王艷梅，董浩然，孟 泳，趙潤楊

（1. 河南省中醫(yī)院 鄭州 450002；2. 河南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥科學(xué)院 鄭州 450046）

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種原因不明的進行性下呼吸道彌漫性肺炎。IPF 的發(fā)病率很高，對人類生命健康產(chǎn)生嚴(yán)重威脅。中醫(yī)認(rèn)為IPF 屬“肺痿”的范疇，其病機主要是由于虛、寒、痰、瘀等病因?qū)е耓1]。若疾病反復(fù)發(fā)作，久而導(dǎo)致肺氣虧虛，最終因肺氣虛日久而成瘀，氣虛血瘀證患者居多。通過辨證論治，以益氣活血法治療氣虛血瘀型IPF較多。本研究采用Meta分析的方法對利用益氣活血法治療氣虛血瘀型IPF的療效進行評價，以期為中醫(yī)辯證理論指導(dǎo)下治療IPF提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

以“益氣活血”、“氣虛血瘀”、“肺纖維化”為檢索詞，系統(tǒng)檢索中文數(shù)據(jù)庫為中國知網(wǎng)、維普期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，篩選相關(guān)文獻。

1.2 評價對象

符合氣虛血瘀型的肺纖維化患者，西醫(yī)評價標(biāo)準(zhǔn)參考《特發(fā)性肺纖維化診斷及治療國際性循證指南》，西醫(yī)診斷符合《特發(fā)性肺（間質(zhì)）纖維化診斷和治療指南（草案）》[2]；中醫(yī)診斷參考《國家標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用中醫(yī)內(nèi)科疾病診療常規(guī)》[3]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合氣虛血瘀診斷標(biāo)準(zhǔn)，并以益氣活血法為主要治療方法對治療IPF療效及安全性評價的隨機對照試驗。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除非RCT 研究及重復(fù)發(fā)表文獻；②排除文獻綜述及系統(tǒng)評價、動物實驗研究、理論研究等非臨床研究；③排除試驗設(shè)計、操作過程、統(tǒng)計方法不嚴(yán)謹(jǐn)或不恰當(dāng)?shù)难芯俊?/p>

1.3 結(jié)局指標(biāo)

參照《國家標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用中醫(yī)內(nèi)科疾病診療常規(guī)》[3]并結(jié)合實際情況擬定。①總有效率（顯效、有效、治愈）；②中醫(yī)體征；③肺功能；④氧分壓（PaO2）；⑤肺部影像；⑥6 min步行試驗；⑦圣喬治評分（SGRQ）；⑧不良反應(yīng)。

圖1 文獻檢索與篩選流程圖（PRISMA聲明格式）

1.4 文獻質(zhì)量與偏倚評價

檢索到文獻的質(zhì)量利用改良Jadad 量表進行評價。根據(jù)研究是否采用隨機方案及隨機化隱藏，是否采用盲法以及對失訪和退出病例處理方法4個方面進行質(zhì)量評價。根據(jù)文獻質(zhì)量記0-7分，≤3分為低質(zhì)量研究，≥4 分為較高質(zhì)量研究。采用RevMan 5.3 軟件中“Cochrane 風(fēng)險偏倚評估工具”對納入RCT 研究進行風(fēng)險判定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.3 軟件對納入研究進行統(tǒng)計分析。發(fā)表偏倚采用漏斗圖表示，Meta 分析結(jié)果用森林圖表示。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

三大數(shù)據(jù)庫中共檢索出相關(guān)論文158 篇，根據(jù)篩選標(biāo)準(zhǔn)最終有13 篇文獻，共690 例病例納入本研究。文獻篩選流程圖（見圖1）根據(jù)《PRISMA 聲明》[4]制定。

2.2 納入研究文獻一般特征

納入文獻一般特征描述見表1。

2.3 納入文獻質(zhì)量與文獻偏倚風(fēng)險評價

利用改良Jadad量表評價納入的13篇文獻質(zhì)量，3篇文獻[5-7]均描述了具體的隨機分組分配方法；除1 篇文獻[8]沒有隨機分配外，其他文獻均有隨機分配，但未說明具體隨機分配方法。1篇文獻[9]提及了盲法，但未描述具體的盲法操作方法；其它文獻均未提及盲法。5 篇文獻[6,7,10]記錄了失訪與脫落人及原因。采用改良Jadad 量表對納入的13 篇原始研究進行評價，其中5分文獻[5,7]2篇、4分文獻[9,12-15]5篇、3分文獻[9-11,14,16]5篇。

采用“Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具”對納入文獻進行偏倚統(tǒng)，結(jié)果如圖2-3所示。

2.4 Meta分析結(jié)果

13個研究中共涉及到14個療效評價指標(biāo)，通過對各效應(yīng)指標(biāo)計分?jǐn)?shù)據(jù)進行Meta 分析，其模型、異質(zhì)性檢驗、效應(yīng)量及效應(yīng)值等結(jié)果如表2。

表1 納入文獻一般特征

圖2 各種風(fēng)險偏倚比例

圖3 納入研究文獻風(fēng)險偏倚情況

表2 各結(jié)局指標(biāo)Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率

圖4 試驗組與對照組總有效率比較森林圖

圖5 總有效率Meta分析漏斗圖

納入的13 文獻均對治療組與對照組進行了總有效率的比較，對該13 項研究臨床有效率進行Meta 分析，森林圖見圖4。各研究間之間無異質(zhì)性（χ2=2.54，自由度為12，I2=0，P=1.00），故匯總統(tǒng)計應(yīng)用固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量OR=2.92，其95%置信區(qū)間（CI）為[2.09，4.07]，即OR的95%置信區(qū)間上下限均大于1，Z=6.31，P＜0.000 01，各項研究的合并效應(yīng)量具有統(tǒng)計學(xué)意義，表明益氣活血法治療氣虛血瘀型肺纖維化有效率明顯優(yōu)于對照組。

通過對有效率作漏斗圖分析，結(jié)果表明漏斗圖分布基本對稱（圖5），呈倒漏斗形，表明文獻存在發(fā)表偏倚的可能性較小，分析結(jié)果穩(wěn)定可靠。

2.4.2 一氧化碳彌散量

共7 篇文獻[6-8,11,13,15,17]對治療組與對照組的一氧化碳彌散量（carbon monoxide diffusing capacity，DLCO）進行了比較，對該7 項研究以DLCO 為效應(yīng)尺度進行Meta 分析，森林圖見圖6。各研究間異質(zhì)性檢驗：χ2=10.19，自由度為 6，I2= 0.41，P= 0.12（P＞ 0.10），表明各研究之間無異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進行匯總統(tǒng)計量。合并效應(yīng)量MD = 3.94，其95%CI 為[1.77，5.20]，其95%置信區(qū)間上下限均大于1，Z= 3.97，P＜0.000 01，各項研究的合并效應(yīng)量具有統(tǒng)計學(xué)意義，表明益氣活血法治療氣虛血瘀型肺纖維化在DLCO 效應(yīng)量明顯優(yōu)于對照組。

2.4.3 PaO2

共6 篇文獻[5,6,10,12,13,15]對治療組與對照組的PaO2進行了比較，對該6 項研究以PaO2為效應(yīng)尺度進行Meta分析，森林圖見圖7。各研究間異質(zhì)性檢驗：χ2=6.67，自由度為6，I2=0.25，P=0.25（P＞ 0.10），表明各研究之間無異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進行匯總統(tǒng)計量。合并效應(yīng)量 MD = 4.59，其 95%CI 為[2.79，6.38]，其95%置信區(qū)間上下限均大于1，Z=5.02，P＜ 0.000 01，各項研究的合并效應(yīng)量具有統(tǒng)計學(xué)意義，表明益氣活血法治療氣虛血瘀型肺纖維化在PaO2效應(yīng)量明顯優(yōu)于對照組。

圖6 試驗組與對照組DLCO比較森林圖

圖7 試驗組與對照組PaO2比較森林圖

3 討論

IPF 是一種病因及發(fā)病機制尚不明確的較為常見的肺間質(zhì)疾病，目前西醫(yī)治療IPF 主要是使用激素控制其癥狀，其副作用大。隨著中醫(yī)藥研究IPF 的逐漸深入，中醫(yī)藥對該病的治療取得了很大的進展。目前中醫(yī)對IPF證型的研究已經(jīng)趨于成熟，盡管IPF病機復(fù)雜，證候多樣，但臨床上以血瘀證較為常見，氣虛為本，血瘀為標(biāo)，多由于肺腎氣虛，氣血不充，聚而成痰，阻滯經(jīng)脈而為瘀[18]。氣虛多表現(xiàn)為氣喘、乏力等癥狀，氣虛導(dǎo)致血瘀痰阻出現(xiàn)咳嗽、胸悶等癥狀。因此，針對氣虛血瘀型肺間質(zhì)纖維化的治療，應(yīng)著眼于“益氣”和“活血”。本研究納入的文獻均采用益氣活血類中藥治療氣虛血瘀型IPF，益氣類中藥多選用人參、黨參、黃芪、白術(shù)、麥冬、五味子等中藥，益氣扶正能調(diào)節(jié)患者的免疫功能，增強其抗病能力[19]，改善患者氣虛癥狀，使疾病向好發(fā)展；活血類中藥多選用紅花、三七、丹參、赤芍、牡丹皮等中藥，活血化瘀不僅有利于藥物在肺內(nèi)的分布，促進其吸收，而且能改善肺間質(zhì)纖維化患者的肺臟微循環(huán)，提高其PaO2和DLCO，改善肺功能。

本研究運用Meta 分析方法對益氣活血法治療氣虛血瘀型IPF 的臨床療效進行評估。研究結(jié)果顯示，益氣活血組在有效率、血氧分壓及肺功能方面優(yōu)于對照組，同時對氣喘、咳嗽、胸悶、乏力等癥狀的改善亦有較好的效果。上述結(jié)果證明，益氣活血類中藥在改善氣虛血瘀型IPF 方面具有良好的療效，可為中醫(yī)藥防治IPF提供參考。

本研究的各文獻均為隨機對照試驗，個體間異質(zhì)性小，研究結(jié)果可信度較高。但同時本研究也具有一定的局限性：①僅1篇文獻使用了盲法，大部分文獻沒有使用盲法，這可能會降低整體納入文獻的質(zhì)量，造成結(jié)果偏倚較大；②各研究中療程長短差別較大，從10 天到數(shù)月，缺乏臨床規(guī)范；③各研究的研究方法和結(jié)局指標(biāo)差別較大，這可能與部分研究只報道了陽性研究結(jié)果有關(guān)，存在一定的發(fā)表偏倚。更可靠的分析結(jié)果需要更多高質(zhì)量的大樣本，今后各研究應(yīng)該統(tǒng)一規(guī)范，完善研究內(nèi)容，提高科研質(zhì)量。

綜上所述，基于對目前所報道的相關(guān)臨床研究結(jié)果綜合分析，認(rèn)為通過中醫(yī)辯證，利用益氣活血法治療氣虛血瘀型IPF具有較好的療效，可為中醫(yī)治療IPF和改善IPF患者生存質(zhì)量提供重要參考。