陳雷 姜秋巖

123000 阜新，遼寧省阜新市中心醫(yī)院腎內(nèi)科及血液凈化中心

隨著血液透析(hemodialysis，HD)患者的逐年增多，如何延長(zhǎng)透析患者的生命及提高其生活質(zhì)量已成為全球關(guān)心的一個(gè)重要問(wèn)題。高磷血癥是透析患者的常見并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)，高磷血癥可導(dǎo)致血管鈣化、內(nèi)皮損傷，與透析患者死亡率密切相關(guān)[1-2]，嚴(yán)重影響了透析患者生存時(shí)間及生活質(zhì)量。因此，控制血磷水平是慢性腎臟病終末期患者的一項(xiàng)重要治療內(nèi)容。雖然HD及低磷飲食能降低透析患者體內(nèi)磷含量，但大部分HD患者仍需口服降磷藥物控制血磷水平。磷結(jié)合劑是治療高磷血癥的主要用藥，目前常用的降磷效果較好的含鈣磷結(jié)合劑有醋酸鈣，非鋁非鈣磷結(jié)合劑有碳酸鑭，幾項(xiàng)對(duì)比醋酸鈣、碳酸鑭及司維拉姆治療功效的幾項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示醋酸鈣有增加高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]，但這些研究多針對(duì)未行HD的終末期慢性腎臟病患者，并未報(bào)道HD患者使用低鈣透析液及限磷飲食后的情況，故需要進(jìn)一步探討限制這些因素后，醋酸鈣是否會(huì)仍然有增加高鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)。因此，本研究進(jìn)一步比較在合理使用低鈣透析液及限磷飲食情況下，醋酸鈣和碳酸鑭的降磷效果及醋酸鈣是否增加了高鈣風(fēng)險(xiǎn)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2016年3月至2017年1月在遼寧省阜新市中心醫(yī)院腎內(nèi)科因慢性腎衰竭行HD的患者，年齡為18～70歲，試驗(yàn)前由負(fù)責(zé)醫(yī)師在另一位醫(yī)務(wù)人員在場(chǎng)的情況下，向患者說(shuō)明試驗(yàn)?zāi)康?、藥物的適應(yīng)癥、可能引起的不良反應(yīng)及處理措施，征得患者同意并簽署知情同意書。

入選標(biāo)準(zhǔn)：透析齡≥6 個(gè)月，HD每周3次，每次4 h；透析前血磷>1.78 mmol/L；透析前全段甲狀旁腺激素(intact para thyroid hormone，iPTH)≤1 000 ng/L；所有患者均按常規(guī)行HD和用藥治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肺功能不全患者；(2)消化道手術(shù)史及嚴(yán)重的胃腸道功能紊亂者；(3)近 3個(gè)月參加過(guò)其他藥物臨床研究；(4)依從性差患者；(5)嚴(yán)重甲狀腺功能亢進(jìn)患者，3個(gè)月內(nèi)檢測(cè)的iPTH>1 000 ng/L或iPTH>600 ng/L且堿性磷酸酶超過(guò)正常上限 2倍；(6)高鈣血癥，血鈣≥10.4 mg/dL(2.60 mmol/L)或低鈣血癥配合其他鈣劑治療；(7)孕期或哺乳期及未采取有效避孕的孕齡婦女；(8)6個(gè)月內(nèi)計(jì)劃行腎移植或甲狀旁腺切除術(shù)；(9)嚴(yán)重心力衰竭(NYHA Ⅲ/Ⅳ)；(10)惡性腫瘤及其他可能影響研究結(jié)果者。發(fā)生下述情況的患者將退出本研究：(1)研究期間服用了碳酸鑭或醋酸鈣以外的其他磷結(jié)合劑；(2)需要更換透析方式；(3)不能耐受藥物的不良反應(yīng)；(4)嚴(yán)重不良事件。

二、研究方法及觀察變量

1.限磷飲食及合理使用低鈣透析液 由1名專業(yè)營(yíng)養(yǎng)師根據(jù)患者的飲食習(xí)慣設(shè)計(jì)個(gè)體化的飲食處方，并對(duì)所有對(duì)象明確禁止食用含無(wú)機(jī)磷的加工類食品，控制高鈣產(chǎn)品如牛奶的食用。然后，分別在基線、基線后1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月和9個(gè)月根據(jù)患者攜帶的3 d飲食記錄評(píng)估患者的飲食依從性，并計(jì)算飲食中磷的含量。治療期間，透析液鈣濃度根據(jù)血鈣水平選擇1.25 mmol/L 至1.5 mmol/L。研究方案確定后透析液鈣濃度將不再更改。

2.治療方法

(1)藥量的制定：本研究為單盲隨機(jī)對(duì)照研究，納入研究的患者采用隨機(jī)表法隨機(jī)分為碳酸鑭組和醋酸鈣組，單盲對(duì)象為受試者，均采用費(fèi)森尤斯4008S型透析機(jī)，透析方式為3次/周，4 h/次；首先選擇符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)入導(dǎo)入期(2周)，在此期間停用磷結(jié)合劑、活性維生素D及西那卡塞等影響血磷水平的藥物；導(dǎo)入期結(jié)束時(shí)HD前血磷仍大于1.78 mmol/L的患者納入研究，并采集基線數(shù)據(jù)。隨后進(jìn)入滴定期(6周)，隨機(jī)接受碳酸鑭或醋酸鈣治療，碳酸鑭(福斯力諾，英國(guó)Hamol Limited公司)開始劑量為250 mg，每日3次，醋酸鈣(的靈，昆明邦宇制藥有限公司)開始劑量為667 mg，每日3次。在滴定期調(diào)整藥物用量，在此期間每2周復(fù)查一次血磷和血鈣，根據(jù)結(jié)果調(diào)整藥物劑量及透析液的鈣濃度，以維持血磷在1.13～1.78 mmol/L范圍內(nèi)，血鈣濃度在2.1～2.5 mmol/L范圍內(nèi)。服用碳酸鑭的最大劑量為3 000 mg/d，服用醋酸鈣最大劑量為6 003 mg/d。滴定期后擬定好患者使用的透析液鈣濃度及藥物劑量，至研究結(jié)束不再更改，患者同時(shí)使用活性維生素D(阿法骨化醇500 mg/d)。

(2)檢測(cè)指標(biāo) 分別在基線期及進(jìn)入基線后的1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月檢測(cè)生化參數(shù)，計(jì)算平均尿素清除指數(shù)(Kt/V)，并記錄相關(guān)不良反應(yīng)。每次隨訪時(shí)根據(jù)患者的藥片數(shù)目評(píng)估依從性，具體研究流程見圖1。

3.實(shí)驗(yàn)室檢查 研究期間，采集患者HD當(dāng)天透析前的空腹靜脈血，通過(guò)全自動(dòng)日立化學(xué)分析儀的常規(guī)方法進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)的生化指標(biāo)包括血白蛋白、血鈣、血磷、iPTH。

4.彩色超聲檢查 采用彩色多普勒超聲診斷儀(邁瑞生物有限公司，DC-8 PRO)，常規(guī)檢測(cè)勁總動(dòng)脈近心端至球部，向上延伸至頸內(nèi)外動(dòng)脈，頸內(nèi)動(dòng)脈探測(cè)至遠(yuǎn)端。頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)：舒張末期管腔內(nèi)膜前緣至中膜前緣的垂直距離。頸動(dòng)脈診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)IMT≥1.0 mm為動(dòng)脈內(nèi)膜增厚；(2)IMT≥1.2 mm為鈣化板塊形成。

5.觀察指標(biāo) (1)研究主要終點(diǎn)事件點(diǎn)：治療前后血磷的變化=治療后血磷值-基線血磷值；治療后血磷值為基線后第3個(gè)月、第6個(gè)月、第9個(gè)月血磷的平均值。(2)次要終點(diǎn)事件：治療前后iPTH、血鈣的變化以及兩組藥物服用期間所發(fā)生的不良事件及頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚及鈣化斑塊的情況。血鈣和iPTH治療后數(shù)值同治療后血磷的計(jì)算方法。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

共202例符合要求的血液透析患者納入本研究，其中醋酸鈣治療組100例，碳酸鑭治療組102例。研究期間，碳酸鑭治療組有2例因嚴(yán)重嘔吐退出研究，研究結(jié)束后醋酸鈣治療組共100例，碳酸鑭治療組共100例，其中碳酸鑭治療組服用磷結(jié)合劑的平均劑量為1 500 mg/d，醋酸鈣治療組服用磷結(jié)合劑的平均劑量為3 335 mg/d。

一、基線資料比較

醋酸鈣治療組和碳酸鑭治療組在基線時(shí)，年齡、性別、透析齡、標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量指數(shù)、血壓、血磷、血鈣、iPTH、頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚及鈣化斑塊形成等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。表2顯示研究患者的透析狀況，兩組的平均Kt/V值均大于1.2，透析充分性無(wú)明顯差異。碳酸鈣治療組研究期間的Kt/V平均值為(1.32±0.2)，與碳酸鑭治療組(1.34±0.3)無(wú)明顯差異(P=0.12)，兩組在隨訪中的飲食磷含量及血液透析液的鈣濃度均無(wú)明顯差異。

表1 醋酸鈣組和碳酸鑭組基線人口學(xué)資料和參數(shù)比較

表2 飲食磷及透析充分性檢測(cè)在兩組的分布

注：Kt/Va表示基線時(shí)及基線后1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月檢測(cè)的Kt/V平均值

二、治療前、后組內(nèi)血磷、血鈣、iPTH的變化

治療后，組內(nèi)結(jié)果顯示，服用醋酸鈣和碳酸鑭均能有效降低血磷水平，其中醋酸鈣治療組血磷從治療前(2.12±0.35) mmol/L下降至(1.55±0.24) mmol/L(P<0.01)，碳酸鑭治療組血磷從治療前(2.14±0.30) mmol/L下降至(1.45±0.17) mmol/L(P<0.01)，兩組血鈣均較治療前顯著升高(P<0.01)，但未出現(xiàn)高鈣血癥，iPTH也均較治療前顯著下降(P<0.01)。(表3)

三、治療前后組間血磷、血鈣、iPTH的變化比較

治療后，碳酸鑭治療組治療后血磷降低(0.69±0.29)mmol/L，顯著高于醋酸鈣組(P<0.05)，治療后碳酸鑭組血鈣升高(0.16±0.19)mmol/L，醋酸鈣組血鈣升高(0.14±0.20)mmol/L，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.53)。碳酸鑭組iPTH下降(111.09±66.42)ng/L，醋酸鈣組下降了(133.05±64.64)ng/L，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.24)。(表4)

表3 治療前、后血磷、血鈣及iPTH水平在兩組的比較

注：aP：與治療前比較，P<0.05；bP與醋酸鈣組比較，P<0.05

表4 治療前、后血磷、血鈣及iPTH變化水平在2組間的比較

注：iPTH：全段甲狀旁腺激素

四、不良事件比較

碳酸鑭治療組胃腸道不良反應(yīng)較多，碳酸鑭治療組出現(xiàn)4例嘔吐事件，9例腹瀉事件，9例便秘事件，2例腹痛事件，1例低磷血癥事件，兩組均未出現(xiàn)高鈣血癥事件。頸動(dòng)脈彩色超聲顯示，兩組患者治療9個(gè)月后，頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚及鈣化斑塊形成均無(wú)明顯變化(P>0.05)。(表5～6)

表5 兩組患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

表6 兩組患者頸動(dòng)脈增厚和鈣化斑塊形成情況比較[例(%)]

討 論

高磷血癥是終末期腎臟病患者的常見并發(fā)癥，與心血管病發(fā)生率、死亡率密切相關(guān)[5-6]，Dhingra等[5]對(duì)3 000多名非心血管病的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，在隨訪的16年期間，血磷大于3.5 mg/dL的患者心血管病的發(fā)生率增加了55%，2011年的薈萃分析顯示，透析患者血磷每升高1 mg/dL，全因死亡率增加18%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加10%[7]。

1.排除降磷的主要干擾因素 HD患者采用的降低血磷水平的主要方法為限制含磷飲食、進(jìn)行HD、使用降磷藥物。因飲食是增加血磷的主要來(lái)源[8]，限磷飲食在降磷中占很大比重[9]，本研究嚴(yán)格要求患者低磷飲食，患者飲食含磷量符合國(guó)際K/DOQI推薦透析患者攝磷這一標(biāo)準(zhǔn)，隨訪期間檢測(cè)患者兩治療組飲食磷的含量無(wú)明顯差異。因此，限制含磷飲食，較大程度的排除了飲食對(duì)治療效果的干擾。另外，本研究的患者使用相同的血液透析器，透析的平均Kt/V值無(wú)明顯差異，同時(shí)也反映了透析對(duì)小分子物質(zhì)的清除率無(wú)明顯差異，較大程度避免了HD對(duì)兩組血磷、血鈣的干擾。

2.降磷效果 本研究顯示，醋酸鈣及碳酸鑭均能有效的降低透析患者的血磷水平，其中碳酸鑭的降磷效果更顯著。本研究也顯示，碳酸鑭組出現(xiàn)的消化道癥狀較普遍，但研究期間僅2人不能耐受而退出研究，其余患者癥狀較輕，均持續(xù)較短時(shí)間癥狀便好轉(zhuǎn)，REFOS study研究也發(fā)現(xiàn)碳酸鑭導(dǎo)致的消化道癥狀較普遍，但同樣癥狀較輕[10]，說(shuō)明碳酸鑭在臨床中的應(yīng)用還是安全的。本研究發(fā)現(xiàn)，碳酸鑭組僅1例出現(xiàn)低磷血癥，說(shuō)明碳酸鑭導(dǎo)致低磷血癥的風(fēng)險(xiǎn)并不高。

3.高鈣風(fēng)險(xiǎn) 有研究發(fā)現(xiàn)，含鈣磷結(jié)合劑會(huì)增加患者患高鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)，但因透析液鈣濃度會(huì)對(duì)血鈣產(chǎn)生較大影響，這些研究均未使用低鈣透析液[11]，本研究使用低鈣透析液后未發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象，可能原因有以下幾點(diǎn)：(1)本研究均合理使用低鈣透析液。(2)本研究的時(shí)間為9個(gè)月，可能未觀察到高鈣血癥的現(xiàn)象，但有研究在短時(shí)間內(nèi)的隨訪期間仍出現(xiàn)高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)[3]，說(shuō)明低鈣透析液對(duì)患者的血鈣影響較大，KDIGO指南也建議透析患者需采用的透析液的鈣濃度為1.25～1.5 mmol/L[12]，而且有研究發(fā)現(xiàn)低鈣透析液可延緩冠脈鈣化發(fā)展，改善骨活檢證實(shí)的骨轉(zhuǎn)移[13]。因此，HD患者使用含鈣磷結(jié)合劑的同時(shí)，合理使用低鈣透析液，可能會(huì)降低發(fā)生高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)。

4.臨床選擇 從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度看，醋酸鈣及碳酸鑭均能有效降低血磷，雖然醋酸鈣降磷效果稍弱，但醋酸鈣的價(jià)格更低，更適用于血磷水平較低或飲食控制較佳的患者，碳酸鑭的降磷效果更佳，對(duì)嚴(yán)重高磷血癥患者，建議使用。自日本的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究也提示碳酸鑭更適合高磷血癥的二線選擇[14]。

5.研究?jī)?yōu)勢(shì)與缺點(diǎn) 本研究存在以下優(yōu)勢(shì)：(1)隨訪時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)；(2)嚴(yán)格實(shí)施限磷飲食并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)；(3)合理使用低鈣透析液；(4)基線和治療后的結(jié)果均采用多次檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的平均值，避免偶然性或近期患者飲食問(wèn)題造成的結(jié)果變化。當(dāng)然，本文也存在一些不足，比如本研究為單中心的研究，可能存在局限性，本研究雖然嚴(yán)格限制低磷飲食，但并未對(duì)患者的每一餐的飲食進(jìn)行評(píng)估，不能避免依從性稍差的患者未按要求飲食，但本研究多次對(duì)患者飲食進(jìn)行檢測(cè)，此種現(xiàn)象可能性比較小。另外，本研究未對(duì)日照、環(huán)境等其他可能影響結(jié)果的因素進(jìn)行控制。

因?yàn)楸狙芯織l件所限，未進(jìn)一歩探究降磷對(duì)血管鈣化的影響，但通過(guò)既往研究發(fā)現(xiàn)，磷結(jié)合劑尤其是碳酸鑭能延緩血管鈣化的發(fā)展，并能減輕骨轉(zhuǎn)移、改善骨密度[15]，因此使用磷結(jié)合劑控制血磷是防止血管鈣化的重要治療方案?？傊?，碳酸鑭及醋酸鈣均能有效降低HD患者的血磷水平，碳酸鑭的降磷效果更佳，在嚴(yán)格限磷飲食及使用低鈣透析液的情況下，醋酸鈣未增加HD患者發(fā)生高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)。