本文所報(bào)道3例SHPT患者表現(xiàn)為心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)障礙、軟組織異位鈣化及骨骼良性腫瘤，分析如下。

繼發(fā)性甲旁亢所致高鈣、高磷血癥導(dǎo)致血管鈣化、心臟瓣膜、動(dòng)脈僵硬度增加、發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)性增加[3]。Block等[4]表明的高水平甲狀旁腺激素可增加磷酸鈣產(chǎn)物和高磷血癥，導(dǎo)致心肌纖維化甚至局部心肌壞死。由于這些危險(xiǎn)因素的存在，伴有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的終末期腎病患者可能患有心律失常、傳導(dǎo)障礙和猝死[5]。研究亦證實(shí)，甲狀旁腺功能異常與房室傳導(dǎo)阻滯相關(guān)，故考慮患者1高度房室傳導(dǎo)阻滯與SHPT密切相關(guān)，鈣化、纖維化及局部壞死的心肌組織無法逆轉(zhuǎn)，行永久性心臟起搏器植入后再行PTX手術(shù)，患者CKD-MBD病程未再進(jìn)展。

SHPT甲狀旁腺經(jīng)歷了多克隆性彌漫性增生、多克隆性結(jié)節(jié)性增生、腺瘤等過程。當(dāng)腺體最大直徑超過1 cm或經(jīng)計(jì)算腺體體積 >300 mm3，并探測(cè)到血供則提示該腺體為高度增殖性結(jié)節(jié)或腺瘤，此時(shí)甲狀旁腺失去對(duì)于鈣、磷調(diào)控，多伴有高鈣、高磷血癥。符合上述臨床癥狀及影響或超聲學(xué)治療既有外科手術(shù)指征[6]。骨吸收超過骨形成，高鈣、磷乘積過飽和釋放入血，異位鈣化形成，多沉積于軟組織?；颊?診斷SHPT明確，超聲證實(shí)四枚甲狀旁直徑均大于1 cm，PTX術(shù)后病理證實(shí)甲狀旁腺主細(xì)胞結(jié)節(jié)增生，臨床與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相符合。術(shù)后1年患者異位鈣化消失，與骨饑餓相關(guān)。骨饑餓為甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)癥術(shù)后一種并發(fā)癥，由Albright報(bào)道，PTX術(shù)后生率約為13%～30%[7]。甲狀旁腺高度增殖性結(jié)節(jié)或腺瘤切除后低鈣、低磷血癥，骨形成大于骨吸收，異位鈣化組織動(dòng)員入血以糾正骨礦物質(zhì)代謝異常。骨饑餓持續(xù)時(shí)間代表骨骼重新礦化的時(shí)間，也反映骨生化標(biāo)記物恢復(fù)正常所需的時(shí)間，文獻(xiàn)報(bào)道約在術(shù)后4個(gè)月血清鈣可恢復(fù)正常[8]。本文患者2隨訪1年，鈣、磷正常，異位鈣化無外科干預(yù)下消散，再次證實(shí)PTX手術(shù)是治療CKD-MBD有效方式。

棕色瘤常見于甲狀旁腺功能亢進(jìn)，甲狀旁腺素過度分泌所致體內(nèi)骨礦物質(zhì)代謝異常，破骨及新骨、纖維組織增生的過程。它不是真正意義的腫瘤，而是反應(yīng)性溶骨性病變。棕色瘤好發(fā)部位多見于肋骨、鎖骨、肱骨、髂骨等長(zhǎng)骨部位。棕色瘤作為一個(gè)SHPT并發(fā)癥之一，臨床、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)對(duì)其診斷只是推測(cè)性意見，準(zhǔn)確無誤診斷是建立在病理學(xué)基礎(chǔ)上。本文報(bào)道多發(fā)性棕色瘤，從臨床資料提示該疾病，后通過骨活檢病理得以證實(shí)。對(duì)于棕色瘤治療，PTX為首選治療方案，祛除病因糾正骨礦物質(zhì)代謝異常，抑制破骨，提高骨密度并降低骨折風(fēng)險(xiǎn)而完全阻斷棕色瘤的發(fā)展[9-10]。本文所報(bào)道甲狀旁腺次全切術(shù)后2年SHPT復(fù)發(fā)，但瘤體未進(jìn)一步進(jìn)展。甲狀旁腺全切，不做骨科干預(yù)對(duì)于瘤體是否會(huì)逆轉(zhuǎn)需進(jìn)一步研究。

SHPT非骨骼系統(tǒng)鈣化已成為許多研究人員面臨的新挑戰(zhàn)，而以CKD-MBD定義SHPT多系統(tǒng)損害更為確切。對(duì)于符合PTX手術(shù)指征的CKD-MBD患者[11-12]，雖然臨床手術(shù)方式多樣(包括甲狀旁腺全切、甲狀旁腺全切加自體移植及甲狀旁腺次全切3種方式)。花瞻等[13]認(rèn)為首選甲狀旁腺全切，不僅因?yàn)樾g(shù)后SHPT復(fù)發(fā)率更低，也因?yàn)樵撌中g(shù)風(fēng)險(xiǎn)最低。