周景 李俊龍 李建良 楊繼維 王重新

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一種好發(fā)于老年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，65歲以上老年人群患病率為1%～2%、85歲以上為3%～5%。有研究顯示，到2030年，中國PD患者數(shù)將占全球PD患者人數(shù)的一半以上[1-2]。PD病理改變主要為路易小體(lewy body,LB)形成導(dǎo)致黑質(zhì)紋狀體通路破壞，尾狀核、殼核中多巴胺含量減少[3],發(fā)生機制涉及線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激損傷、蛋白質(zhì)錯誤折疊、細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡和神經(jīng)炎癥反應(yīng)等病理過程[4]，但PD的確切病因仍未明確，長期使用多巴胺能藥物可能會發(fā)生療效減退、異常運動等不良反應(yīng)，因此改善PD患者的生存質(zhì)量尤為重要，許多PD患者尋求針灸作為補充與替代療法[5]。

中醫(yī)將PD歸于“顫證”的范疇，《靈樞·根結(jié)篇》曰：“樞折則骨搖而不安于地，故骨搖者，取之少陽?！边@對針刺治療“顫證”具有指導(dǎo)意義。PD的原發(fā)性運動癥狀包括運動遲緩、靜止性震顫、肌肉僵硬及姿勢步態(tài)障礙，《帕金森病康復(fù)中國專家共識》認為針灸對PD的非運動癥狀具有較好療效[6]，但未提及針灸對PD運動癥狀的治療，已有的針刺治療帕金森病的系統(tǒng)評價文獻[7-10]并未針對運動癥狀進行分析，因此有必要對針刺治療帕金森病原發(fā)性運動癥狀的有效性和安全性進行評價。本研究采用Meta分析方法評價針刺治療PD原發(fā)性運動功能障礙，以期為臨床實踐提供證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索策略與檢索詞

計算機檢索外文數(shù)據(jù)庫：PubMed、EMbase、The Cochrane Library；中文數(shù)據(jù)庫：CNKI、WanFang Data、VIP數(shù)據(jù)庫。追溯所獲取文獻的參考文獻，以補充獲取相關(guān)文獻。

英文檢索詞包括：Parkinson disease、parkinson’s disease、Idiopathic Parkinson’s Disease、Primary Parkinsonism、acupuncture、Pharmacoacupuncture Treatment、Pharmacopuncture等；中文檢索詞包括：帕金森、帕金森病、帕金森氏病、帕金森氏癥、震顫麻痹、針灸、針刺、針法、刺法、電針、頭針、體針和腹針，檢索時限均從建庫至2018年11月。

1.2 納入標準

原發(fā)性帕金森病患者其性別、年齡、種族、國籍不限；試驗組采用針刺或針刺聯(lián)合西藥治療；對照組采用西藥或假針刺聯(lián)合西藥治療；運用MDS統(tǒng)一帕金森病評定量表(MDS unified-parkinson disease rating scale, MDS-UPDRS)第三部分運動功能檢查分量表(MDS-UPDRSⅢ)對原發(fā)性運動癥狀進行分別評定和綜合評定；研究類型為隨機對照試驗。

1.3 排除標準

非中、英文文獻；系統(tǒng)評價、綜述、醫(yī)案等非臨床試驗的文獻；帕金森綜合征、老年性震顫或帕金森病伴隨其他疾病等非原發(fā)性帕金森病的研究；重復(fù)檢出或同一研究重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.4 文獻篩選

由兩名研究者獨立篩選文獻,提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協(xié)商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除重復(fù)文獻和明顯不相關(guān)的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。

1.5 數(shù)據(jù)提取

兩名評價者獨立提取所需數(shù)據(jù)，若意見不一致時，咨詢第三位評價員，意見統(tǒng)一后進行數(shù)據(jù)提取。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：文獻基本信息與文獻研究內(nèi)容。

1.6 文獻質(zhì)量評價

由兩位研究者獨立評價納入研究的偏倚風(fēng)險，并交叉核對結(jié)果，對有分歧而難以確定者則由第三位評價者協(xié)助解決。偏倚風(fēng)險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風(fēng)險評估工具進行。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，各效應(yīng)量均提供其95%CI。對結(jié)局只提供中位數(shù)、上下四分位數(shù)而無均值和SD值者，用中位數(shù)和四分位換算，估計均值和SD值[11]。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1)，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小，若I2≤50%，認為異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型進行分析；若I2>50% ，認為異質(zhì)性具有統(tǒng)計學(xué)意義，采用隨機效應(yīng)模型。根據(jù)可能存在的臨床異質(zhì)性，包括是否使用電針、是否聯(lián)合西藥進行干預(yù)及不同的干預(yù)時間進行亞組分析或敏感性分析。用Egger檢驗法判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)文獻1788篇，經(jīng)逐層篩選，最終納入14個RCT[12-25]，包括632例研究對象。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究基本資料

納入研究的基本資料特征見表1。

2.3 納入研究方法學(xué)風(fēng)險評估

采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風(fēng)險評估工具進行風(fēng)險偏倚評價，具體情況見表2。14篇文獻總的偏倚風(fēng)險評估結(jié)果均是不確定。文獻偏倚風(fēng)險評估圖見圖2。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

表1 納入研究的基本資料特征

注： ①UPDRSIII總分；②UPDRSIII差值； ③UPDRSIII震顫；④UPDRSIII強直；⑤UPDRSIII遲緩。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

圖2 納入文獻偏倚風(fēng)險評估圖

2.4 結(jié)果分析

2.4.1 UPDRSⅢ總分 共納入12個RCT[12-15,17-22,24-25]。固定效應(yīng)模型 Meta 分析結(jié)果顯示：針刺治療可降低帕金森病患者UPDRSⅢ評分[WMD=-4.13，95%CI(-5.24，-3.03)，P<0.00001]，三臂實驗中有兩組為對照組者[16]，則根據(jù)Cochrane手冊5.1.0將兩組合并后進行分析。見圖3。

亞組分析：異質(zhì)性分析顯示P=0.2，I2=73%存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：電針聯(lián)合西藥與假針刺結(jié)合西藥對降低UPDRSⅢ評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義；固定效應(yīng)模型顯示電針聯(lián)合西藥與單用西藥對降低UPDRSⅢ評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。固定效應(yīng)模型顯示針刺聯(lián)合西藥對比西藥、針刺對比西藥更能降低UPDRSⅢ評分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

對干預(yù)時間≤8周和>8周進行亞組分析，結(jié)果顯示：兩組的實驗組與對照組對降低UPDRSⅢ評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4.2 UPDRSⅢ差值 3個RCT[13,16,23]比較了針刺治療前后UPDRSⅢ評分的差值。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：電針聯(lián)合西藥比單用西藥更能降低原發(fā)性帕金森病患者UPDRSⅢ評分，治療前后差異更明顯[WMD=3.04，95%CI(1.79，4.30)，P<0.00001]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖4。

2.4.3 UPDRSⅢ各項運動癥狀評分 4個RCT[13,17,21,24]比較了針刺治療前后UPDRSⅢ關(guān)于震顫癥狀部分(20，21)的評分，異質(zhì)性分析顯示P=0.02，I2=71%存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：針刺治療可降低帕金森病UPDRSⅢ震顫癥狀評分[WMD=-0.54，95%CI(-1.05，-0.03)，P=0.04]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖5。

4個RCT[13,17,21,24]比較了針刺治療前后UPDRSⅢ關(guān)于強直癥狀部分(22)的評分，異質(zhì)性分析顯示P<0.0001，I2=71%存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：實驗組與對照組對降低帕金森病UPDRSⅢ強直癥狀評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-0.68，95%CI(-1.61，0.24)，P=0.15]。見圖6。

2個RCT[13,17]比較了針刺治療前后UPDRSⅢ關(guān)于動作遲緩癥狀部分(23-26)的評分，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：實驗組與對照組對降低帕金森病UPDRSⅢ動作遲緩癥狀評分[WMD=0.13，95%CI(-0.29，0.55)，P=0.55]差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見圖7。

2.5 不良事件

共有6篇文獻[14,16-19,23]對不良事件進行了報道，其中3篇報道無明顯不良事件發(fā)生，1篇報道假針刺聯(lián)合西藥組有1例因出現(xiàn)低血壓而脫落[13]；1篇報道單用西藥組有1例因摔倒后住院而脫落[17]；1篇報道單用西藥組有5例腸胃不適，1例開關(guān)現(xiàn)象有加重趨勢[23]。

2.6 敏感性分析

對結(jié)局指標為UPDRSⅢ總分的12篇文獻進行敏感性分析，結(jié)果顯示所有的研究點值均落在最終結(jié)果的95%CI中，剔除任意一項對結(jié)果的影響均不會超越可信區(qū)間，顯示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健。見圖8。

圖3 針刺降低UPDRSⅢ總分的Meta分析

表3 針刺治療帕金森病原發(fā)性運動癥狀的亞組分析結(jié)果

圖5 UPDRSⅢ震顫評分Meta分析結(jié)果

圖6 UPDRSⅢ強直評分Meta分析結(jié)果

圖7 UPDRSⅢ動作遲緩評分Meta分析結(jié)果

圖8 針刺降低UPDRSIII總分的Meta分析敏感性分析森林圖

圖9 針刺降低UPDRSⅢ總分的Meta分析Egger檢驗法回歸圖

2.7 發(fā)表偏倚檢測

運用Egger檢驗法進行發(fā)表偏倚檢驗，P=0.676(>0.05)，其95%CI[-1.376， 2.035]包含0，提示不存在發(fā)表偏倚。見圖9。

3 討論

針刺治療可降低UPDRSⅢ評分，針刺聯(lián)合西藥比單用西藥治療對改善帕金森病原發(fā)性運動癥狀更有效，這一結(jié)果在小于等于或大于8周的療程中均成立，但針刺的即時與遠期效應(yīng)還需進一步探析。Meta分析結(jié)果顯示：針刺可降低震顫評分，而對降低強直評分和動作遲緩評分的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，由于對此進行分析的文獻較少，該結(jié)果還需更多高質(zhì)量研究進行驗證。亞組分析結(jié)果顯示：電針聯(lián)合西藥與假針刺聯(lián)合西藥差異無統(tǒng)計學(xué)意義，分析其原因可能與對照組的假針刺方法有關(guān)：其中1篇文獻將針刺入皮下0.2～0.5寸作為假針刺，這種皮下淺刺法會產(chǎn)生一定的針刺效應(yīng)[17]，1篇文獻將非穴區(qū)皮下淺刺作為假針刺[13]，根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論，針刺非穴區(qū)不能排除絡(luò)脈的治療作用[26]，因此假針刺對對照組的治療作用可能會對實驗結(jié)果造成影響。有研究顯示，針刺對PD潛在作用機制可能是針刺可增強神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放，并作為抗氧化劑、抗炎劑和基底神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元活性的調(diào)節(jié)劑，這些作用可保護多巴胺能神經(jīng)元免受基底神經(jīng)節(jié)退行性變和神經(jīng)元活動異常的影響[27]。

本研究也有一定的局限性：(1)對于刺法未進行具體分析，不同取穴方法和針刺手法對PD的治療效果有待進步一研究；(2)僅納入中文和英文文獻，沒有檢索灰色文獻及其他數(shù)據(jù)庫；(3)大部分文獻未提及評價員評分時PD患者所處的“開”或“關(guān)”狀態(tài)，這可能對評分結(jié)果產(chǎn)生影響；(4)納入的部分文獻報道了其他運動障礙量表作為結(jié)局指標，但由于報告的研究較少，無法進行合并分析。

本研究與既往所發(fā)表的Meta分析的不同之處在于，本文著重于分析針刺治療帕金森病原發(fā)性運動癥狀，以UPDRS運動癥狀總評分和單項運動癥狀評分作為結(jié)局指標，而非將癥狀的總評分和治療有效性一概而論。由于針灸治療的特異性，臨床試驗中很難做到對施術(shù)者和患者的盲法，但本研究納入的中文文獻卻未對評估者實施盲法，且僅有少數(shù)中文文獻使用正確的隨機方法，因此研究者設(shè)計隨機對照試驗時應(yīng)嚴格遵循隨機、對照、盲法的原則，詳細報告隨機化方法、分配隱藏，盡可能使用盲法，報告不良事件和脫落病例，還應(yīng)采用公認權(quán)威量表、客觀檢查數(shù)據(jù)等作為結(jié)局指標，使實驗更為真實、有意義，為中醫(yī)藥臨床治療提供更客觀、可信的參考。