張世超 陸蘇 趙紫薇 吳楠 趙晶 劉俊田

乳腺浸潤(rùn)性微乳頭狀癌（invasive micropapillary carcinoma，IMPC）是一種特殊類型的浸潤(rùn)性乳腺癌，占乳腺癌發(fā)病率的2.6%～6.0%［1］，其低發(fā)病率使得分析臨床預(yù)后及病理特征差異十分困難，一般治療是根據(jù)乳腺癌常規(guī)診療規(guī)范及醫(yī)師臨床診療經(jīng)驗(yàn)。本研究旨在通過(guò)對(duì)乳腺IMPC 患者臨床病理資料及預(yù)后情況進(jìn)行分析，以期為臨床診療工作提供幫助。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2011年1月至2015年12月252例于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的乳腺IMPC 患者的臨床病理資料，其中6 例失訪，246 例中單純型乳腺IMPC 為29例、混合型乳腺IMPC 為217例。在246例乳腺IMPC 患者中，以IMPC 成分比例50%為界，分為143 例IMPC 成分比例＞50%（A 組）和103 例IMPC 成分比例≤50%（B 組），患者中位年齡為51（30～81）歲?；旌闲偷幕旌铣煞忠越?rùn)性導(dǎo)管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）為主，乳腺IMPC 成分比例為3%～90%。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）女性患者；2）術(shù)前已排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；3）術(shù)后石蠟病理確診為乳腺IMPC 或IMPC合并其他病理類型；4）免疫組織化學(xué)法檢測(cè)指標(biāo)完整；5）臨床病例資料及隨訪數(shù)據(jù)完整。

1.2 方法

1.2.1 病理檢查 對(duì)患者乳頭的病理切片進(jìn)行分析，乳頭侵犯診斷標(biāo)準(zhǔn)為癌細(xì)胞浸潤(rùn)突破乳頭深面平滑肌。分子分型標(biāo)準(zhǔn)［2］：Luminal A型：ER（+）和（或）PR（+），HER-2（-）；Luminal B型：ER（+）和（或）PR（+），HER-2（+）；HER-2過(guò)表達(dá)型：ER（-）和PR（-），HER-2（+）；三陰性乳腺癌：ER（-）和PR（-），HER-2（-）。Ki-67指數(shù)≥14%為細(xì)胞增殖指數(shù)增高［3］。

1.2.2 免疫組織化學(xué)法 行免疫組織化學(xué)法檢測(cè)，腫瘤細(xì)胞核染色陽(yáng)性率＞1%為雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽(yáng)性［4］。原癌基因人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）染色判定狀態(tài)：0 或（+）者為陰性，（++）者行熒光原位雜交法（FISH）進(jìn)一步驗(yàn)證，（+++）者為陽(yáng)性［5］。

1.2.3 隨訪 通過(guò)電話或門診復(fù)查資料隨訪，統(tǒng)計(jì)患者最近1 次的復(fù)查（如影像學(xué)資料等）及后續(xù)內(nèi)分泌治療情況等。中位隨訪時(shí)間為57（16～113）個(gè)月，隨訪截至2019年7月，6例患者失訪。無(wú)病生存（disease free survival，DFS）時(shí)間為手術(shù)結(jié)束至疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間，總生存（overall survival，OS）時(shí)間為手術(shù)結(jié)束至死亡或隨訪截至?xí)r間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。組間總體率（或構(gòu)成比）采用χ2檢驗(yàn)或Fisher'確切概率法計(jì)算，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，采用Log-rank檢驗(yàn)、Kaplan Meier法進(jìn)行生存分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床特征

246 例患者中，行標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)18 例、改良根治術(shù)213例、局部擴(kuò)大切除術(shù)3例、保乳術(shù)12例；Luminal A型為101例、Luminal B型為71例、HER-2過(guò)表達(dá)型為20 例、三陰性乳腺癌為54 例；有乳腺癌家族史占8.5%（21/246）；行新輔助化療占28.5%（70/246）；術(shù)后病理有乳頭侵犯占20.3%（50/246）；伴淋巴管癌栓占21.9%（54/246）；有4 枚以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占45.9%（113/246）。246例患者中，術(shù)后224例行以蒽環(huán)類及紫杉類為主的化療方案（22 例因個(gè)人原因放棄化療），149例行術(shù)后放療，26例行靶向治療，118例患者的內(nèi)分泌治療中絕經(jīng)前口服他莫昔芬、絕經(jīng)后口服芳香化酶抑制劑，55例發(fā)生疾病進(jìn)展，其中局部復(fù)發(fā)以同側(cè)胸壁、腋下、鎖骨上淋巴結(jié)為主，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以肝臟、骨、肺為主。死亡64例。

2.2 單因素分析

Log-rank 檢驗(yàn)結(jié)果表明，乳腺IMPC 患者在ER、PR、HER-2表達(dá)水平、乳頭侵犯、新輔助化療、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、放療比例、組織學(xué)分級(jí)等方面的DFS 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；而在ER、PR 表達(dá)水平、乳頭侵犯、新輔助化療、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、放療比例、組織學(xué)分級(jí)等方面的0S 亦差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05，表1）。

表1 246例乳腺IMPC患者的單因素分析

表1 246例乳腺IMPC患者的單因素分析（續(xù)表1）

2.3 多因素分析

Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型多因素分析表明，HER-2表達(dá)陽(yáng)性、4 枚及以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、乳頭侵犯的患者較HER-2 表達(dá)陰性、4 枚以下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無(wú)乳頭侵犯患者預(yù)后佳（P＜0.05，表2）。

2.4 生存分析

246例乳腺IMPC患者的5年DFS為79.6%，5年OS為78.2%。A組的5年DFS率（76.5%）低于B組（83.6%），A組的5年OS率（74.1%）顯著低于B組（81.6%），兩組比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05，圖1）。

246 例患者中，未行放療較行放療者的DFS（χ2=5.219，P=0.022）、OS（χ2=3.963，P=0.047）低（圖2）。乳頭侵犯患者中，未行放療較行放療者的DFS（χ2=6.541，P=0.011）、OS（χ2=6.455，P=0.012）低。A 組患者中，未行放療較行放療者的DFS（χ2=6.566，P=0.010）、OS（χ2=5.263，P=0.022）低。

表2 乳腺IMPC患者Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型多因素分析

圖1 IMPC成分比例＞50%和比例≤50%的乳腺IMPC患者生存比較

圖2 行放療與未行放療的乳腺IMPC患者生存比較

3 討論

本研究結(jié)果顯示，246 例乳腺IMPC 患者中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為210例（85.4%），4枚以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者為113 例（45.9%），乳頭侵犯者為50 例（20.3%），Chen等［6］研究發(fā)現(xiàn)乳腺IMPC 有較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（52.0%）；Yamaguchi 等［7］研究表明乳腺IMPC 的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為46%～90%，與本研究結(jié)果相似。本研究Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型多因素分析顯示，乳頭侵犯為乳腺IMPC患者OS獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，乳頭侵犯患者的DFS 及OS 均低于無(wú)乳頭侵犯者（均P＜0.05），可能因乳頭處淋巴血管豐富，較易發(fā)生脈管浸潤(rùn)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，乳腺IMPC患者伴乳頭侵犯提示預(yù)后較差。

乳腺IMPC成分比例與預(yù)后關(guān)系存在爭(zhēng)議。Kim等［8］認(rèn)為乳腺IMPC 成分不論比例高低，均表現(xiàn)出較強(qiáng)侵襲性，而另有研究認(rèn)為乳腺IMPC 成分的多寡與腫瘤的臨床病理特征無(wú)相關(guān)性［1］，Marchiò等［9］研究則指出，混合型乳腺IMPC 的基因突變模式及表型與單純型乳腺IMPC 極為相似。本研究根據(jù)乳腺IMPC 成分比例，對(duì)比例＜50%、比例為50%～75%、比例為76%～99%、比例為100%的患者分別進(jìn)行生存分析，結(jié)果顯示DFS 和OS 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；比例以50%為界，分析提示比例＞50%患者預(yù)后更差。乳腺IMPC 細(xì)胞膜表面無(wú)上皮組織鈣依賴黏附分子表達(dá)，表明乳腺IMPC 細(xì)胞與周圍間質(zhì)無(wú)黏附［10］。Meng等［11］研究指出，在乳腺IMPC細(xì)胞中前列腺干細(xì)胞抗原（PSCA）基因過(guò)度表達(dá)與細(xì)胞間黏附有關(guān)，并在IMPC細(xì)胞團(tuán)的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。Yang等［12］認(rèn)為乳腺IMPC 侵襲轉(zhuǎn)移通過(guò)細(xì)胞集群進(jìn)行，提示乳腺IMPC 成分比例高可能更易實(shí)現(xiàn)細(xì)胞集群侵襲轉(zhuǎn)移。因此，乳腺IMPC成分比例＞50%提示預(yù)后較差，應(yīng)引起臨床注意。

目前，放療可用于區(qū)域復(fù)發(fā)控制、延長(zhǎng)乳房全切術(shù)及保乳術(shù)后患者的OS期［13］，但尚缺乏對(duì)乳腺IMPC患者的預(yù)后影響及機(jī)制研究。Wu等［14］研究指出，術(shù)后放療可改善乳腺IMPC 患者預(yù)后，與本研究結(jié)果相似。本研究亦發(fā)現(xiàn)，IMPC成分比例＞50%及乳頭侵犯患者中行放療者的DFS、OS均高于未行放療者（均P＜0.05）。Lewis 等［15］研究發(fā)現(xiàn)，乳腺IMPC 具有淋巴結(jié)高比率浸潤(rùn)的特性，而放療可控制局部復(fù)發(fā)。因此，對(duì)于IMPC成分比例＞50%或乳頭侵犯患者，術(shù)后放療可給患者帶來(lái)更多生存獲益。

本研究行免疫組織化學(xué)法檢測(cè)及Kaplan Meier法生存分析顯示，不同分子分型的DFS 及OS 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），但生存曲線中多處存在交叉，可能因樣本數(shù)量有限。Cui 等［16］研究發(fā)現(xiàn)，在非特殊類型乳腺癌中，ER、PR 陽(yáng)性預(yù)示著良好的預(yù)后，但對(duì)乳腺IMPC 來(lái)說(shuō)是個(gè)例外。一項(xiàng)針對(duì)624例乳腺IMPC患者的研究顯示，ER陽(yáng)性者的OS較ER陰性者長(zhǎng)［17］。Chen 等［6］研究指出，ER、PR 陽(yáng)性乳腺IMPC患者的預(yù)后好于ER、PR陰性，與本研究的結(jié)果相似。目前，針對(duì)乳腺IMPC 內(nèi)分泌治療的相關(guān)研究尚缺乏，本研究中行內(nèi)分泌治療與未行內(nèi)分泌治療患者的DFS 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OS 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.039）。因此，本研究發(fā)現(xiàn)即使在乳腺IMPC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高、預(yù)后差的情況下，ER、PR陽(yáng)性患者行內(nèi)分泌治療仍可改善預(yù)后。

綜上所述，乳腺IMPC 作為一種特殊類型乳腺癌，乳頭侵犯提示預(yù)后較差。乳腺癌IMPC 成分比例＞50%較比例≤50%患者的預(yù)后更差，對(duì)于比例＞50%或乳頭侵犯患者，術(shù)后放療能給患者帶來(lái)更多生存獲益。