黃 麗，王秋月，范軼斌，張曉晉，姚群英，金 珠

（上海中醫(yī)藥大學附屬第七人民醫(yī)院 上海 200137）

隨著中國經(jīng)濟的發(fā)展，人民的膳食結構及生活習慣的改變，肥胖人數(shù)日漸增多，糖尿病的發(fā)病率也日漸增高[1]。而糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）也成為繼腫瘤、心血管疾病后，成為世界范圍內的第三大常見病。 糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是DM 最常見的并發(fā)癥之一，約有的30%糖尿病的病人患有DPN[2]。DPN 的癥狀有肢體遠端感覺麻木、疼痛，甚至還會出現(xiàn)肌肉萎縮、癱瘓等癥狀等，如若不對其進行控制管理的話，最終可能致殘，給患者很大的經(jīng)濟及精神負擔[3]。目前對于DPN 的治療尚無特效方案，常在控制血糖的基礎上加以疼痛管理[3]。現(xiàn)有許多藥物可改善DPN 的癥狀[4,5]，起到緩解神經(jīng)麻痹、肌束震顫、肌體異樣的作用，但因多種不良反應且不能控制DPN 病情的進展[6]，患者對使用藥物的滿意度不是很高[7]。因而，尋求治療DPN 的最佳治療方案是目前亟待解決的問題。近年來有大批學術研究[8-10]表明針刺治療DPN 療效滿意且不良反應較少。陸氏針灸作為一種針灸流派，亦有治療DPN 的取穴原則及治療特色，但是針刺對治療DPN 是否有效還是存有爭議?，F(xiàn)有相關Meta 分析[11,12]顯示了針刺治療DPN的有效性，但其中一篇[12]選用的對照組不規(guī)范；另一篇[11]僅納入英文文獻。因此本文對近幾年高質量的針刺治療DPN 的隨機對照試驗（randomized controlled trails，RCTs）進行了嚴格的篩選，并納入了中文高質量的文獻，重新對針刺治療DPN 的有效性及安全性進行評估。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：①研究類型：針刺治療DPN 的RCTs，盲法與分配隱藏不限，文章要求是中文或者英文，發(fā)表時間為建庫至2019 年10 月1 日；②研究對象：診斷為DPN 的病人，糖尿病分型、年齡及性別不限；③干預措施：以傳統(tǒng)針刺療法（如單純針刺、電針等治療的方法）或聯(lián)合西藥為主要治療手段，采用常規(guī)西藥（不包括中成藥）療法作為對照組；④結局指標：有效率、多倫多臨床評分系統(tǒng)（Toronto clinical scoring system，TCSS）指標、正中神經(jīng)運動神經(jīng)傳導速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）、正中神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）、腓神經(jīng)MNCV、腓神經(jīng)SNCV。

排除標準：①包括眼針、頭皮針、耳針、穴位注射、溫針灸、埋線等非普通針具針法的針刺試驗研究；②不同選穴或者針刺手法間的比較文獻；③文獻類型：理論探討類、臨床經(jīng)驗體會及個案報道、綜述類、動物實驗、會議及學術論文等；④重復發(fā)表的文獻；⑤療效評價指標不符合納入要求的文獻；⑥文獻設計方案不嚴謹或者數(shù)據(jù)不完整或無法獲取全文。

1.2 文獻檢索

文獻檢索的方式為主題詞結合自由詞，以“針刺OR 電針 OR 體針”，“糖尿病 OR 二型糖尿病 OR 一型糖尿病OR 消渴”以及“糖尿病周圍神經(jīng)病變OR 多發(fā)性末梢神經(jīng)病變OR DPN”為檢索詞檢索中文數(shù)據(jù)庫：中國生物醫(yī)學文獻光盤數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方資源數(shù)據(jù)庫、重慶維普數(shù)據(jù)庫（VIP）；以“acupuncture OR electroacupuncture OR needle”、“diabetes OR type 2 diabetes OR type 1 diabetes OR diabetes mellitus”、“diabetes peripheral neuropathy OR peripheral neuropathy OR DPN”等詞組合檢索英文數(shù)據(jù)庫 PubMed、Cochrane Library 及 EMBase 數(shù)據(jù)庫。以上均從其建庫以來檢索至2019年10月1日結束，兩獨立研究員互相核對后，盡可能全面納入中英文文獻。

1.3 文獻篩查和資料提取

由兩位文獻提取員分別獨立根據(jù)關鍵詞在全網(wǎng)搜索文獻，將與針刺治療DPN 的文獻資料提取，且交叉核對，若出現(xiàn)爭議，由另一獨立研究員參與討論，解決爭議。文獻篩選時，首先將從題目排除完全不相關的文獻，再將相關文獻導入Endnote 軟件中，剔除重復文獻；閱讀題目及摘要，排除綜述、論文、學術會議等文獻；最后閱讀全文將符合標準的研究納入。

文獻提取以下幾個內容：①研究信息（題名、作者、發(fā)表時間等）；②研究對象的基本信息資料（年齡、病程及樣本量等）；③治療組及對照組干預措施、療程、針刺取穴以及結局指標等；④納入研究的質量的指標（隨機分配的方法，盲法、分配隱藏的實施，隨訪，不良反應及結局數(shù)據(jù)等）。出現(xiàn)爭議無法解決時時，則通過商討或由另一獨立研究員協(xié)助解決。如碰到非常重要又無法獲得全文的文獻時，聯(lián)系該研究的通訊作者，假如始終無法得到該文獻的試驗資料，則將該項研究刪除。

1.4 文獻質量評估

本研究采用Cochrane 手冊5.1.0 推薦的隨機對照實驗偏倚風險評估工具[13]，由兩名評估員對納入文獻進行偏倚風險評估。出現(xiàn)分歧時，則通過討論或經(jīng)由另一獨立研究員協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計方法

應用統(tǒng)計軟件RevMan 5.3 進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用加權均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）為效應分析統(tǒng)計量，二分類變量采用危險比（risk ratio，RR）為效應分析統(tǒng)計量，各效應量均提供其95%CI，（檢驗水準為α=0.1），同時用χ2檢驗結合I2定量判斷納入研究結果有無異質性以及異質性大小。若納入分析的文獻間異質性較低（P＞0.1，I2＜50%），則采用固定效應模型進行Meta分析；若納入分析的文獻間異質性高，有統(tǒng)計學差異（P＞ 0.1，I2＞ 50%），首先分析造成研究結果異質性明顯的根源，對其異質性過高的可能原因臨床原因或者治療原因進行亞組分析；排除了以上原因后對異質性較高的研究進行敏感性分析。本研究根據(jù)不同的治療組采用的治療措施進行亞組分析。Meta 分析的水準設為α=0.05。對納入的研究用RevMan 5.3 軟件的漏斗圖及Stata 14.0 軟件中的Egger's test 對研究文獻的發(fā)表偏倚進行分析；當Egger's test中的P≤0.05時，表示存在發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索流程

初次檢索初2686 篇文獻，經(jīng)過多輪篩選后，最終有15篇[8,9,14-27]文獻被納入研究（圖1）。

2.2 納入文獻的基本特征

共有1153例糖尿病周圍神經(jīng)病變患者被納入，治療組 581 例，對照組 572 例。其中 5 篇[14,15,22,24,25]的治療組的干預措施為針刺合并西藥，10篇[8,9,16-21,23,26,27]治療組的干預措施為單純針刺。納入文獻中10篇[8,16,17,19-22,25-27]的對照組為甲鈷胺（肌肉注射或口服），其他5 篇RCTs[9,14,15,18,23]的對照藥物為其他營養(yǎng)神經(jīng)藥物，如硫酸辛及維生素B1等。針刺的主要取穴為局部取穴為主，取穴多為足陽明胃經(jīng)以及足少陽膽經(jīng)為主，主要腧穴為足三里、陽陵泉、陰陵泉等（表1）。

2.3 納入研究質量評估

納入文獻具體文獻質量評估見表2。

2.4 有效率

總共有8 篇[8,9,17,18,21,23,26-27]文獻報道了單純針刺對比西藥的有效率，其異質性較低，采用固定效應模型分析，結果顯示：針刺組有效率比西藥組高[RR = 0.39，95%CI（0.29，0.54），P＜ 0.000 1]，其差異有統(tǒng)計學意義。3 篇[14,22,25]報道了針刺加西藥對比單純西藥治療DPN 的有效率，異質性檢驗P=1.0，I2=0%，納入研究結果顯示異質性很低，采用固定效應模型進行合并分析。針刺加西藥與西藥比較，結果顯示針刺加西藥對DPN 的治療效果優(yōu)于單純的西藥治療[RR = 0.33，95%CI（0.18，0.61），P=0.000 5]（圖2）。

圖1 納入文獻流程圖

2.5 TCSS評分

2 個RCTs[8,26]報告了針刺組對比西藥組的對TCSS評分改善情況。隨機效應模型Meta分析結果顯示：針刺組TCSS評分改善比西藥組更加明顯[WMD=-1.62，95%CI（-2.21，-0.1.03），P＜ 0.001]，其差異有統(tǒng)計學意義（圖3）。

2.6 正中神經(jīng)MNCV

7個RCTs[9,17,19-21,23,27]報告了針刺組對比西藥組的正中神經(jīng)MNCV。Meta 分析采用隨機效應模型進行，森林圖顯示：針刺組正中神經(jīng)MNCV 與西藥組相比無顯著統(tǒng)計學差異[WMD = 0.50，95%CI（-0.31，1.30），P=0.22]。有3篇RCT[15,22,25]報道了針刺加西藥組對比西藥組的正中神經(jīng)MNCV 有顯著提高[WMD=2.33，95%CI（1.19，3.47），P ＜0.000 1]，差異有統(tǒng)計學差異（圖4）。采用Stata軟件對較高的異質性進行敏感性分析，分析結果穩(wěn)健（圖5）。

2.7 正中神經(jīng)SNCV

有7 個RCTs[9,17,19-21,23,27]報告了針刺組對比西藥組的正中神經(jīng)SNCV，結果顯示：針刺組提高正中神經(jīng)SNCV 優(yōu)于西藥組[WMD = 0.77，95%CI（0.19，1.34），P=0.000 9]，其差異有統(tǒng)計學意義。3 個 RCTs[15,22,25]報告了針刺加西藥對比西藥組的正中神經(jīng)SNCV，隨機效應模型Meta分析結果顯示：針刺加西藥組改善正中神經(jīng) SNCV 優(yōu)于西藥組[WMD = 2.28，95%CI（0.61，3.96），P= 0.000 8]，差異有統(tǒng)計學意義（圖6）。采用Stata 軟件對較高的異質性進行敏感性分析，分析結果穩(wěn)?。▓D7）。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究風險偏移評價

圖2 針刺組與西藥組之間有效率的meta森林圖

圖3 針刺組與西藥組之間TCSS的meta森林圖

圖4 針刺組與西藥組正中神經(jīng)MCV之間的meta森林圖

圖5 針刺組與西藥組正中神經(jīng)MCV之間的敏感性分析圖

2.8 腓神經(jīng)MNCV

8 個RCTs[9,17,19-21,23,26-27]報告了針刺組對比西藥組的腓神經(jīng)MNCV。隨機效應模型Meta 分析結果顯示：針刺組腓神經(jīng)MNCV 提高比西藥組高[WMD = 1.94，95%CI（0.90，2.99），P= 0.000 3]，其差異有統(tǒng)計學差異。有3 個RCTs[14,22,25]報告了針刺加西藥組對比西藥組的腓神經(jīng)MNCV。隨機效應模型Meta 分析結果顯示：針刺組腓神經(jīng)MNCV 改善比西藥組明顯[WMD =1.76，95%CI（0.17，3.35），P=0.03]，其差異有統(tǒng)計學意義（圖8）。采用Stata軟件對較高的異質性進行敏感性分析，分析結果穩(wěn)?。▓D9）。

圖6 針刺組與西藥組正中神經(jīng)SCV之間的meta森林圖

圖7 針刺組與西藥組正中神經(jīng)SCV之間的敏感性分析圖

圖9 針刺組與西藥組腓神經(jīng)MCV之間的敏感性分析圖

圖8 針刺組與西藥組腓神經(jīng)MCV之間的meta森林圖

2.9 腓神經(jīng)SNCV

10篇文獻報道了針刺治療DPN 的神經(jīng)傳導速度。7 篇文獻[9,17,19-21,23,27]報道了針刺組對比西藥組的腓神經(jīng)SNCV，Meta 分析后顯示研究結果存在異質性（P ＜0.000 1，I2=89%），采用隨機效應模型分析。結果：針刺組的腓神經(jīng)SNCV 高于西藥組，差異有統(tǒng)計學意義[WMD=0.77，95%CI（0.19，1.34），P=0.000 9]。3篇文獻[15,22,25]報道了針刺合并西藥組對比西藥組的腓神經(jīng)SNCV，各研究間有異質性（P ＜0.000 1，I2= 96%），采用隨機效應模型分析。結果：針刺合并西藥組的腓神經(jīng)SNCV 高于西藥組，差異有統(tǒng)計學意義[WMD =2.28，95%CI（0.61，3.96），P= 0.000 9]（圖 10）。采用Stata 軟件對較高的異質性進行敏感性分析，分析結果穩(wěn)?。▓D11）。

2.10 發(fā)表偏倚檢測

采用漏斗圖以及Egger's test對有效率進行發(fā)表偏倚檢測，漏斗圖有明顯的不對稱，且Egger's test 中的P ＜0.05（P=0.000）說明納入研究在有效率方面存在發(fā)表偏倚（圖12）。但是考慮到納入的文獻總數(shù)才11篇，其發(fā)表偏倚的結果可能會有偏差，發(fā)表偏倚產(chǎn)生的可能原因與隨機方案、分配隱藏與盲法的實施有較大的關系。

2.11 不良反應報道

圖10 針刺組與西藥組腓神經(jīng)SCV之間的meta森林圖

圖11 針刺組與西藥組腓神經(jīng)SCV敏感性分析圖

所納入的文獻只有2 篇[14,17]提及了研究干預措施引起的不良反應。1 篇[17]文獻報道兩組均未出現(xiàn)因服用藥物所致的明顯肝腎功能損害及針刺引起的其他不良反應，另1篇[14]報道治療組中有1例因無法忍受針刺時疼痛而退出試驗，其他患者針灸過程中未見因針刺而引起的不適。其余的13 篇文獻均未對采用藥物作為治療措施的試驗研究進行血、尿、大便常規(guī)，肝腎功能等安全性指標進行報道；且未記載針刺的常見不良反應，如漏拔針、暈針、疼痛、血腫等。

3 討論

圖12 針刺組與西藥組之間有效率的meta漏斗圖

糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病常見的并發(fā)癥之一，多發(fā)于糖尿病病程大于5年的患者，常伴有對稱性的雙下肢或者上肢的麻木、疼痛、乏力、發(fā)涼等癥狀，嚴重影響DPN 患者的日常生活質量?，F(xiàn)有的治療DPN 的藥物大多數(shù)為營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)的藥物，如甲鈷胺、前列地爾等。但是這類藥物的有效性卻受質疑，且并不能延緩DPN病情的發(fā)展，因此，許多DPN患者急需尋找一種安全有效的非藥物療法。有研究報道[28]表明針刺治療DPN 的機制主要是通過：①針刺可改善糖尿病代謝紊亂，可以調節(jié)糖尿病患者的血糖、糖化蛋白、血脂等指標，抑制糖基化終末產(chǎn)物的表達等方面。②針刺減少氧化應激。針刺可以使細胞及細胞間的超氧化物歧化酶含量升高并減輕一氧化氮的毒性，提高抗自由基的能力，減輕氧化損傷[29]。③針刺提高神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達。④改善神經(jīng)傳導功能。⑤促進血管損傷的恢復。DPN 患者的血管多有損傷，針灸可以改善降低機體的血粘度，改善周圍血管狀態(tài)，促進血管損傷的恢復[16]。

針刺治療DPN 的常見的不良反應較少，主要有疼痛、出血等癥狀，無嚴重的器官損害。本研究納入15個RCTs，評價針刺治療DPN 的臨床有效率、TCSS 評分、正中神經(jīng)MNCV、正中神經(jīng)SVC、腓神經(jīng)MNCV 以及腓神經(jīng)SNCV 6 個結局指標。Meta 分析結果表明，針刺在改善糖尿病周圍神經(jīng)病變的結局指標方面優(yōu)于單純西藥治療，提示針刺是一種安全有效、簡便可行的非藥物療法，可推薦DPN患者選擇使用。

本研究結果發(fā)現(xiàn)部分結局指標的異質性較大，可能的原因有：①本研究納入的文獻來自中國的不同城市，人群和病程可能有差別。②不同的研究治療的選穴、手法、治療師的經(jīng)驗、治療時間均不相同；對照組選取的西藥也不盡相同。③所納入的研究在樣本量、文獻質量上也有明顯的差別。④由于至今沒有針對DPN 治療的標準化方案，臨床上所采用的治療藥物、療程均無具體標準，所選擇結局指標和測量的方法不一。本研究對異質性較高的結局指標進行亞組分析，盡量尋找出其臨床的異質性；對異質性較高的結局指標也進行敏感性分析，分析后發(fā)現(xiàn)各項結果均較為穩(wěn)健。

本研究雖對針刺治療DPN 的療效進行了統(tǒng)計分析，但也有一定的局限性，原因有以下幾個方面：①納入的文獻量少且質量較低，多數(shù)研究并未對具體的隨機方法、分配隱藏及盲法作說明，可能會導致實施以及選擇偏倚。②本研究的部分結果異質性較高，可能對本研究結果的準確性有一定影響。③從漏斗圖來看，本研究存在較為明顯的發(fā)表偏倚。④不良反應與安全性指標方面報道欠缺。

綜上所述，當前研究證據(jù)表明，針刺可提高DPN患者的正中神經(jīng)MNCV、SNCV；腓神經(jīng)MNCV、SNCV傳導速度，改善DPN 患者的癥狀。這表明針刺治療DPN 的有效性和安全性。但因納入研究質量較低，本研究的真實和可靠性還需更多的設計規(guī)范的多中心、大樣本RCTs 以及真實世界研究來驗證。建議針刺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床試驗，盡可能的參考國際報告的相關規(guī)范來實施，如CONSORT[30]以及STRICTA[31]所建議的隨機及分配隱藏方法實施，盡可能采用安慰劑對照等，降低針刺治療DPN 臨床試驗的各項偏倚風險。希望以后關于針刺治療DPN 的RCTs評價指標集中于某幾種臨床及國際通用的指標以保證針刺治療DPN 的隨即對照實驗更好地納入meta 分析中[32]。