成舒喬，鄧 晟，龔志成，杜 潔△

（1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 長(zhǎng)沙410078；2.湖南省臨床藥學(xué)研究中心，湖南 長(zhǎng)沙410078）

2019年12月以來(lái)，隨著新型冠狀病毒肺炎（簡(jiǎn)稱新冠肺炎）疫情的蔓延，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）應(yīng)急委員會(huì)的建議，該疫情被列為國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件，并將該新型冠狀病毒命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2），將由這一病毒導(dǎo)致的疾病正式命名為COVID-19[1]。疫情防控時(shí)期，藥學(xué)人員應(yīng)充分協(xié)助一線醫(yī)護(hù)人員，提供有效的藥學(xué)服務(wù)保障。中國(guó)藥學(xué)會(huì)《新型冠狀病毒感染：醫(yī)院藥學(xué)工作指導(dǎo)與防控策略專家共識(shí)（第一版）》明確指出[2]：藥學(xué)人員的工作內(nèi)容除保障供應(yīng)藥品、調(diào)劑管理藥品外，也應(yīng)重視臨床藥學(xué)服務(wù)、用藥咨詢管理、藥學(xué)教育與科研管理等。這就要求臨床藥師要更多地參與到一線疫情防控工作，并提出自己的科研思考與見(jiàn)解。為此，總結(jié)了我院臨床藥師在COVID-19疫情防控期間的工作模式與經(jīng)驗(yàn)，旨在為一線臨床藥師提供參考。

1 確診/疑似COVID-19患者的藥學(xué)服務(wù)

1.1 分層標(biāo)準(zhǔn)化藥學(xué)監(jiān)護(hù)

臨床藥師應(yīng)根據(jù)不同的病例性質(zhì)（疑似、確診）及病情輕重（輕型、普通型、重型、危重型）為COVID-19患者提供相應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，協(xié)助醫(yī)師制訂個(gè)體化藥物治療方案。對(duì)不同病情的患者進(jìn)行分層標(biāo)準(zhǔn)化藥學(xué)監(jiān)護(hù)，不但能緩解疫情期間醫(yī)療資源的匱乏，有的放矢地實(shí)施監(jiān)護(hù)，同時(shí)也具有臨床可操作性，將臨床藥師的工作流程標(biāo)準(zhǔn)化。詳見(jiàn)圖1。

圖1 分層標(biāo)準(zhǔn)化藥學(xué)監(jiān)護(hù)策略

確診病例：患者可多人一間集中治療。臨床藥師根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)（以下簡(jiǎn)稱國(guó)家衛(wèi)健委）《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[3]涉及的藥物進(jìn)行分析和總結(jié)，制訂并發(fā)布了本院藥學(xué)部《新型冠狀病毒感染肺炎治療藥物使用監(jiān)護(hù)要點(diǎn)》，包括國(guó)家推薦藥物的基本信息、不良反應(yīng)、處理辦法、監(jiān)護(hù)要點(diǎn)及監(jiān)測(cè)頻率等，為醫(yī)護(hù)人員提供參考，并協(xié)助醫(yī)師制訂確診患者治療方案。確診患者大多聯(lián)用西藥、中藥與生物藥劑進(jìn)行治療，臨床藥師與中藥師配合，重點(diǎn)關(guān)注聯(lián)合用藥可能產(chǎn)生的藥物相互作用，在藥物選擇、藥物劑量、給藥途徑、給藥間隔等藥學(xué)角度優(yōu)化治療方案。

重型及危重型病例：臨床藥師應(yīng)每日追蹤病情變化和藥物治療反應(yīng)，制訂“一對(duì)一”的藥學(xué)監(jiān)護(hù)計(jì)劃。疫情期間，由于重癥患者多在隔離區(qū)，臨床藥師應(yīng)盡量減少與患者的接觸。一方面可將監(jiān)護(hù)方案詳細(xì)記錄在電子病歷中，每日查房后更新，方便臨床醫(yī)師和護(hù)士隨時(shí)查看；另一方面可開展線上用藥咨詢和會(huì)診，對(duì)醫(yī)務(wù)人員提出的用藥問(wèn)題及時(shí)答疑解惑。

輕型及普通型病例：由于疫情擴(kuò)散導(dǎo)致感染患者數(shù)量急劇增加，且大部分均屬輕癥。為減輕臨床醫(yī)護(hù)人員工作負(fù)擔(dān)，臨床藥師應(yīng)保證至少每周2次藥學(xué)查房，密切關(guān)注輕癥患者的癥狀變化，并進(jìn)行臨床療效與不良反應(yīng)評(píng)估。診療方案需要調(diào)整時(shí)，及時(shí)給予藥學(xué)專業(yè)協(xié)助。

疑似病例：患者應(yīng)單人單間隔離治療。臨床藥師應(yīng)盡量減少與其接觸，避免交叉感染。臨床藥師應(yīng)保證每周不少于2次藥學(xué)查房，并在入院/出院時(shí)對(duì)其進(jìn)行用藥教育和心理疏導(dǎo)。在院期間的基本用藥咨詢問(wèn)題可通過(guò)電話或線上與醫(yī)師溝通，通過(guò)每日線上審核醫(yī)囑，臨床藥師對(duì)發(fā)現(xiàn)的藥物治療問(wèn)題，反饋并建議給主管醫(yī)師。

1.2 特殊人群的重點(diǎn)藥學(xué)監(jiān)護(hù)

從全國(guó)COVID-19患者流行病學(xué)特征來(lái)看，各年齡段人群普遍易感[4]，但老年人感染風(fēng)險(xiǎn)可能增加[5]。妊娠期患者和兒童因用藥的特殊性，也需要臨床藥師的特別關(guān)注。同時(shí)，病例研究表明，患有其他合并疾病的患者重癥比例較高[6-7]，應(yīng)進(jìn)行重點(diǎn)藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

老年人：老年人免疫功能減弱，且多合并慢性基礎(chǔ)疾病，感染后病情較重。臨床藥師應(yīng)根據(jù)其基礎(chǔ)疾病的不同，做好用藥教育，根據(jù)患者的肝、腎功能調(diào)整用藥劑量。臨床藥師可利用比爾斯標(biāo)準(zhǔn)[8]等工具，對(duì)老年患者進(jìn)行藥物重整，減少藥物種類，降低藥物相互作用與不良反應(yīng)的發(fā)生概率。

妊娠期患者和兒童：妊娠期婦女對(duì)病毒性呼吸系統(tǒng)感染的炎性應(yīng)激反應(yīng)明顯增高，病情進(jìn)展迅速，尤其是中晚期妊娠，易進(jìn)展為重癥[9]。臨床藥師應(yīng)配合感染科、產(chǎn)科、重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）等多科室對(duì)該類患者實(shí)施重點(diǎn)監(jiān)護(hù)。對(duì)于疑似或確診COVID-19的孕婦，接受推薦方案治療時(shí)，需考慮妊娠的生理性因素，臨床藥師應(yīng)基于母親的潛在獲益和胎兒的安全，進(jìn)行個(gè)體化利弊分析與評(píng)估，根據(jù)藥物的妊娠安全分級(jí)提出用藥建議?？共《舅幬锏男Ч蛢和瘧?yīng)用的安全性未知，對(duì)危重癥患兒可參考成人的用藥方案，輕癥可選用干擾素霧化。應(yīng)避免盲目或不恰當(dāng)使用抗菌藥物。除非特殊原因，應(yīng)避免常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素[10]。對(duì)于疑似或確診COVID-19的妊娠期患者和兒童，我院婦產(chǎn)科和兒科專業(yè)臨床藥師多次參與會(huì)診，為醫(yī)護(hù)人員提供專業(yè)的用藥建議。

合并基礎(chǔ)疾病的患者：有研究表明，SARS-CoV-2通過(guò)人細(xì)胞表面血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）受體感染人的呼吸道上皮細(xì)胞[11]，而高血壓患者使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）類降壓藥會(huì)使體內(nèi)ACE2增加。對(duì)于COVID-19合并高血壓患者，臨床藥師應(yīng)根據(jù)血壓監(jiān)測(cè)情況，謹(jǐn)慎使用ACEI或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類降壓藥，必要時(shí)與醫(yī)師討論，調(diào)整治療方案。若患者使用鈣通道阻滯劑降壓，同時(shí)使用洛匹那韋/利托那韋，前者血藥濃度可能增加，需密切監(jiān)測(cè)[12]。合并腫瘤的患者因體能狀況不佳，且部分患者使用免疫調(diào)節(jié)類藥物等原因，是COVID-19的易感人群，預(yù)后較差[13]。對(duì)于腫瘤控制穩(wěn)定的患者，臨床藥師應(yīng)充分利用線上咨詢平臺(tái)，進(jìn)行線上療效評(píng)估，加強(qiáng)線上不良反應(yīng)防治指導(dǎo)，增加健康指導(dǎo)和心理疏導(dǎo)，協(xié)助患者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行化療和/或免疫治療，盡量避免外地旅行。若患者聯(lián)用洛匹那韋/利托那韋與酪氨酸激酶抑制劑，需密切監(jiān)測(cè)藥物相互作用與患者的耐受性。對(duì)于接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑類藥物（如PD-1抑制劑）治療的患者，應(yīng)注意鑒別診斷此類藥物的免疫相關(guān)不良反應(yīng)與COVID-19的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征。

1.3 處方審核與藥物重整

COVID-19患者病情進(jìn)展迅速，治療藥物調(diào)整頻繁。臨床藥師每日通過(guò)我院自主開發(fā)的線上審方系統(tǒng)進(jìn)行處方審核，利用軟件實(shí)時(shí)預(yù)警與輔助決策功能，結(jié)合藥師人工判斷，對(duì)問(wèn)題處方實(shí)施干預(yù)并提出建議，醫(yī)師可實(shí)時(shí)查看處方審核結(jié)果，以保障用藥的安全性與有效性。對(duì)于同時(shí)聯(lián)用多種藥物的患者，臨床藥師可通過(guò)藥物重整，有效減少不良的藥物相互作用，避免重復(fù)用藥。

1.4 會(huì)診與病例討論

臨床藥師通過(guò)參加會(huì)診和多學(xué)科討論等方式，與臨床醫(yī)師、微生物醫(yī)師、影像醫(yī)師一起為患者制訂安全合理的治療方案。參加危重患者的床旁會(huì)診和病案討論時(shí)，臨床藥師應(yīng)按一級(jí)防護(hù)措施進(jìn)行防護(hù)，接觸疑似或確診患者應(yīng)按二級(jí)防護(hù)措施進(jìn)行防護(hù)，參與會(huì)診的臨床藥師應(yīng)與其他?？婆R床藥師隔離辦公。

1.5 治療藥物濃度監(jiān)測(cè)（TDM）

TDM是在臨床治療時(shí)通過(guò)藥物分析方法對(duì)生物樣本中藥物及相關(guān)活性代謝物的濃度進(jìn)行定量分析。COVID-19患者的綜合治療包括了多種抗病毒藥物、抗菌藥物及中藥等，合并用藥產(chǎn)生的相互作用可能導(dǎo)致不良反應(yīng)或療效不佳。此外，部分藥物如萬(wàn)古霉素治療范圍較窄，部分患者可能同時(shí)合并肝腎功能不全等，都會(huì)影響藥物的血藥濃度，需要重點(diǎn)監(jiān)測(cè)，以保證療效與安全性。

外周靜脈血是臨床最常用的TDM生物樣本。根據(jù)新冠肺炎診療方案，SARS-CoV-2按病原微生物危害程度分類中第二類病原微生物進(jìn)行管理，TDM送檢樣本屬未經(jīng)培養(yǎng)的感染性材料，操作應(yīng)當(dāng)在生物安全二級(jí)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，同時(shí)采用生物安全三級(jí)實(shí)驗(yàn)室的個(gè)人防護(hù)[14]。在標(biāo)本的采集與送檢、驗(yàn)收與檢測(cè)、檢測(cè)后的處理全過(guò)程都應(yīng)遵循標(biāo)準(zhǔn)操作流程，嚴(yán)格做好防護(hù)。

1.6 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與上報(bào)

臨床藥師根據(jù)國(guó)家最新發(fā)布的新冠肺炎診療方案，重點(diǎn)關(guān)注診療方案推薦的主要治療藥物，收集藥品不良反應(yīng)信息。在疫情防控特殊時(shí)期，部分藥物可能存在超藥品說(shuō)明書使用或在醫(yī)學(xué)倫理原則下進(jìn)行臨床試用和開展臨床研究，因臨床使用經(jīng)驗(yàn)缺乏，更需要臨床藥師密切監(jiān)測(cè)，并記錄、上報(bào)藥品不良反應(yīng)。另外，使用中藥注射劑時(shí)，臨床藥師應(yīng)指導(dǎo)醫(yī)護(hù)人員合理選用溶劑、調(diào)節(jié)滴速、沖洗管路等，并關(guān)注輸液期間的不良反應(yīng)[15]。

2 非COVID-19患者的藥學(xué)服務(wù)

2.1 線上藥物咨詢與藥品供應(yīng)

在疫情防控時(shí)期，為減少醫(yī)院人流量及暴露機(jī)會(huì)，防止交叉?zhèn)魅?，許多醫(yī)院對(duì)門診和住院就診進(jìn)行了重大調(diào)整，部分非COVID-19患者需要接受居家治療。針對(duì)患者可能出現(xiàn)的藥物相關(guān)問(wèn)題，藥學(xué)部與本院其他科室同時(shí)開通了免費(fèi)線上咨詢服務(wù)，為患者提供全病程管理。臨床藥師在2周內(nèi)已完成線上咨詢30余次，涉及藥品不良反應(yīng)、藥物相互作用和特殊人群用藥等多個(gè)方面。院外患者如果有購(gòu)藥需求，可聯(lián)系醫(yī)師在線開具電子處方；同時(shí)，藥師線上審核處方，線下接收、流轉(zhuǎn)、調(diào)劑及物流交接配送，讓患者居家期間也能獲得藥品。

2.2 開展網(wǎng)絡(luò)科普

我院藥學(xué)部的網(wǎng)絡(luò)科普公眾號(hào)在疫情期間一直保持更新，結(jié)合疫情防控需要，以通俗易懂的語(yǔ)言，結(jié)合自繪插圖，向大眾宣傳疫情相關(guān)知識(shí)，如健康防疫生活習(xí)慣、疫情防控相關(guān)藥物知識(shí)等，獲得了極大關(guān)注。臨床藥師通過(guò)線上網(wǎng)絡(luò)宣傳與科普，有助于提高藥師職業(yè)地位與社會(huì)認(rèn)可度，有利于藥學(xué)知識(shí)的普及。

2.3 編寫疫情防控藥學(xué)相關(guān)書籍

在疫情開始的第一時(shí)間，我院臨床藥師即開始編寫疫情防控藥學(xué)保障指導(dǎo)相關(guān)書籍，并很快出版。對(duì)于當(dāng)前疫情防控工作面臨的問(wèn)題，臨床藥師提出了解決思路，即藥學(xué)應(yīng)急保障四機(jī)制（短缺預(yù)警響應(yīng)機(jī)制、應(yīng)急供應(yīng)與配送機(jī)制、安全用藥與監(jiān)測(cè)機(jī)制、藥事服務(wù)指導(dǎo)機(jī)制）。及時(shí)出版權(quán)威專業(yè)書籍，有助于藥學(xué)工作者在疫情防控的關(guān)鍵時(shí)期有章可循、有據(jù)可依，全力有序、規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)地保障醫(yī)療救援工作。

3 藥物研究方法與策略

目前，COVID-19患者治療方案主要包括抗病毒藥物、抗菌藥物、激素、中醫(yī)中藥及其他輔助治療，但診療方案推薦的具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值的藥物，其在人體的作用缺乏循證依據(jù)，有待臨床試驗(yàn)證實(shí)。截至2020年2月22日10：00，在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（http：//www.chictr.org.cn/）注冊(cè)的以COVID-19為題目或疾病名稱的各類研究已達(dá)200項(xiàng)，其中治療性臨床試驗(yàn)139項(xiàng)，診斷性研究9項(xiàng)，觀察性研究44項(xiàng)，其他類型研究8項(xiàng)。為控制疫情，一方面為更好地預(yù)防和救治，應(yīng)積極支持臨床藥物有效性和安全性研究；另一方面，面對(duì)病例積壓、臨床治療困難等問(wèn)題，如何科學(xué)、合理、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亻_展臨床研究，以免干擾臨床救治，避免增加臨床工作的負(fù)擔(dān)，顯得尤為重要。

根據(jù)《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》，利用真實(shí)世界證據(jù)指導(dǎo)臨床研究設(shè)計(jì)有著現(xiàn)實(shí)的用途。如何從真實(shí)世界數(shù)據(jù)到真實(shí)世界證據(jù)，一般至少應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)：1）研究環(huán)境和數(shù)據(jù)采集接近真實(shí)世界，如更有代表性的目標(biāo)人群，符合臨床實(shí)踐的干預(yù)多樣化、干預(yù)的自然選擇等；2）合適的對(duì)照；3）更全面的效果評(píng)價(jià)；4）有效的偏倚控制，如隨機(jī)化使用，測(cè)量和評(píng)價(jià)方法的統(tǒng)一等；5）恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析，如因果推斷方法的正確使用、合理的缺失數(shù)據(jù)處理、充分的敏感性分析等；6）證據(jù)的透明度和再現(xiàn)性；7）合理的結(jié)果解釋；8）各相關(guān)方達(dá)成共識(shí)。真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研究策略見(jiàn)圖2。

針對(duì)COVID-19的藥物治療研究，可通過(guò)對(duì)全球多個(gè)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行全面檢索，對(duì)數(shù)百項(xiàng)研究進(jìn)行篩選，將既往嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）疫情中曾使用過(guò)的抗病毒藥物作為重點(diǎn)進(jìn)行關(guān)注，采用循證醫(yī)學(xué)的理論和方法，結(jié)合病毒分子生物學(xué)機(jī)理，分析現(xiàn)有抗病毒藥物中具有潛在抗SARS-CoV-2的候選藥物，制訂候選藥物治療方案。

針對(duì)國(guó)家衛(wèi)健委《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》推薦的抗病毒治療藥物（洛匹那韋/利托那韋等）、抗菌藥物及中藥等，利用循證醫(yī)學(xué)方法，多中心收集感染患者病例信息，評(píng)估診療方案推薦藥物對(duì)COVID-19患者的有效性和安全性，為藥物治療方案的篩選提供循證依據(jù)?；谘C研究結(jié)果，利用整合醫(yī)學(xué)理念，借助計(jì)算機(jī)智能推理判斷、大數(shù)據(jù)等信息技術(shù)，將藥物治療的基本要素及其內(nèi)在關(guān)聯(lián)進(jìn)行重構(gòu)，并形成藥物防治模型，從而為臨床醫(yī)師和患者提供安全、有效藥物的快速評(píng)估篩選與藥物防治策略。

圖2 真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研究策略

4 結(jié)語(yǔ)

為積極應(yīng)對(duì)新冠肺炎疫情防控和應(yīng)急處置工作，針對(duì)“早發(fā)現(xiàn)、早報(bào)告、早隔離、早診斷、早治療”的聯(lián)防聯(lián)控措施，疫情期間，臨床藥師除了在藥品供應(yīng)保障和調(diào)劑工作方面發(fā)揮積極作用外，也應(yīng)積極開展藥學(xué)服務(wù)，在做好防護(hù)的前提下參與COVID-19患者的醫(yī)療診治活動(dòng)，包括對(duì)確診/疑似病例的分層標(biāo)準(zhǔn)化藥學(xué)監(jiān)護(hù)、處方審核、藥物重整、會(huì)診、治療藥物濃度監(jiān)測(cè)和不良反應(yīng)監(jiān)控上報(bào)，給臨床提供新藥相關(guān)的基于循證基礎(chǔ)上的藥學(xué)信息支持，尤其是相關(guān)藥品不良反應(yīng)的信息檢索與推送。對(duì)于非新冠肺炎患者，在門診就診受限的情況下，臨床藥師可及時(shí)開通線上平臺(tái)24小時(shí)遠(yuǎn)程藥學(xué)服務(wù)，并利用自身的專業(yè)特長(zhǎng)積極向公眾推送用藥宣教，避免民眾恐慌。臨床藥師與醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)密切溝通，可從藥學(xué)的有效性和安全性角度分析治療方案，開展合理用藥指導(dǎo)與藥學(xué)監(jiān)護(hù)，為新冠肺炎疫情防控保駕護(hù)航。