周麗 王明凱 王定國 蔡陽愷 秦國政

陽痿是指男性(除未發(fā)育成熟或已到性欲衰退期)性交時(shí)陰莖不能勃起，或勃起不堅(jiān)，或堅(jiān)而不久，以致不能完成性交全過程的一種病癥。目前，西醫(yī)將“陽痿”改稱為“勃起功能障礙”[1]。陽痿是成年男性的常見病、多發(fā)病，目前，中國城市陽痿的患病率達(dá)26.1%，隨著時(shí)代的變遷，生活節(jié)奏加快，社會競爭壓力激烈，男性面臨的壓力巨大，導(dǎo)致陽痿的發(fā)病有上升和年輕化的趨勢[2]。西醫(yī)對陽痿的發(fā)病機(jī)制尚無統(tǒng)一認(rèn)識，治療本病的主要方法有口服選擇性5型磷酸二酯酶抑制劑、陰莖海綿體注射、睪酮替代治療、陰莖假體等[3]。這些治療方法雖能改善陰莖勃起功能，但不能徹底治愈陽痿，亦不能改善陽痿導(dǎo)致的并發(fā)癥。中醫(yī)藥防治本病歷史悠久，治療方法多樣化且療效佳，故中醫(yī)治療陽痿是最佳選擇[4]?！吨嗅t(yī)方劑大辭典》一書收載了上自秦漢，下迄1966年底，歷代許多中醫(yī)名家治療陽痿的方劑，現(xiàn)利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，分析歷代醫(yī)家治療陽痿的用藥組方規(guī)律，以期為臨床治療和研究本病提供可靠的參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及篩選

選用《中醫(yī)方劑大辭典》[5]為研究資料，建立《中醫(yī)方劑大辭典》數(shù)據(jù)庫，其中收錄陽痿處方210首，共包含中藥189味。

1.2 數(shù)據(jù)規(guī)范

藥物名稱根據(jù) 《中藥學(xué)》[6]和2015年版《中華人民共和國藥典》(一部)[7]進(jìn)行規(guī)范，如“破故紙”規(guī)范為“補(bǔ)骨脂”，“萸肉”規(guī)范為“山茱萸”等。對于同一藥物的不同入藥部位，如“淫羊藿”“仙靈脾”統(tǒng)一規(guī)范為“淫羊藿”。中藥名稱因品種、地域、炮制等不同而存在差異，為確保數(shù)據(jù)的可靠性，將異名同藥的藥物根據(jù)《中藥學(xué)》統(tǒng)一作規(guī)范處理，如“生牡蠣”“煅牡蠣”統(tǒng)一作為“牡蠣”收錄等。對于《中藥學(xué)》和《中華人民共和國藥典》(一部)中沒有的藥物，如“青鹽””雀兒”“粟米”“固脂”“阿芙蓉”等，統(tǒng)計(jì)時(shí)暫時(shí)舍棄。藥物功效、藥性、藥味、歸經(jīng)根據(jù)《中藥學(xué)》規(guī)范，如“肉蓯蓉”：補(bǔ)虛藥，性溫，味甘、咸，歸腎、大腸經(jīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將符合篩選要求并規(guī)范整理后的中藥復(fù)方藥物數(shù)據(jù)，包括中藥藥性、藥味、功效及歸經(jīng)，采用二分類的量化方法處理，將每味中藥按“無=0，有=1”進(jìn)行賦值，錄入Excel 2010軟件，建立藥物電子數(shù)據(jù)庫，并采用SPSS 20.0對藥物頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中用方頻率=出現(xiàn)頻次/中藥湯劑復(fù)方總數(shù)，用藥頻率=出現(xiàn)頻次/總頻次。

采用Weka 3.8對藥物潛在關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行分析，其中支持度是包含前項(xiàng)A的記錄與總記錄的比值；置信度是包含前項(xiàng)A也包含后項(xiàng)B的記錄數(shù)與所有含A的記錄數(shù)的比值；提升度是包含前項(xiàng)A也包含后項(xiàng)B的記錄數(shù)與所有含B的記錄數(shù)的比值；If A then B，則他的支持度為：S=p(A)/p(總)；置信度為：C=p(A and B)/p(A)；提升度為：L=p(A and B)/p(B)。

采用Cytoscape 3.6.1對所得關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)視圖制作，得到強(qiáng)關(guān)聯(lián)藥物組合。在關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果的基礎(chǔ)上，應(yīng)用無監(jiān)督的熵層次聚類算法，進(jìn)行層次聚類分析。

2 結(jié)果

經(jīng)上述方法篩選，共納入《中醫(yī)方劑大辭典》治療陽痿處方210首，涉及中藥189味，累計(jì)使用藥物總頻次2431次，藥性總頻次2431次，藥味總頻次4923次，歸經(jīng)總頻次6192次。

2.1 高頻藥物使用分布

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：使用頻次≥30的藥物分別為肉蓯蓉、菟絲子、熟地黃等，共25味藥，以上藥物累計(jì)使用頻次1409次，累計(jì)占藥物總頻次(2431次)的57.94%。見表1。

表1 治療陽痿高頻藥物使用分布表

表2 治療陽痿高頻藥物功效歸類分布表

2.2 高頻藥物功效分布

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：使用頻次≥30的藥物類別分別為補(bǔ)虛藥、溫里藥、收澀藥等8類。其中補(bǔ)虛藥>溫里藥>收澀藥，以上3種藥類的藥物累計(jì)使用頻次1134次，累計(jì)占藥物總頻次(2431次)的46.65%。見表2。

2.3 高頻藥物藥性分布

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：使用頻次≥30的藥物藥性分布為溫性、平性、熱性等4種。其中溫性>平性>熱性，以上3種藥性的藥物累計(jì)使用頻次1375次，累計(jì)占藥性總頻次(2431次)的56.56%。見表3。

2.4 高頻藥物藥味分布

統(tǒng)計(jì)結(jié)果示：使用頻次≥30的藥物藥味分別為甘味、辛味、苦味等7種。其中甘味>辛味>苦味，以上3種藥味的藥物累計(jì)使用頻次1995次，累計(jì)占藥味總頻次(4923次)的40.52%。見表4。

2.5 高頻藥物歸經(jīng)分布

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：使用頻次≥30的藥物歸經(jīng)分布為腎經(jīng)、肝經(jīng)、脾經(jīng)、心經(jīng)等7條。其中腎經(jīng)>肝經(jīng)>脾經(jīng)>心經(jīng)，以上4條歸經(jīng)的藥物累計(jì)使用頻次3085次，累計(jì)占?xì)w經(jīng)總頻次(6192次)的49.82%。見表5。

2.6 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

找出強(qiáng)規(guī)則是關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘的目的，其需明確的參數(shù)是支持度(Support)、置信度(Confidence)和提升度(Lift)。支持度主要是評估關(guān)聯(lián)的普遍性；置信度主要是評估精確度(可信度)；提升度主要是用于評估規(guī)則是否可用的指標(biāo)。本研究選擇以最小支持度10%、最小置信度60%和最大前項(xiàng)數(shù)1進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；所得藥對配伍規(guī)則結(jié)果，見表6。根據(jù)藥對的關(guān)聯(lián)規(guī)則，采用網(wǎng)絡(luò)視圖的方式將藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則展示出來，見圖1。

2.7 基于層次聚類的新處方

藥物規(guī)律研究的另一個(gè)目標(biāo)是為了找到更加有效的方劑組合，據(jù)此，課題組在關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果的基礎(chǔ)上，根據(jù)篩選出的陽痿方劑數(shù)量和不同預(yù)讀參數(shù)，應(yīng)用無監(jiān)督的熵層次聚類算法，進(jìn)行了熵層次聚類分析，共得到治療陽痿的新方組合5首。見表7。

表3 治療陽痿高頻藥物藥性歸類分布表

表4 治療陽痿高頻藥物藥味歸類分布表

表5 治療陽痿高頻藥物歸經(jīng)歸類分布表

表6 治療陽痿藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則表

注：實(shí)線越粗表示支持度越高。

圖1最小支持度為10%、最小置信度為60%和最大前項(xiàng)數(shù)為1的藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)視圖

表7 基于熵層次聚類歸納出治療陽痿的新處方

3 討論

本研究對《中醫(yī)方劑大辭典》所載的治療陽痿方劑進(jìn)行了較為深入的挖掘分析，將中藥功效、藥性、藥味及歸經(jīng)等特征性因素進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)中藥特征與其治療陽痿存在一定的關(guān)聯(lián)規(guī)律，以此為臨床醫(yī)生遣方用藥提供參考依據(jù)。

中醫(yī)有關(guān)陽痿的論述，最早可追溯到先秦、秦漢時(shí)期，《馬王堆漢墓醫(yī)書》稱之為“不能”，至明清時(shí)期，多以“陽痿”命名。治療陽痿，金元之前多從腎論治；金元時(shí)期，李東垣[8]認(rèn)為前陰疾病與足厥陰肝經(jīng)密切相關(guān)，提出從肝論治陽痿的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，突破了前代僅從腎出發(fā)論治陽痿的局限；隨后，不同時(shí)期的醫(yī)家又提出了因證分類論治、多因論治、針?biāo)幉⒂玫日撝侮栶鬧9]?，F(xiàn)代醫(yī)家李曰慶[10]認(rèn)為本病的病機(jī)是腎虛為本、肝郁為標(biāo)，本虛標(biāo)實(shí)，治療時(shí)以補(bǔ)腎疏肝為基本原則。徐福松主張三因制宜，強(qiáng)調(diào)從心肝脾論治陽痿[11]。秦國政提出陽痿病機(jī)多為腎虛肝郁血瘀，主張以疏肝補(bǔ)腎活血法治療本病[12]。李海松等[13]強(qiáng)調(diào)陽痿的最終病理趨勢是血瘀，臨證之際重視活血化瘀之法的運(yùn)用。從本研究的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果來看，治療本病多以入腎經(jīng)、肝經(jīng)、脾經(jīng)藥物為主，均符合各醫(yī)家的觀點(diǎn)和臨床實(shí)踐用藥規(guī)律。

3.1 高頻藥物使用分布分析

使用頻次前3位的藥物有肉蓯蓉(92次)、菟絲子(91次)、熟地黃(78次)。肉蓯蓉，有溫腎壯陽、補(bǔ)益精血、潤燥通便之功效，用于治療男性性功能障礙、女性不孕、便秘等疾病。現(xiàn)藥理研究表明，肉蓯蓉可促進(jìn)性激素分泌或表現(xiàn)性激素樣作用，具有改善性功能、提高記憶力、抗動脈粥樣硬化、抗衰老等作用[14-15]。菟絲子具有補(bǔ)肝益腎、明目止瀉、安胎等功效，最新研究表明，菟絲子醇提液可刺激睪酮分泌，菟絲子在治療男性性功能障礙、心血管疾病中具有良好療效[16-17]。熟地黃有補(bǔ)血滋陰、填精益髓的功效，藥理研究表明熟地黃所含的梓醇、毛蕊花糖苷有保護(hù)腎臟的功能；地黃多糖具有增強(qiáng)免疫、促進(jìn)造血功能、抗焦慮等作用[18-19]。上述“三藥”(肉蓯蓉、菟絲子、熟地黃)從中醫(yī)理論闡述為補(bǔ)益肝腎、填精益血等多種功效，通過藥理研究發(fā)現(xiàn)三藥通過作用于血液、內(nèi)分泌等系統(tǒng)，在男性功能方面均能發(fā)揮一定療效。

3.2 高頻藥物功效分布分析

功效頻次前3位的藥類有補(bǔ)虛藥(826次)、溫里藥(195次)、收澀藥(113次)。各代醫(yī)家對本病的認(rèn)識雖有不同，但大多醫(yī)家均認(rèn)為陽痿以正虛為本，肝郁、血瘀為標(biāo)，屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證，治療本病應(yīng)以補(bǔ)益為主，然補(bǔ)虛藥多性溫，故補(bǔ)虛藥使用頻次最高，溫里藥次之。古代醫(yī)家多持有“一精十血”的觀點(diǎn)，認(rèn)為男性的精液寶貴，若精液外泄過多，會使身體虧虛，故治療陽痿時(shí)，在辨證論治的前提下應(yīng)適當(dāng)加入收澀藥。

3.3 高頻藥物藥性分布分析

藥性頻次前3位為溫性(932次)、平性(317次)、熱性(126次)。古代醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)對陽痿的認(rèn)識，強(qiáng)調(diào)本病本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)特點(diǎn)，治療時(shí)以補(bǔ)益為主，補(bǔ)益藥分為補(bǔ)氣藥、補(bǔ)血藥、補(bǔ)陰藥、補(bǔ)陽藥，除補(bǔ)陰藥外，其它藥物藥性均偏溫?zé)?，故溫性、平性、熱性藥物使用頻次較高。

3.4 高頻藥物藥味分布分析

藥味頻次前3位為甘(1087次)、辛(518次)、苦(390次)。甘味能補(bǔ)、能和、能緩，可顧護(hù)脾胃，扶正祛邪，治病求本，調(diào)和諸藥；辛味能散、能行，具有發(fā)散、行氣、行血的功效，有活血化瘀的功效；苦味能泄火、燥濕、堅(jiān)陰，具有清熱燥濕、瀉火存陰的功效；甘、苦、辛味藥物并用，體現(xiàn)了用藥補(bǔ)瀉結(jié)合，標(biāo)本兼治，共同達(dá)到祛邪而不傷正之功。

3.5 高頻藥物歸經(jīng)分布分析

歸經(jīng)頻次前4位為腎經(jīng)(1231次)、肝經(jīng)(745次)、脾經(jīng)(631)、心經(jīng)(478次)。中醫(yī)傳統(tǒng)治療陽痿多從腎論治，認(rèn)為肝腎同源，肝腎精血互化；陽痿病位在宗筋，與肝密切相關(guān)，同時(shí)宗筋的濡養(yǎng)離不開脾胃化生氣血；心脾兩臟為“母子”關(guān)系，生理上心主血、脾統(tǒng)血，宗筋勃起依賴于心血灌溉、心氣推動，與心主神明關(guān)系密切[20-22]。故陽痿的發(fā)病可從歸經(jīng)規(guī)律中看出常用中藥緊扣以腎、肝、脾、心功能失調(diào)為本，用藥歸經(jīng)切合病機(jī)。

3.6 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

當(dāng)以最小支持度10 %、最小置信度60 %和最大前項(xiàng)數(shù)1進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；所得藥對配伍規(guī)則可見，支持度最高的藥對菟絲子—肉蓯蓉配伍最多，其次是巴戟天—肉蓯蓉、鹿茸—肉蓯蓉、鹿茸—菟絲子、牛膝—肉蓯蓉等；以上5組藥對共用可有益腎填精、補(bǔ)肝活血之效。以藥測方，通過藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可知，使用頻次支持度較高的幾味中藥在臨床上應(yīng)用也頗多。

3.7 基于層次聚類的新方組合分析

對210首方劑進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，得到5個(gè)治療陽痿的新處方。從新處方的藥物組成進(jìn)行分析，治法以補(bǔ)益肝腎，健脾養(yǎng)心為主，兼以活血化瘀。方一治以滋補(bǔ)肝腎、益血養(yǎng)陰；方二治以補(bǔ)脾益肝、固精助陽；方三治以活血化瘀、溫腎助陽；方四治以補(bǔ)腎填精、滋陰益髓；方五治以補(bǔ)腎寧心、活血益肝。通過以上新方提示可知在治療陽痿時(shí)，不能一味補(bǔ)益，應(yīng)適當(dāng)運(yùn)用活血化瘀類藥物。

4 結(jié)語

綜上所述，本研究通過對《中醫(yī)方劑大辭典》中治療陽痿的處方進(jìn)行藥物頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)關(guān)系分析及復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析，得出了古代醫(yī)家治療陽痿用藥組方的規(guī)律及現(xiàn)在可挖掘的新處方。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，古代醫(yī)家治療陽痿常用肉蓯蓉、菟絲子、熟地黃、巴戟天、鹿茸、牛膝、附子、五味子、遠(yuǎn)志等藥物，以溫腎助陽，寧心安神為法，選藥多溫平，且歸經(jīng)多為腎經(jīng)、肝經(jīng)、脾經(jīng)、心經(jīng)；多選用菟絲子—肉蓯蓉、巴戟天—肉蓯蓉、鹿茸—肉蓯蓉、鹿茸—菟絲子、牛膝—肉蓯蓉等藥物組合。對單個(gè)藥物組合的分析，可以發(fā)現(xiàn)其以溫腎助陽，補(bǔ)氣活血為主。對新處方的藥物組成進(jìn)行分析，治法以補(bǔ)益肝腎，健脾養(yǎng)心為主，兼以活血化瘀，為臨床治療陽痿提供了新思路。前人治療陽痿多運(yùn)用益腎溫陽之品，活血、安神之品用之較少，通過對新方的組合分析，結(jié)合當(dāng)代人的生活方式、體質(zhì)分析，現(xiàn)在治療陽痿，應(yīng)結(jié)合心理等多方面因素，擴(kuò)大藥物的使用范圍。通過以上結(jié)果分析，對于當(dāng)代醫(yī)家在臨床上辨證施治用藥及開拓治療新思路有著一定的指導(dǎo)意義。