王亞露，江潔美，方 玲，許杜娟，△

（1.安徽醫(yī)科大學藥學院，安徽 合肥230032；2.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥230022）

食管癌患者預(yù)后通常較差，確診時多數(shù)已為局部不可切除或有遠處轉(zhuǎn)移，故多采用姑息性化學治療（簡稱化療）[1]。紫杉醇為抗微管藥物，可破壞微管和微管蛋白二聚體間存在的動態(tài)平衡，誘導(dǎo)和促進微管蛋白裝配微管，防止解聚，抑制細胞有絲分裂，使細胞阻滯于M期，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[2]。以紫杉醇為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案治療食管癌已被多項臨床試驗證實具有一定療效[3-7]，且在2019年食管癌和食管胃交界癌美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）臨床實踐指南和2018年版國家衛(wèi)生健康委員會食管癌診療規(guī)范中均推薦紫杉醇和鉑類的聯(lián)合方案作為食管癌輔助化療、同步放化療及晚期化療的主要治療方案。由于紫杉醇幾乎不溶于水，故加入聚氧乙烯蓖麻油提高紫杉醇的溶解度，但聚氧乙烯蓖麻油在體內(nèi)降解時會引起嚴重過敏反應(yīng)、腎毒性、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)。紫杉醇脂質(zhì)體作為一種紫杉醇藥物的新劑型，通過藥物與脂質(zhì)體在膜雙層內(nèi)的結(jié)合，提高了紫杉醇疏水分子的溶解度和體內(nèi)的穩(wěn)定性，避免了聚氧乙烯蓖麻油的毒副作用[8]。目前，已有文獻在卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌及胃癌的治療中將紫杉醇脂質(zhì)體與普通紫杉醇進行療效和安全性對比的Meta分析[9-16]，但在治療食管癌方面僅有隨機對照試驗（RCT）或單臂臨床試驗，有效性和安全性尚不確切。本研究中系統(tǒng)檢索了相關(guān)文獻，對紫杉醇脂質(zhì)體治療食管癌療效與安全性的單臂試驗及RCT進行了系統(tǒng)評價，為臨床治療提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準與排除標準

納入標準：經(jīng)臨床內(nèi)窺鏡，細胞學、影像學等檢查確診為晚期食管癌；研究類型為采用紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合鉑類方案治療晚期食管癌的臨床試驗，包含與普通紫杉醇對比的RCT；RCT中研究組干預(yù)措施為紫杉醇聯(lián)合鉑類化療方案（包括順鉑、奈達鉑、奧沙利鉑），對照組干預(yù)措施為普通紫杉醇聯(lián)合鉑類化療方案，兩組患者的其他基礎(chǔ)治療相同；單臂試驗與RCT研究組化療方案相同；化療時間為2個周期以上，21～28d為1個周期。

排除標準：缺失療效和不良反應(yīng)評價指標數(shù)據(jù)；重復(fù)發(fā)表；個案、綜述、摘要及會議報告等；回顧性觀察。

1.2 結(jié)局指標

本研究的療效評價指標為客觀緩解率（ORR），按世界衛(wèi)生組織（WHO）或?qū)嶓w瘤的療效評價標準（RECIST）制訂的標準，ORR為完全緩解（CR）和部分緩解（PR）的病例數(shù)占總病例數(shù)的百分比。安全性評價指標為不良反應(yīng)發(fā)生率，按常見不良事件評價標準（CTCAE 5.0版），不良事件的嚴重程度分為0～Ⅳ級，不良反應(yīng)發(fā)生率=[（Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ）/總病例數(shù)]×100%。

1.3 文獻檢索策略

利用計算機檢索數(shù)據(jù)庫PubMed，Embase，Cochrane Library，WebofScience以及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang Data），并輔以手工檢索原文中的相關(guān)參考文獻。檢索時間為自建庫至2019年7月。中文檢索關(guān)鍵詞：“紫杉醇”“泰素”“奧素”“普通紫杉醇”“紫杉醇脂質(zhì)體”“力撲素”“注射用紫杉醇脂質(zhì)體”“食管癌”“食管腫瘤”；英文檢索關(guān)鍵詞：paclitaxel OR taxol OR traditional paclitaxel and liposomal paclitaxel OR paclitaxel liposome OR lipusu and esophageal neoplasms OR esophageal cancer OR esophageal carcinoma。不限制發(fā)表語言、發(fā)表時間等。

1.4 文獻篩選及資料提取

依據(jù)納入與排除標準，由2位研究員獨立完成文獻篩選、數(shù)據(jù)提取，且進行交叉核對，若產(chǎn)生分歧則由第三位研究員進行裁定。提取資料的數(shù)據(jù)內(nèi)容包括第一作者，發(fā)表時期，發(fā)表類型，患者特征（人數(shù)、年齡、疾病分期等），干預(yù)措施與化療方法，化療療程，結(jié)局指標數(shù)據(jù)。

1.5 文獻質(zhì)量評價

2位研究員根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0版[17]，對最終納入的RCT獨立進行質(zhì)量評價，若產(chǎn)生分歧則由第三位研究員進行裁定。根據(jù)偏倚類型包括選擇偏倚：隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏；實施偏倚：實施者與參與者雙盲；測量偏倚：結(jié)局評估盲法；失訪偏倚：結(jié)局數(shù)據(jù)不全；發(fā)表偏倚：選擇性報告；其他來源偏倚。按照“低風險”“不清楚”“高風險”進行選擇回答。

1.6 統(tǒng)計學處理

納入的RCT采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析，其中分類資料使用比值比（OR）或風險比（RR）和95%可信區(qū)間（CI）進行分析。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用I2檢驗進行分析。若P＞0.1，I2＜50%，說明各研究間有統(tǒng)計學同質(zhì)性，即采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若P＜0.1，I2＞50%，說明各研究間存在異質(zhì)性，隨即分析異質(zhì)性來源，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，若異質(zhì)性過大，則進行描述性分析。單臂試驗研究中的分類變量由StataSE 11.0軟件進行效應(yīng)量合并。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果及納入文獻基本特征

首次檢索文獻172篇，經(jīng)去重，最終共納入13篇研究，文獻納入及排除過程見圖1。其中單臂試驗研究7篇[18-24]，RCT研究6篇[25-30]，包括713例患者。所有研究均報道了療效與安全性，均在治療2周期后進行療效評價。納入的單臂試驗中紫杉醇脂質(zhì)體應(yīng)用劑量均為135 mg/m2。詳見表1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

表1 納入研究的基本特征

2.2 納入文獻的質(zhì)量評價

對納入的6篇RCT進行質(zhì)量評價。6篇RCT均描述為隨機分組，1個研究[26]運用“分層隨機分組法”，評價為“低風險”，2個研究[27，30]按“入院先后分組”，評價為“高風險”，其余3個研究[25，28-29]未描述具體的隨機方法，評價為“不清楚”。所有研究均未描述分配隱藏，盲法，評價為“不清楚”。所有研究報告的數(shù)據(jù)均完整且沒有選擇性報告的結(jié)果，評價為“低風險”。詳見圖2。

圖2 納入文獻的偏倚風險圖

2.3Meta分析結(jié)果

單臂試驗的合并ORR：納入了7篇紫杉醇脂質(zhì)體的單臂試驗研究[18-24]，共273例患者，均報道了ORR，應(yīng)用StataSE 11.0軟件進行ORR的合并，計算合并ORR并繪制森林圖，見圖3。結(jié)果顯示，ORR為46%，95%CI（0.40，0.52）。

RCT的ORR：納入了6篇紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合鉑類與紫杉醇聯(lián)合鉑類治療晚期食管癌的的RCT[27-32]，均報道了ORR，患者440例。通過異質(zhì)性檢驗，各研究同質(zhì)性較好（P=0.81，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組ORR比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.08，95%CI（0.87，1.35），P=0.50]。詳見圖4。

不良反應(yīng)發(fā)生率：比較6個RCT中的不良反應(yīng)發(fā)生率，出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、白細胞減少、血小板下降、血紅蛋白減少、疲乏、呼吸困難、肌肉痛、皮膚潮紅、消化道癥狀、脫發(fā)、惡心嘔吐、心電圖變化、肝功能損傷、腎功能損傷、周圍神經(jīng)炎、皮疹、腹瀉及口腔黏膜炎。將至少2篇以上均報道的不良反應(yīng)進行Meta分析，詳見表2，由于各組同質(zhì)性較好，均采用固定效應(yīng)模型分析。其中紫杉醇脂質(zhì)體呼吸困難、肌肉痛、惡心嘔吐、皮膚潮紅的發(fā)生率均低于紫杉醇組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見圖5。

圖3 單臂試驗的合并客觀緩解率Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析

基于客觀緩解率的結(jié)果采用倒漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析。結(jié)果6個研究全部位于95%CI內(nèi)，且基本呈對稱分布，表明納入的研究間不存在明顯的發(fā)表偏倚。詳見圖6。

圖4 兩組ORR比較Meta分析森林圖

3 討論

本研究中納入了紫杉醇脂質(zhì)體治療晚期食管癌的單臂試驗，并通過合并客觀有效率，結(jié)果顯示，紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合鉑類治療晚期食管癌有效率可達46%。與CAO等[31]報道的紫杉醇聯(lián)合奈達鉑在食管癌的一線治療中所得的ORR=41.7%，95%CI（27.8，55.7%），與GONG等[32]報道的ORR=43.6%相近。故紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合鉑類治療晚期食管癌療效較好。

同時，將納入的RCT進行Meta分析，在療效方面通過ORR評價，結(jié)果顯示，兩組的ORR無顯著差異（P=0.50），即紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合鉑類與紫杉醇聯(lián)合鉑類治療晚期食管癌的療效相當。紫杉醇脂質(zhì)體和紫杉醇治療卵巢癌、乳腺癌、晚期非小細胞肺癌的有效性比較無顯著差異[9-10，12]，療效相當。但唐慕菲等[11]報道，在治療卵巢癌的有效性上，兩組有統(tǒng)計學差異（P=0.02），紫杉醇脂質(zhì)體的療效優(yōu)于紫杉醇。以上分析結(jié)果不同的原因還需進一步臨床試驗去探討。

圖5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較Meta分析森林圖

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析結(jié)果

圖6 客觀緩解率倒漏斗圖

在安全性方面，通過對兩組不良反應(yīng)發(fā)生率進行Meta分析，其中紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合鉑類較紫杉醇聯(lián)合鉑類在呼吸困難、肌肉痛、惡心嘔吐、皮膚潮紅的發(fā)生率低（P＜0.05）。過敏反應(yīng)是紫杉醇注射液的主要不良反應(yīng)，通常是由于紫杉醇注射液中的聚氧乙烯蓖麻油所引起，主要表現(xiàn)為局部或全身性潮紅、呼吸困難、胸背部疼痛及常伴有惡心嘔吐等消化道癥狀[33]。本研究結(jié)果顯示，這幾種不良反應(yīng)，紫杉醇脂質(zhì)體的發(fā)生率均低于紫杉醇，表明紫杉醇脂質(zhì)體在一定程度上可降低過敏反應(yīng)的發(fā)生率。過敏反應(yīng)的出現(xiàn)，往往限制了繼續(xù)用藥，間接影響療效。故通過劑型的改變，一定程度上可增加紫杉醇的用藥機會和安全性，提高治療效果，改善預(yù)后。

綜上所述，紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合鉑類治療晚期食管癌臨床有一定獲益率，且部分不良反應(yīng)發(fā)生率明顯較普通紫杉醇低。本研究局限性在于，檢索出的文獻均為中文文獻，可能由于紫杉醇脂質(zhì)體為我國自主研發(fā)藥物，在國外的應(yīng)用受限。自紫杉醇脂質(zhì)體上市以來，臨床應(yīng)用日漸廣泛，在國內(nèi)藥品市場的占有率有逐漸上升趨勢[34]。由于紫杉醇脂質(zhì)體的價格遠高于普通紫杉醇，國內(nèi)仍會進行一些RCT，探索兩者的療效和安全性差異，尋得更新的證據(jù)，但較少的樣本量限制了效應(yīng)量的檢出，故仍需更高質(zhì)量、更嚴謹、更大樣本的RCT去驗證。