陳衛(wèi)達(dá),馬永敏,2*

(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，浙江 杭州 311400；2.臺(tái)州學(xué)院 高等研究院，浙江 臺(tái)州 318000)

環(huán)戊烯酮化合物具有多種生物活性，如抗腫瘤、抗糖尿病、殺蟲(chóng)和殺菌等[1-4]。環(huán)戊烯酮化合物具有光化學(xué)性質(zhì)，可用于標(biāo)記材料[5]。取代環(huán)戊烯酮化合物廣泛應(yīng)用于精細(xì)香料、化妝品、洗漱用品等領(lǐng)域[6]。此外，由于環(huán)戊烯酮化合物的中含有α，β-不飽和羰基結(jié)構(gòu)，也是一類(lèi)非常重要的環(huán)狀化合物合成子[7-14]。

合成環(huán)戊烯酮的方法主要有：Pauson-Khand反應(yīng)[15-16]，Nazarove環(huán)化反應(yīng)[17]和Rautenstrauch反應(yīng)[18]。這類(lèi)方法存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、反應(yīng)條件苛刻、反應(yīng)物毒性大、產(chǎn)率低、副產(chǎn)物多等問(wèn)題。

α-二酮和丙酮衍生物的羥醛縮合反應(yīng)是一種高效的合成方法，Mousavi課題組對(duì)該方法進(jìn)行了詳細(xì)研究[19-21]，效果較好，但原料α-二酮需要提前合成[22-23]。2011年，江煥峰課題組[24]報(bào)道了DABCO催化下，二苯乙酮被空氣氧化為α-二酮，并與鄰苯二胺一鍋法合成喹噁啉化合物的方法。2017年，任志剛課題組[25]報(bào)道了兩性離子Cu(II)催化下，二苯乙酮先被氧化成α-二酮，再與鄰苯二胺在一鍋內(nèi)合成喹噁啉化合物的方法。

Scheme 1

在此基礎(chǔ)上，本文先以苯乙酸和苯為起始原料，經(jīng)過(guò)?；透?克酰基化反應(yīng)合成二芳基乙酮化合物(4a～4f)；再以二芳基乙酮化合物與取代丙酮(5a～5c)為原料，DMSO為溶劑、KHCO3為堿、100 ℃下，經(jīng)二芳基乙酮氧化、羥醛縮合一鍋法合成了12個(gè)羥基環(huán)戊烯酮化合物(6a～6l,Scheme 1)，其中6d，6h和6i為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

M-565型全自動(dòng)熔點(diǎn)儀；Bruker ARX-400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；6540 UHD Q-TOF LC/MS型高分辨質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 二芳基乙酮4a～4f的合成[26-31](以4a為例)

在100 mL圓底燒瓶中加入苯乙酸(1a)1.36 g(10 mmol)和氯化亞砜2.36 g(20 mmol)，回流反應(yīng)3 h。冷卻至室溫，減壓蒸除過(guò)量氯化亞砜，粗品中加入苯(3a)1.01 g(13 mmol)和二氯甲烷20 mL，降溫至0 ℃，分批加入無(wú)水AlCl31.73 g(13 mmol)，加畢，攪拌下于室溫反應(yīng)至酰氯(2a)完全反應(yīng)(TLC檢測(cè))。加入冰水，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并有機(jī)層，依次用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=10/1]純化得白色固體4a,收率95%,m.p.56～57 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.10～6.99(m,10H),4.28(s,2H)。

用類(lèi)似的方法合成4b～4f。

4b:淡黃色固體，收率85%,m.p.101～102 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.00(d,J=8.1 Hz,2H),7.34(d,J=8.4 Hz,2H),7.27～7.20(m,4H),4.31(s,2H),2.49(s,3H),2.41(s,3H)。

4c:白色固體，收率75%,m.p.110～111 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.03～7.93(m,2H),7.23～7.12(m,2H),6.97～6.88(m,2H),6.88～6.78(m,2H),4.17(s,2H),3.85(d,J=1.4 Hz,3H),3.77(d,J=0.8 Hz,3H)。

4d：白色固體，收率83%,m.p.96～97 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.08～7.97(m,2H),7.25～7.18(m,2H),7.17～7.09(m,2H),7.06～6.98(m,2H),4.24(s,2H)。

4e：白色固體，收率78%,m.p.113～114 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.97～7.88(m,2H),7.48～7.39(m,2H),7.35～7.27(m,2H),7.21～7.14(m,2H),4.23(s,2H)。

4f：白色固體，收率91%,m.p.137～138 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.83(d,J=8.6 Hz,2H),7.62～7.57(m,2H),7.44(dd,J=8.4 Hz,6.0 Hz,3H),7.13～7.07(m,3H),4.19(s,2H)。

(2)6a～6l的合成(以6a為例)

在50 mL圓底燒瓶中加入二苯乙酮(4a)0.20 g(1 mmol)，丙酮(5a)0.17 g(3 mmol),KHCO30.3 g(3 mmol)和DMSO 3 mL,于100 ℃反應(yīng)24 h(TLC監(jiān)測(cè))。冷卻至室溫，加H2O 15 mL，用乙酸乙酯(3×8 mL)萃取，合并有機(jī)層，依次用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=3/1]純化得淡黃色固體6a[20]，收率80%,m.p.148～149 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:7.79 ～7.70(m,2H),7.42～7.37(m,2H),7.34～7.25(m,5H),7.22～7.16(m,1H),6.92(s,1H),6.55(s,1H),2.92(d,J=18.3 Hz,1H),2.65(d,J=18.2 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ:205.2,174.2,145.9,132.4,130.8,129.8,128.9,128.7,128.7,127.2,124.6,80.6,56.9;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C17H14O2Na{[M+Na]+}273.0886,found 273.0882。

用類(lèi)似的方法合成6b～6l。

6b[21]:白色固體，收率45%,m.p.150～160 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.43(d,J=8.4 Hz,1H),7.31(d,J=8.2 Hz,1H),7.12(d,J=8.0 Hz,1H),7.08(d,J=7.9 Hz,1H),6.60(s,1H),2.96(d,J=18.7 Hz,1H),2.83(d,J=18.5 Hz,1H),2.31(s,3H),2.29(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:205.4,174.3,141.5,141.4,134.0,129.5,129.5,129.3,128.6,127.9,124.1,81.5,56.7,21.5,21.1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C19H18O2Na{[M+Na]+}301.1199,found 301.1195。

6c[21]:黃色固體，收率42%,m.p.220～221 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:7.72～7.62(m,2H),7.25～7.16(m,2H),6.83～6.75(m,4H),6.72(s,1H),6.36(s,1H),3.67(s,3H),3.63(s,3H),2.81(d,J=18.2 Hz,1H),2.50(d,J=18.2 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ:204.9,174.0,161.3,158.3,138.2,131.9,126.4,125.8,124.7,114.19,114.17,80.3,57.0,55.7,55.4;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C19H18O4Na{[M+Na]+}333.1097,found 333.1095。

6d:黃色固體，收率71%,m.p.176～177 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.61～7.52(m,2H),7.44～7.34(m,2H),7.09～6.91(m,4H),6.64(d,J=3.3 Hz,1H),2.99(d,J=18.7 Hz,1H),2.89(dd,J=18.6,2.2 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:204.3,172.5,165.4,163.3,162.8,160.8,139.48,139.45,131.5,131.4,128.73,128.71,127.4,127.3,126.1,126.0,116.1,115.93,115.90,115.7,81.3,56.6;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C17H12O2F2Na{[M+Na]+}309.0698,found 309.0699。

6e[19]:白色固體，收率60%,m.p.229～230 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:7.82～7.70(m,2H),7.45～7.31(m,6H),6.97(s,1H),6.74(s,1H),2.92(d,J=18.5 Hz,1H),2.68(d,J=18.4 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ:204.9,172.2,144.6,135.7,131.9,131.5,131.1,129.5,129.0,128.9,126.7,80.3,56.4;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C17H12O2Cl2Na{[M+Na]+}341.0107,found 341.0105。

6f[19]:黃色固體，收率73%,m.p.240～241 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:7.63～7.58(m,2H),7.48～7.42(m,4H),7.28～7.24(m,2H),6.90(s,1H),6.67(s,1H),2.84(d,J=18.4 Hz,1H),2.61(d,J=18.4 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ:204.9,172.3,145.1,131.9,131.8,131.7,131.5,129.5,127.1,124.7,120.5,80.3,56.3;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C17H12O2Br2Na{[M+Na]+}428.9096,found 428.9095。

6g[20]:白色固體，收率71%,m.p.129～130 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:7.53～7.46(m,2H),7.36～7.16(m,7H),7.13～7.05(m,1H),5.84(s,1H),2.52(q,J=7.4 Hz,1H),1.88(s,3H),1.03(d,J=7.3 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ:209.2,166.8,145.3,136.7,134.8,129.5,128.9,128.34,128.30,126.7,125.7,81.9,55.8,10.3,9.1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C19H18O2Na{[M+Na]+}301.1199,found 301.1195。

6h:白色固體，收率62%,m.p.105～107 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:7.41(d,J=8.2 Hz,2H),7.17(d,J=8.2 Hz,2H),7.08(d,J=8.0 Hz,2H),7.00(d,J=8.0 Hz,2H),5.74(s,1H),2.44(q,J=7.3 Hz,1H),2.22(s,3H),2.18(s,3H),1.88(s,3H),1.00(d,J=7.3 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ:209.2,166.9,142.5,138.4,136.0,135.5,132.0,129.6,128.94,128.93,125.5,81.8,55.9,21.3,21.0,10.3,9.1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C21H22O2Na{[M+Na]+}329.1512,found 329.1512。

6i:白色固體，收率65%,m.p.143～145 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:7.43(d,J=9.0 Hz,2H),7.13(d,J=8.8 Hz,2H),6.78(d,J=8.9 Hz,2H),6.69(d,J=8.9 Hz,2H),5.65(s,1H),3.64(s,3H),3.59(s,3H),2.36(q,J=7.3 Hz,1H),1.83(s,3H),0.93(d,J=7.3 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ:209.1,166.5,159.7,157.9,137.6,135.1,131.4,127.0,126.7,113.8,113.7,81.6,55.9,55.5,55.3,10.5,9.1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C21H22O4Na{[M+Na]+}361.1410,found 361.1412。

6j[20]:白色固體，收率66%,m.p.181～182 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:7.75～7.66(m,2H),7.41～7.16(m,6H),6.93(s,1H),6.20(s,1H),1.16(s,3H),0.42(s,3H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ:210.3,171.0,143.6,132.7,130.7,130.0,128.7,128.5,127.3,126.6,125.8,85.7,55.3,24.4,21.6;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C19H18O2Na{[M+Na]+}301.1199,found 301.1198。

6k[21]:白色固體，收率69%,m.p.144～145 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:7.76(d,J=9.0 Hz,4H),6.93(d,J=9.0 Hz,4H),6.83(s,1H),6.12(s,1H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),1.19(s,3H),0.47(s,3H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ:210.2,170.9,161.3,158.3,135.8,132.0,127.0,125.1,124.2,114.2,113.7,85.4,55.7,55.4,55.1,24.4,21.7;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C21H22O4Na{[M+Na]+}361.1410,found 361.1412。

6l[21]:白色固體，收率71%,m.p.147～148 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:7.56(d,J=8.0 Hz,4H),7.05(d,J=8.0 Hz,4H),6.77(s,1H),6.03(s,1H),2.19(s,3H),2.17(s,3H),1.08(s,3H),0.35(s,3H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ:210.3,171.2,140.8,140.6,136.2,130.1,129.9,129.3,129.0,125.8,125.5,85.9,55.1,24.3,21.7,21.4,21.0;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C21H22O2Na{[M+Na]+}329.1512,found 329.1515。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

為優(yōu)化化合物6a～6l的合成條件，以6a的合成為模型，考察溶劑、反應(yīng)溫度、堿、堿的用量及反應(yīng)時(shí)間對(duì)6a收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 6a合成條件的優(yōu)化Table 1 Optimization of reaction conditions for synthesizing 6a

Scheme 2

Scheme 3

由表1可見(jiàn)，No.1～6為溶劑對(duì)6a收率的影響，結(jié)果表明：當(dāng)DMSO作溶劑時(shí)，收率最高(42%，No.2);No.2，7～10為溫度對(duì)6a收率的影響，溫度為100 ℃時(shí)，收率最高(58%，No.9)，繼續(xù)升高反應(yīng)溫度，收率未提高(58%，No.10);No.9,11～14為堿對(duì)6a收率的影響，結(jié)果表明KHCO3作堿時(shí)，收率最高(68%，No.13)；No.13,15～20為堿的用量對(duì)6a收率的影響，當(dāng)堿的用量為3當(dāng)量時(shí)，收率最高(75%，No.19)，增加堿的用量，收率未提高(75%，No.20)；No.19,21～24為反應(yīng)時(shí)間對(duì)6a收率的影響，反應(yīng)24 h，收率最高(80%，No.23)，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，收率不再升高(79%，No.24)；

綜上所述，合成6a的最佳反應(yīng)條件為：DMSO作溶劑，KHCO3作堿(3 eq.)，于100 ℃反應(yīng)24 h。

2.2 底物拓展

在最佳反應(yīng)條件下進(jìn)行了底物拓展，如Scheme 1所示。我們對(duì)對(duì)稱(chēng)的二芳基乙酮化合物進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)不論是含有給電子基團(tuán)(CH3，OCH3)的二芳基乙酮還是含有吸電子基團(tuán)(F，Cl，Br)的二芳基乙酮都能與丙酮以中等至良好的產(chǎn)率獲得目標(biāo)化合物6b～6f(42%～73%)。其中含吸電子的基團(tuán)的二芳基乙酮所得到的目標(biāo)化合物的收率明顯高于含給電子基團(tuán)的二芳基乙酮。接著我們又對(duì)取代丙酮系列的產(chǎn)物進(jìn)行了拓展，3-戊酮(5b)和甲基異丙基酮(5c)都能與不同取代基的二芳基乙酮以良好的產(chǎn)率得到預(yù)期的羥基環(huán)戊烯酮化合物6g～6l(62%～71%)，說(shuō)明該反應(yīng)具有很好的底物適用性。

2.3 分步實(shí)驗(yàn)

首先以二苯基乙酮4a為原料，DMSO為溶劑，KHCO3為堿，100 ℃反應(yīng)24 h，得到α-二酮中間體黃色固體7[24]，收率90%,m.p.94～95 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:8.02(d,J=8.0 Hz,4H),7.70(t,J=8.0 Hz,2H),7.55(t,J=8.0 Hz,4 H)；再以7和丙酮5a為原料，DMSO為溶劑，KHCO3為堿，100℃反應(yīng)12 h，得到羥基環(huán)戊烯酮6a，收率80%，兩步總收率72%(Scheme 2)，低于一鍋法收率。

2.4 反應(yīng)機(jī)理

根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果，我們提出了一個(gè)可能的反應(yīng)機(jī)理(Scheme 3)。首先二苯乙酮4a在KHCO3和DMSO的作用下被氧化成α-二酮中間體7，隨后丙酮5a在KHCO3的作用下生成雙碳負(fù)離子中間體8，雙碳負(fù)離子中間體8進(jìn)攻二苯乙酮的羰基碳發(fā)生羥醛縮合得到中間體9，再脫去一分子水得到產(chǎn)物6a。

以二芳基乙酮和取代丙酮為原料，經(jīng)二芳基乙酮的氧化和羥醛縮合兩個(gè)過(guò)程一鍋法合成了羥基環(huán)戊烯酮化合物。該方法具有原料易得、反應(yīng)步驟短、條件溫和和轉(zhuǎn)化率高等優(yōu)點(diǎn)。