黃和濤，潘建科，楊偉毅，曾令烽，梁桂洪，羅明輝，陳紅云，劉 軍＊＊

（1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 廣州 510405；2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院（廣東省中醫(yī)院） 廣州510120）

全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（Total Hip Arthroplasty, THA）是目前中西醫(yī)骨傷科臨床最為常見且臨床療效顯著的手術(shù)之一，被廣泛應(yīng)用于股骨頸骨折、股骨頭壞死、先天性髖關(guān)節(jié)脫位、髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良等髖部疾病的手術(shù)治療，能較快地恢復(fù)髖關(guān)節(jié)功能、保持關(guān)節(jié)穩(wěn)定性、提高術(shù)后患者的生活質(zhì)量[1-2]。THA 手術(shù)經(jīng)歷了一百余年的發(fā)展，截至目前，僅在美國已有超過250萬患者接受過THA手術(shù)治療[3]。流行病學(xué)研究顯示，全世界每年有超過 100 萬人選擇接受 THA 手術(shù)治療[4-5]，2014 年美國進行了超過37 萬次髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)[6]；2017 年澳大利亞完成了3.7萬次THA[7]，英國完成了9.7萬次THA[8]。2015 年中國的THA 手術(shù)總量已達45-55 萬例，且以每年25%-30%的速度增長[9]。隨著規(guī)范化手術(shù)技術(shù)的進一步推廣、患者對THA接受度的不斷提高，THA的手術(shù)量將呈快速增長趨勢。THA盡管取得了一系列進展和良好結(jié)果，但仍然存在諸多并發(fā)癥，THA術(shù)后深靜脈血栓栓塞癥（Deep Venous Thrombosis，DVT）便是其中較為常見且危害嚴重的并發(fā)癥之一[10-11]。有研究顯示，THA術(shù)后患者下肢DVT的發(fā)生率約為18%-36%，若治療不當，將導(dǎo)致死亡等嚴重不良后果[12]。

目前，骨科臨床常規(guī)予低分子肝素（Low Molecular Weight Heparins，LMWH）及維生素 K 拮 抗劑（VK Antagonists，VKAs）進行抗凝治療以預(yù)防 DVT 的發(fā)生[13]，但上述藥物的使用容易導(dǎo)致皮下瘀斑、術(shù)后失血量增加等并發(fā)癥。如何有效預(yù)防THA 術(shù)后DVT 的發(fā)生，且不會出現(xiàn)新的并發(fā)癥是目前亟待解決的問題。近年來，有研究顯示，活血化瘀類中藥復(fù)方在預(yù)防THA 術(shù)后DVT 的發(fā)生方面具有一定療效，但也有研究顯示其療效不明顯。本研究全面檢索國內(nèi)外權(quán)威數(shù)據(jù)庫中有關(guān)活血化瘀類中藥復(fù)方預(yù)防THA 術(shù)后DVT的臨床對照研究，并進行累積Meta 分析，以期為活血化瘀類中藥復(fù)方預(yù)防THA 術(shù)后DVT 的應(yīng)用提供高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本課題研究對象為國內(nèi)外權(quán)威數(shù)據(jù)庫中采用活血化瘀類中藥復(fù)方預(yù)防THA 術(shù)后DVT 的臨床對照研究文獻。

1.2 納入標準

納入標準：①研究類型：隨機對照試驗（RCT），或涉及“隨機”“隨機對照”等字樣的臨床研究文獻，語種限定為中、英文；②研究對象（Participants）：不限性別、年齡等。符合THA 適應(yīng)癥并行THA 手術(shù)治療；③干預(yù)措施（Intervention）：試驗組患者服用具有活血化瘀類功效的中藥復(fù)方制劑（不受劑型限制），或者聯(lián)合常規(guī)西藥治療；④對照措施（Comparisons）對照組患者使用低分子肝素、利伐沙班、阿司匹林或維生素K 拮抗劑（磺達肝癸鈉等），具體藥物劑量、給藥方式及療程不限；⑤結(jié)局指標（Outcomes）：本研究的主要結(jié)局指標為DVT 發(fā)生率，次要結(jié)局指標為凝血相關(guān)指標（PT、APTT、D-二聚體、FIB）、血液粘稠度、下肢周徑差、靜脈血流速度、術(shù)后引流量，安全性結(jié)局指標為不良反應(yīng)發(fā)生率，臨床療效評價必須包括主要結(jié)局指標。

1.3 排除標準

排除標準：①動物試驗研究文獻；②重復(fù)發(fā)表的文獻；③采用了選擇性樣本（如僅有女性或男性患者）；④結(jié)局指標無法獲取的文獻；⑤合并使用了其他影響療效評價的藥物或療法；⑥研究病例脫落或失訪超過20%的文獻；⑦綜述類、病例報告類研究文獻。

1.4 文獻檢索策略

文獻檢索策略：①計算機檢索。PubMed、The Cochrane Library、EMbase、中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫等國內(nèi)外權(quán)威數(shù)據(jù)庫，保證研究文獻檢索的全面性，盡量避免漏檢。以上文獻檢索截止時間為2019年6 月。②檢索策略。中文檢索詞：活血、化瘀、髖關(guān)節(jié)置換、深靜脈血栓。英文檢索詞：huo xue,promoting blood circulation, hua yu，removing blood stasis, hip replacement, hip arthroplasty，THA，THR，deep venous thrombosis，DVT。

1.5 文獻篩選與資料提取

本研究文獻篩檢及研究數(shù)據(jù)的提取由兩名研究人員獨立進行。通過閱讀文獻題目、摘要，將重復(fù)發(fā)表的文獻剔除，進一步詳細閱讀文獻全文，將研究內(nèi)容、研究設(shè)計、結(jié)局指標等不符合的文獻排除。根據(jù)本研究的納入及排除標準對相關(guān)研究進行分類篩選、數(shù)據(jù)資料提取，錄入Excel 表以供數(shù)據(jù)分析。在文獻篩選及數(shù)據(jù)提取過程中如遇分歧，由第3 名研究員進行評估解決。本研究提取資料主要包括：作者姓名、出版時間、受試者基本信息、研究隨機方法、具體干預(yù)措施、結(jié)局評價指標及不良反應(yīng)等內(nèi)容。納入研究的具體研究設(shè)計、方案等內(nèi)容表達不詳細時，采用電子郵件等盡可能與原文獻作者取得聯(lián)系，從而明確相關(guān)信息，保證研究資料的可靠性及全面性。

1.6 質(zhì)量評估

本研究嚴格按照Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.1[14]中的風(fēng)險偏移評估工具和Jadad 量表，對符合納排標準的研究文獻進行方法學(xué)質(zhì)量評價。Jadad 量表使用0-5 分計分法對文獻質(zhì)量高低進行評分，≤2 分的研究評為低質(zhì)量，≥3 分的研究評為高質(zhì)量[15]。Cochrane 系統(tǒng)風(fēng)險偏移評估工具主要從以下六個方面進行文獻偏倚風(fēng)險評價：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③盲法實施；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚。文獻質(zhì)量評估由兩名研究人員獨立完成，當出現(xiàn)分歧時，由第3位研究人員進行評估裁決。

1.7 統(tǒng)計分析

運用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)統(tǒng)計軟件Revman 5.3 進行偏倚風(fēng)險評估，運用Stata 14.0 進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)分析。具體的數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析流程如下：①異質(zhì)性檢驗：使用卡方（χ2）檢驗評估各研究間的異質(zhì)性，若P＞0.1，I2＜50%，提示相關(guān)研究之間存在統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型(fixed effects model)進行效應(yīng)量合并；若P≤0.1，I2≥50%，提示相關(guān)研究之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型（random effects model）進行效應(yīng)量合并，并進一步實施亞組分析或敏感性分析，若納入研究的異質(zhì)性太大，無法進行效應(yīng)量合并，則僅進行定性分析；②效應(yīng)量合并：計量資料采用標準化均數(shù)差(Standard Mean Difference，SMD) 作為效應(yīng)尺度，計數(shù)資料者采用優(yōu)勢比(oddsratio，OR)作為效應(yīng)尺度，使用95%可信區(qū)間( confidence intervals，CI) 進行表示；③研究偏倚分析：使用漏斗圖對研究潛在的發(fā)表偏倚進行系統(tǒng)評估，若異質(zhì)性較大，則進行敏感性分析，從而明確研究結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

通過全面檢索上述國內(nèi)外權(quán)威數(shù)據(jù)庫，最終共檢索得到相關(guān)文獻292 篇，其中中文文獻290 篇（CNKI：105 篇；CBM：13 篇；萬方：135 篇；VIP：37 篇），英文文獻2 篇（Pubmed：2 篇）。嚴格按照Cochrane 協(xié)作網(wǎng)制定的文獻篩選流程進行文獻篩選，最終納入符合納排標準的文獻共30 篇進行系統(tǒng)評價和Meta 分析。具體文獻篩選流程見圖1，納入研究資料的基本特征見表1。

圖1 文獻檢索流程圖

表1 納入研究資料的基本特征

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價（見圖2、圖3）。

納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價：①隨機序列產(chǎn)生方法：30 篇[1-15,16,17-21,22,23-30]納入文獻均提及隨機分組，故評為低風(fēng)險。②分配隱藏：7 項[1,4-5,14,16,19-20]未提及具體分配方案，評為未知風(fēng)險；1 項[7]使用擲硬幣法，1 項[23]按手術(shù)順序分組，1 項[28]使用雙色球，其余20項[2-3,6,8-13,15,17-18,21,22,24-27,29-30]均采用隨機數(shù)字表法進行分組，均評為低風(fēng)險。③對研究對象、研究實施者采用盲法：30 篇[1-15,16,17-21,22,23-30]納入文獻均未提及盲法，故評為高風(fēng)險。④對結(jié)果測量者采用盲法：納入的所有研究均未提及具體的分配方案隱藏方法，故均評為高風(fēng)險。⑤結(jié)果數(shù)據(jù)不完整：納入的所有研究的結(jié)果數(shù)據(jù)資料均完整，故均評為低風(fēng)險。⑥選擇性報告研究結(jié)果：納入的所有研究均不存在選擇性報告試驗結(jié)果的現(xiàn)象，故均評為低風(fēng)險。⑦其他偏倚：納入的所有研究均評為風(fēng)險未知。

圖2 偏倚風(fēng)險比例圖

圖3 方法學(xué)質(zhì)量評價匯總圖

2.3 活血化瘀類中藥復(fù)方預(yù)防THA 術(shù)后DVT 療效的累積Meta分析結(jié)果

2.3.1 異質(zhì)性檢驗

本研究采用普通Meta 分析的研究方法進行納入研究的異質(zhì)性檢驗，X2=37.13，I2=30%＜50%，同質(zhì)性較好，故采用固定效應(yīng)模型。對效應(yīng)量進行合并OR=0.38，95% CI（0.30，0.48），P=0.000＜0.05 有統(tǒng)計學(xué)意義，其合并效應(yīng)量位于森林圖左側(cè)，可以認為在降低THA 術(shù)后DVT發(fā)生率方面，活血化瘀類中藥復(fù)方較西藥對照組有更好的療效（見圖4）。

2.3.2 按發(fā)表年限進行累積Meta分析

按照發(fā)表年限為序，通過累積Meta分析可見活血化瘀類中藥復(fù)方預(yù)防全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓有確切療效初次被證明是在2015 年，OR=0.59，95%CI[0.41，0.85]，縱向觀察圖 5 可發(fā)現(xiàn)其 OR 值基本穩(wěn)定，95%可信區(qū)間逐漸變窄，提示研究結(jié)果的精確性逐漸增高。最終其 OR 值停留在 0.38，95% CI[0.30，0.48]，提示治療組在減少術(shù)后DVT 發(fā)生率方面優(yōu)于對照組，且其在時間中的變化趨勢趨于穩(wěn)定（見圖5）。

2.3.3 按樣本量進行累積Meta分析

根據(jù)研究的樣本量大小為序，通過累積Meta 分析，初次證明活血化瘀類中藥復(fù)方降低THA 術(shù)后DVT發(fā)生率有確切療效是在張青元[25]研究加入之后。隨著納入研究的樣本量逐漸增加，效應(yīng)值OR 逐漸趨于穩(wěn)定，其95%可信區(qū)間逐漸變窄，提示研究結(jié)果的精確性逐漸增高。最終其OR 值停留在0.38，95%CI[0.30，0.48]，提示治療組DVT 發(fā)生率低于對照組。樣本量較小的研究容易受到隨機誤差的影響，從而導(dǎo)致研究結(jié)果的不穩(wěn)定。在加入樣本量較大的研究之后估計值逐漸增高，可信區(qū)間逐漸變窄，增加了本研究治療效應(yīng)的精確性，更加客觀地反映活血化瘀類中藥復(fù)方預(yù)防THA 術(shù)后DVT 的臨床療效優(yōu)于西藥對照組（見圖6）。

圖4 活血化瘀類中藥復(fù)方預(yù)防THA術(shù)后DVT發(fā)生率Meta分析森林圖

圖5 按發(fā)表年限對DVT發(fā)生率進行累積Meta分析森林圖

2.3.4 敏感性分析

敏感性分析結(jié)果提示：森林圖中的所有研究點值均落在最終結(jié)果的95% CI 中，且無論剔除哪一項研究，對本研究的結(jié)果均無太大影響（見圖7）。

2.3.5 發(fā)表偏倚分析

運用Egger 檢驗法進行發(fā)表偏移檢驗，結(jié)果顯示，P=0.005＜0.05，其95% CI[-2.37，-0.46]不包含0，提示發(fā)表偏倚可能性大，考慮與納入文獻質(zhì)量較低相關(guān)，后期研究應(yīng)增加高質(zhì)量文獻以減少發(fā)表偏倚（見圖8）。

2.4 活血化瘀類中藥復(fù)方預(yù)防THA 術(shù)后DVT 安全性的累積Meta分析結(jié)果

2.4.1 異質(zhì)性檢驗

采用普通Meta 分析的研究方法進行納入研究的異質(zhì)性檢驗，X2=3.06，I2=0%＜50%，同質(zhì)性較好，故采用固定效應(yīng)模型。對效應(yīng)量進行合并OR=0.32，95%CI[0.19，0.56]，P=0.000＜0.05有統(tǒng)計學(xué)意義，其合并效應(yīng)量位于森林圖左側(cè)，可以認為活血化瘀類中藥復(fù)方較西藥對照組在減少THA 術(shù)后不良反應(yīng)方面有更好療效（見圖9）。

圖6 按樣本量對DVT發(fā)生率進行累積Meta分析森林圖

圖7 敏感性分析森林圖

2.4.2 按發(fā)表年限進行累積Meta分析

根據(jù)發(fā)表年限為序，通過累積Meta分析可見活血化瘀類中藥復(fù)方減少全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率初次被證明有效是在2016 年，OR=0.15，95%CI[0.04，0.62]，縱向觀察圖 10 可知，其 OR 值基本穩(wěn)定，95%可信區(qū)間逐漸變窄，提示本研究結(jié)果的精確性逐漸增高。最終其OR 值停留在0.32，95% CI[0.19，0.56]，提示在減少不良反應(yīng)的發(fā)生率方面，治療組優(yōu)于對照組，且該研究結(jié)果受時間的影響不大，整體趨勢趨于穩(wěn)定（見圖10）。

2.4.3 按樣本量進行累積Meta分析

圖8 Egger檢驗法回歸圖

圖9 活血化瘀類中藥復(fù)方減少THA術(shù)后不良反應(yīng)Meta分析森林圖

根據(jù)研究樣本量大小為序，進行累積Meta 分析，初次證明活血化瘀類中藥復(fù)方減少THA 術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率有確切療效是在黃偉韜[23]研究加入之后。隨著納入研究的樣本量逐漸增加，效應(yīng)值OR 逐漸趨于穩(wěn)定，其95%可信區(qū)間逐漸變窄，提示本研究結(jié)果的精確性逐漸增高。最終其OR 值停留在0.32，95% CI[0.19，0.56]，提示治療組在減少不良反應(yīng)發(fā)生率方面優(yōu)于對照組（見圖11）。

2.4.4 敏感性分析

敏感性分析結(jié)果提示：森林圖中的所有研究點值均落在最終結(jié)果的95% CI 中，且無論剔除哪一項研究，對本研究的結(jié)果均無太大影響（見圖12）。

2.4.5 發(fā)表偏倚分析

運用Egger 檢驗法進行發(fā)表偏移檢驗，P=0.476＞0.05，其 95% CI[-12.62，7.49]包含 0，提示本研究存在的發(fā)表偏倚可能性較?。ㄒ妶D13）。

3 結(jié)論

3.1 本研究的新穎性及研究結(jié)果分析

圖10 按發(fā)表年限對不良反應(yīng)發(fā)生率進行累積Meta分析森林圖

圖11 按樣本量對不良反應(yīng)發(fā)生率進行累積Meta分析森林圖

圖12 敏感性分析森林圖

圖13 Egger檢驗法回歸圖

本研究針對活血化瘀類中藥復(fù)方預(yù)防THA 術(shù)后DVT 的有效性和安全性進行累積Meta 分析。本系統(tǒng)評價共納入30個活血化瘀類中藥復(fù)方對比西藥（低分子肝素、利伐沙班、阿司匹林）預(yù)防THA術(shù)后DVT的臨床對照試驗，按照發(fā)表年限進行累積Meta分析提示活血化瘀類中藥復(fù)方預(yù)防THA 術(shù)后DVT 有確切療效初次被證明是在2015年，OR=0.59，95%CI[0.41，0.85]，其OR 值停留在 0.38，95% CI[0.30，0.48]，提示治療組DVT 發(fā)生率低于對照組；運用Egger 檢驗法進行發(fā)表偏移檢驗，P=0.005＜0.05，其 95% CI[-2.37，-0.46]不包含0，提示發(fā)表偏倚可能性大，考慮與納入文獻質(zhì)量較低相關(guān)，后期研究應(yīng)增加高質(zhì)量文獻以減少發(fā)表偏倚。按發(fā)表年限進行累積Meta 分析提示活血化瘀類中藥復(fù)方減少THA 術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率初次被證明有效是在 2016 年，OR=0.15，95%CI[0.04，0.62]，其 OR值停留在0.32，95% CI[0.19，0.56]，提示治療組在減少不良反應(yīng)發(fā)生率方面優(yōu)于對照組；按樣本量進行累積Meta 分 析 提 示 其 OR 值 停 留 在 0.32，95% CI[0.19，0.56]，亦提示治療組在減少不良反應(yīng)發(fā)生率方面優(yōu)于對照組；運用Egger 檢驗法進行發(fā)表偏移檢驗，P=0.476＞0.05，其 95% CI[-12.62，7.49]包含0，提示發(fā)表偏倚可能性小。綜上所述，活血化瘀類中藥預(yù)防THA術(shù)后DVT是一種安全有效的治療方法。

3.2 本系統(tǒng)評價的局限性

在納入本系統(tǒng)評價的研究中，7 項[16,19-20,29,31,34-35]未提及具體分配方案，1項[22]使用擲硬幣法分組，1項[38]按手術(shù)順序分組，1 項[43]使用雙色球分組，30篇[1-15,16,17-21,22,23-30]納入文獻均未提及盲法，上述問題在一定程度上降低了本系統(tǒng)評價結(jié)果的普適性。但本系統(tǒng)評價納入文獻較為全面，系統(tǒng)評價制作過程中嚴格按照Cochrane 系統(tǒng)評價流程進行了合理的權(quán)重分配，保證了最終結(jié)果的真實可靠。

3.3 對未來研究的啟示

3.3.1 療效評價標準及結(jié)局指標的選擇

目前，相關(guān)研究在療效評價標準及結(jié)局指標的選擇上具有較大差異，療效評價標準不統(tǒng)一，導(dǎo)致系統(tǒng)評價的異質(zhì)性較大，降低結(jié)果的可靠性。為提高研究的質(zhì)量，本課題組建議研究者采用適用性較好的統(tǒng)一療效評價標準，選擇針對性更高的療效觀察指標，從而保證同類研究的可比性、普適性。

3.3.2 臨床研究設(shè)計及規(guī)范化報告

臨床研究設(shè)計決定了研究結(jié)果的質(zhì)量，目前大多數(shù)臨床研究設(shè)計存在隨機方法錯誤、盲法描述不清楚、分配方案隱藏不當、研究結(jié)果報告不完整等問題，嚴重影響了研究的質(zhì)量。本課題組建議研究者嚴格按 照 CONSORT 聲 明（Consolidated Standards of Reporting Trials）[46]或中醫(yī)藥 CONSORT 聲明[47]進行標準化、規(guī)范化的臨床研究報告。

上述結(jié)論表明，運用活血化瘀類中藥預(yù)防THA術(shù)后DVT 具有相對優(yōu)勢，但由于存在發(fā)表性偏倚或低質(zhì)量小樣本臨床研究的可能、文獻篩選及評價過程中存在研究者主觀因素影響的可能、相關(guān)研究的評價標準不一致、方法學(xué)選擇不當或研究的重要內(nèi)容描述缺失等不足，上述研究結(jié)論僅供臨床醫(yī)生作為治療決策參考，尚有待更多經(jīng)過嚴格設(shè)計的多中心高質(zhì)量臨床隨機對照研究來支持和驗證本研究的結(jié)論。