王光耀，許光蘭，陳小麗，趙 媚，李 嬌，李國(guó)生

（1. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院 南寧 530001；2. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 南寧 530023）

肺結(jié)核是以咳嗽、咳血、潮熱、盜汗及形體逐漸消瘦為主要臨床特征，并具有傳染性的一種慢性呼吸系統(tǒng)疾病[1]。肺結(jié)核的中醫(yī)名稱歷代變遷不一，但總體大致分為兩類：一類是根據(jù)其癥狀特點(diǎn)命名，如肺癆、骨蒸、癆瘵、伏連、勞嗽（癆嗽）、肺痿等；一類是因其傳染性命名，如傳尸、尸注、鬼疰等。肺結(jié)核主要病因?yàn)楦腥尽鞍A蟲(chóng)”，而正氣的強(qiáng)弱則是發(fā)病的關(guān)鍵，其病理性質(zhì)為陰虛，病位在肺，久可傳脾腎，進(jìn)而影響整體。目前，由于耐藥性結(jié)核的出現(xiàn)已對(duì)患者生存和公共健康構(gòu)成重大威脅，并給肺結(jié)核的治療造成巨大的困難，此難題已受到全球的關(guān)注[2]，通過(guò)翻閱文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)古代醫(yī)家在運(yùn)用中藥復(fù)方治療肺結(jié)核方面有獨(dú)到的用藥見(jiàn)解，值得現(xiàn)代醫(yī)家進(jìn)行深入研究并加以應(yīng)用。因此本研究運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等現(xiàn)代信息技術(shù)對(duì)古代醫(yī)家治療肺結(jié)核的用藥規(guī)律的臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，得出肺結(jié)核組方用藥規(guī)律及核心藥團(tuán)潛在靶點(diǎn)和通路機(jī)制，以期為現(xiàn)代醫(yī)家運(yùn)用中醫(yī)辨證施治提供科學(xué)指導(dǎo)和理論借鑒，并為進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究方向提供參考。

1 資料

1.1 處方來(lái)源

以“肺癆”、“骨蒸”、“癆瘵”、“伏連”、“勞嗽（癆嗽）”、“肺痿”、“傳尸”、“尸注”、“鬼疰”等為關(guān)鍵詞，檢索《中華醫(yī)典》所有與肺結(jié)核相關(guān)的醫(yī)案。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①《中華醫(yī)典》中包含上述關(guān)鍵詞的所有醫(yī)案，篩選出醫(yī)案中的“主治”或“功用”項(xiàng)中明確記載有“肺癆”、“骨蒸”、“癆瘵”、“伏連”、“勞嗽（癆嗽）”、“肺痿”、“傳尸”、“尸注”、“鬼疰”的處方。②處方不限，湯劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑均為納入對(duì)象。③藥味不限。通過(guò)篩選, 共收集明確治療肺結(jié)核的處方共749 首。④藥物組成相同，但處方名稱不同者僅納入1次。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①主治或功用雖然有“肺癆”、“骨蒸”、“癆瘵”、“伏連”、“勞嗽（癆嗽）”、“肺痿”、“傳尸”、“尸注”、“鬼疰”等關(guān)鍵詞，但相關(guān)癥狀描述不符合肺結(jié)核臨床癥狀的處方。②用藥記載不全的處方。

2 方法

2.1 數(shù)據(jù)規(guī)范化

根據(jù)《中藥大辭典》和《中藥學(xué)》（十二五教材）進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范整理，如把白茯苓、赤茯苓合并統(tǒng)計(jì)為茯苓；天冬、天門冬合并統(tǒng)計(jì)為天冬；麥冬、麥門冬合并統(tǒng)計(jì)為麥冬；炙甘草、生甘草合并統(tǒng)計(jì)為甘草等；對(duì)檢索醫(yī)案處方中出現(xiàn)的“姜”、“生姜”合并統(tǒng)計(jì)為生姜（由于生姜與干姜炮制后性味功效明顯改變，對(duì)檢索醫(yī)案處方中出現(xiàn)的“干姜”予以分開(kāi)統(tǒng)計(jì)）；另有一些特殊藥物在《臨床中藥學(xué)》及《中藥大辭典》皆無(wú)記載的，參考原著中對(duì)該藥物功效的定義，并將所得資料信息使用Excel 2016 建立“肺結(jié)核組方用藥”數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)二分類變量形式錄入藥物信息，最后為確保信息錄入準(zhǔn)確無(wú)誤，數(shù)據(jù)的錄入以雙人交叉核對(duì)形式進(jìn)行。

2.2 數(shù)據(jù)分析

①運(yùn)用Excel 2016 對(duì)所得資料進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)；②通過(guò)SPSS Modeler 15.0 進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，獲得核心藥對(duì)或藥團(tuán)；③應(yīng)用SPSS Statistics 23.0 進(jìn)行因子分析；④通過(guò)TCMSP、SymMap、TCM-ID檢索核心藥團(tuán)的所有化學(xué)成分，并以口服生物利用度（oralbioavailability，OB）≥30% ，類 藥 性（Drug—likeness，DL）≥0.18 作為藥物篩選標(biāo)準(zhǔn)，選取藥物活性成分；⑤利用Pharmmapper數(shù)據(jù)篩除重復(fù)靶點(diǎn)，并將核心藥團(tuán)的化合物潛在靶點(diǎn)上傳至UniProt 數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索篩選物種為人源的靶點(diǎn)作為核心藥團(tuán)作用于肺結(jié)核的有效作用靶點(diǎn)。⑥將④、⑤所得的核心藥團(tuán)潛在靶點(diǎn)信息上傳STRING 10.5 在線軟件獲得蛋白互作網(wǎng)絡(luò)圖。⑦將STRING 數(shù)據(jù)庫(kù)上所獲得的數(shù)據(jù)導(dǎo)入Cytoscape 3.6.1 軟件，進(jìn)行可視化分析，并進(jìn)行拓?fù)鋵W(xué)網(wǎng)絡(luò)分析和評(píng)估節(jié)點(diǎn)在全網(wǎng)絡(luò)中的重要程度。⑧利用TTD、Genecards 數(shù)據(jù)庫(kù)綜合篩選肺結(jié)核相關(guān)靶點(diǎn)，利用Venn分析工具，將兩者與核心藥團(tuán)潛在靶點(diǎn)進(jìn)行比對(duì)分析。⑨篩選David 數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)核心藥團(tuán)對(duì)肺結(jié)核的作用靶點(diǎn)進(jìn)行GO 及KEGG 分析，并且利用計(jì)算公式：“RichFactor =目標(biāo)基因集中屬于該通路的基因數(shù)量/背景基因集中該通路所有基因的數(shù)量”計(jì)算出富集因子，并繪制氣泡圖。

廣東多年平均年降水量1 771 mm，水資源總量 1 830億m3，過(guò)境客水2 361億m3，水資源相對(duì)豐沛。但廣東人口總量大，約占全國(guó)的8%；經(jīng)濟(jì)總量大，約占全國(guó)1/10；人均水資源相對(duì)不足，人均本地水資源占有量1 900 m3，低于全國(guó)人均水平，不到世界人均的1/4。

3 數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果

3.1 藥物頻數(shù)、頻率分析結(jié)果

經(jīng)統(tǒng)計(jì)，共收集749 首肺結(jié)核治療處方，共計(jì)475味中藥，每味藥至少使用一次，使用頻數(shù)排列在前30味的中藥分別是：甘草、人參、茯苓、當(dāng)歸、芍藥、麥冬、生姜、白術(shù)、柴胡、生地黃等。由高至低分布具體詳見(jiàn)表1。

3.2 因子分析結(jié)果

使用SPSS Statistics 23統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)前30味高頻核心藥物進(jìn)行因子分析，得出KMO 統(tǒng)計(jì)量為0.774，Bartlett′s 球形度檢驗(yàn)的近似卡方值（X2）=4795.589，f=435，P=0.000，表明各變量間存在相關(guān)性，進(jìn)行因子分析有意義。采用主成分分析法，提取初始值特征值＞1 的成分9 個(gè)，因子累計(jì)貢獻(xiàn)率共60.401%，即表示可以涵蓋大部分信息，運(yùn)用Kaiser 標(biāo)準(zhǔn)化的全體旋轉(zhuǎn)法得到旋轉(zhuǎn)成分矩陣成分圖，見(jiàn)圖1。把藥物歸入其貢獻(xiàn)值最高的公因子內(nèi)，可得9個(gè)公因子（F），見(jiàn)表2。

表1 前30味高頻數(shù)藥物分布

3.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

藥物關(guān)聯(lián)采用IBM SPSS Modeler 15 數(shù)據(jù)挖掘軟件中的Apriori 算法對(duì)高頻核心藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最低條件支持度≥8%，最小規(guī)則置信度≥80%，提升度＞1，得出肺結(jié)核中醫(yī)藥治療常見(jiàn)的藥對(duì)、藥組。關(guān)聯(lián)規(guī)則表示為“后項(xiàng)→前項(xiàng)”，按置信度由高到低排序，如表3。

表2 公因子信息表

3.4 根據(jù)數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果，設(shè)置強(qiáng)鏈接與弱鏈接，通過(guò)線條的粗細(xì)來(lái)表示藥物之間的鏈接的強(qiáng)弱程度，得出古代醫(yī)家治療肺結(jié)核藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則web可視化布局圖，見(jiàn)圖2。

圖2 古代醫(yī)家治療肺結(jié)核藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則web可視化布局圖

4 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)果

4.1 化學(xué)成分

通過(guò)檢索TCMSP、SymMap、TCM-ID 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索核心藥團(tuán)“當(dāng)歸-熟地黃-芍藥”的化學(xué)成分，共搜集了404個(gè)化合物，其中芍藥203個(gè)、當(dāng)歸125個(gè)、熟地黃76個(gè)。根據(jù)口服利用度（OB）及藥物相似性（DL）篩選后得出芍藥35個(gè)、當(dāng)歸2個(gè)、熟地黃2個(gè)化合物。化合物包含有芍藥苷（Paeoniflorgen）、豆甾醇（Stigmasterol）、谷甾醇（sitosterol）等，各個(gè)有效成分的OB、DL值見(jiàn)表4。

4.2 核心藥團(tuán)化學(xué)成分的潛在靶點(diǎn)及其相互作用

獲得的潛在靶點(diǎn)根據(jù)匹配度降序排列，選取核心藥團(tuán)化學(xué)成分的前十個(gè)蛋白進(jìn)行下一步研究，共得272 個(gè)。剔除相同的靶點(diǎn)后，最終得到80 個(gè)靶點(diǎn)。包括 PGR、NCOA2、HSP90AA1、PTGS1、CHRM1 等靶點(diǎn)。其中網(wǎng)絡(luò)度（degree）數(shù)值越大，提示核心藥團(tuán)通過(guò)該靶點(diǎn)治療肺結(jié)核的可能性越大，具體參數(shù)見(jiàn)表5，靶點(diǎn)相互作用關(guān)系圖詳見(jiàn)圖3。

4.3 肺結(jié)核相關(guān)靶點(diǎn)數(shù)據(jù)構(gòu)建及比對(duì)分析

通過(guò)查詢TTD、Genecards 數(shù)據(jù)庫(kù)，得到9 個(gè)經(jīng)實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)的藥物治療性靶點(diǎn)，其中有1 個(gè)與核心藥團(tuán)的潛在靶點(diǎn)重合；初步篩選Genecards數(shù)據(jù)庫(kù)得出828 個(gè)候選基因，依據(jù)“Relevance score”度取相關(guān)度最高的前300個(gè)結(jié)果，與核心藥團(tuán)“當(dāng)歸-熟地黃-芍藥”靶點(diǎn)重合的有13個(gè)。通過(guò)合并數(shù)據(jù)庫(kù)法查詢后，共篩選出306個(gè)肺結(jié)核高度相關(guān)性靶點(diǎn)，與核心藥團(tuán)“當(dāng)歸-熟地黃-芍藥”有14個(gè)重疊靶點(diǎn)，所得韋恩圖詳見(jiàn)圖4。

4.4 核心藥團(tuán)主要活性成分對(duì)肺結(jié)核作用靶點(diǎn)的生物信息學(xué)分析

通過(guò)David 數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行GO 分析，富集出209 個(gè)生物學(xué)過(guò)程，其中包含對(duì)藥物的反應(yīng)（response to drug）、對(duì)缺氧的反應(yīng)（response to hypoxia）、對(duì)雌二醇的反應(yīng)（response to estradiol）、一氧化氮生物合成過(guò)程的積極調(diào) 節(jié)（positive regulation of nitric oxide biosynthetic process）等。30 個(gè)細(xì)胞組成，其中包括細(xì)胞外空間（extracellular space）、質(zhì)膜（plasma membrane）、細(xì)胞質(zhì)（cytosol）等。以及68 個(gè)分子功能，酶結(jié)合（enzyme binding）、藥物結(jié)合（drug binding）、蛋白質(zhì)同源二聚化活性（protein homodimerization activity）、血紅素結(jié)合（heme binding）等。具體相關(guān)分類見(jiàn)圖5。進(jìn)行KEGG分析可得到26 條信號(hào)通路，其中包含有鈣信號(hào)通路、HIF-1 信號(hào)通路、TNF 信號(hào)通路、雌激素信號(hào)通路、cAMP 信號(hào)通路、cGMP-PKG 信號(hào)通路、PI3K-Akt信號(hào)通路，KEGG分析結(jié)果見(jiàn)表6，圖6。

表4 核心藥團(tuán)化學(xué)成分表

表5 核心藥團(tuán)化學(xué)成分-作用靶點(diǎn)參數(shù)

表6 核心藥團(tuán)對(duì)肺結(jié)核作用靶點(diǎn)的KEGG分析結(jié)果

續(xù)表

圖3 核心藥團(tuán)蛋白互作網(wǎng)絡(luò)圖

5 討論

圖4 核心藥團(tuán)作用靶點(diǎn)與肺結(jié)核靶點(diǎn)的韋恩圖

肺結(jié)核是一種主要由結(jié)核桿菌感染引起，可嚴(yán)重危害人類健康的慢性呼吸道傳染性疾病。目前在治療肺結(jié)核方面，以西藥治療為主，但由于常用的異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等抗結(jié)核藥物存在長(zhǎng)時(shí)間服用易產(chǎn)生明顯毒副反應(yīng)及耐藥性高等不可忽視的缺陷[3]，導(dǎo)致了大部分患者難以堅(jiān)持，最終選擇終止治療從而影響藥物的臨床療效。因此，積極尋找針對(duì)于治療肺結(jié)核的新手段及治療藥物刻不容緩。中醫(yī)學(xué)對(duì)“咳嗽”、“虛勞”、“肺癆”、“癆瘵”等疾病具有悠久而豐富的文獻(xiàn)記載，且中醫(yī)藥聯(lián)合抗結(jié)核藥物在提高機(jī)體免疫力、促進(jìn)病灶吸收、消除癥狀、減輕毒副作用等領(lǐng)域頗具優(yōu)勢(shì)[4]。本研究通過(guò)對(duì)古代醫(yī)家治療肺結(jié)核的749首處方及475種中藥的用藥頻數(shù)分析，高頻藥物中使用頻數(shù)排列在前10種的中藥分別是：甘草、人參、茯苓、當(dāng)歸、芍藥、麥冬、生姜、白術(shù)、柴胡、生地黃。甘草主要有效成分半胱氨酸、甘氨酸及甘草酸，均能夠有效減少白三烯和前列腺素炎癥介質(zhì)的生成，從而在抗炎和抗氧化方面具有顯著的作用[5]；人參對(duì)于治療肺結(jié)核有獨(dú)到療效，現(xiàn)代研究顯示人參中的主要成分人參皂苷 Rg1、Rg3 具有增強(qiáng)機(jī)體的天然免疫功能[6，7]，故在肺結(jié)核治療處方中常用人參來(lái)補(bǔ)益肺氣；當(dāng)歸化合成分主要包括揮發(fā)油、有機(jī)酸類、多糖以及黃酮，具有很好的提高免疫力和抗氧化作用[8]；芍藥中的重要活性單體芍藥苷具有抗氧化和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能[9]；麥冬、茯苓、白術(shù)等藥物中含有具有增強(qiáng)巨噬細(xì)胞在體內(nèi)的吞噬能力，提高機(jī)體免疫力的作用的多糖類成分[10]。通過(guò)對(duì)高頻藥物的關(guān)聯(lián)分析，每條關(guān)聯(lián)規(guī)則均應(yīng)用了補(bǔ)虛藥，且多以補(bǔ)氣藥、補(bǔ)血藥為主，再配伍化濕豁痰的藥物，共奏益氣健脾利濕之功，以斷生痰之源，如：當(dāng)歸→熟地黃+芍藥、甘草→陳皮+人參、甘草→白術(shù)+當(dāng)歸、甘草→黃芪+茯苓、當(dāng)歸→芍藥+茯苓+甘草、人參→黃芪+當(dāng)歸+甘草，當(dāng)歸→川芎。充分展現(xiàn)了古代醫(yī)家治療肺結(jié)核注重補(bǔ)虛培元的基本原則。通過(guò)高頻核心藥物因子分析發(fā)現(xiàn)，共分為9 大類公因子，因子F1（包括桔梗、紫菀、天冬、貝母、生地黃、五味子）以化痰止咳平喘藥物為主，反映出相關(guān)藥物的化痰止咳之功對(duì)于肺結(jié)核治療過(guò)程不可或缺；因子F3（包括鱉甲、地骨皮、柴胡、知母）以清虛熱為主，折射出在古代醫(yī)家運(yùn)用藥物滋陰降火之效是肺結(jié)核治療過(guò)程中的重要治法；因子F4（包括雄黃、朱砂、木香、桃仁等）皆為藥性峻烈的藥物，表明在古代醫(yī)家在治療肺結(jié)核處方中多以峻猛攻逐之品以抗癆蟲(chóng)；因子F2、F5、F6、F7、F8、F9（包括山藥、當(dāng)歸、芍藥、人參、白術(shù)、黃芪等）以補(bǔ)虛藥為主，兼顧體質(zhì)配以溫里藥、健脾利濕藥，體現(xiàn)出在肺結(jié)核治療處方中，應(yīng)遵從固本培元的基本原則。

古代醫(yī)家治療肺結(jié)核遵循以補(bǔ)虛培元、治癆殺蟲(chóng)為基本治則，所選藥物以補(bǔ)益藥和化痰止咳藥為主，起到顯著的療效，但由于中藥復(fù)方含有藥物眾多，中藥復(fù)方治療疑難雜癥具有“多因、多效、多靶點(diǎn)”多個(gè)成分協(xié)同起效的作用，因此其具體的分子機(jī)制難以被闡明。本研究通過(guò)系統(tǒng)藥理學(xué)的角度對(duì)古代醫(yī)家遣方用藥中的高頻藥物治療肺結(jié)核潛在分子機(jī)制進(jìn)行預(yù)測(cè)，進(jìn)而對(duì)古代醫(yī)家治療肺結(jié)核過(guò)程中所用藥物做出較為的科學(xué)詮釋。

在化合物篩選部分，核心藥團(tuán)（當(dāng)歸-芍藥-熟地黃）的部分化合物具有重要作用。例如：芍藥苷（Paeoniflorgen）、β2- 內(nèi) 酯（2beta-olide）、谷 甾 醇（sitosterol）、黃芩苷（Baicalin）等；張斌等[11]在對(duì)小鼠內(nèi)毒素性肺損傷研究中發(fā)現(xiàn)，芍藥苷可通過(guò)抑制肺組織中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、降低MPO 含量及cPLA2 活性,而達(dá)到減輕小鼠內(nèi)毒素性肺損傷的作用?？咕?-內(nèi)酯可以阻斷參與的結(jié)核桿菌生物合成的Pks13 和Ag85 絲氨酸水解酶，從而致使結(jié)核分枝桿菌發(fā)生凋亡[12]。在LPS 誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠模型在谷甾醇干預(yù)后，炎癥因子(TNF-α、IL-6)的釋放明顯降低，NF-κB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下調(diào)較為明顯，從而證明了中藥提取物谷甾醇可在一定程度上減輕了肺部分損傷[13]。在對(duì)結(jié)核感染細(xì)胞模型研究中，王易等[14]通過(guò)讓人單核-巨噬細(xì)胞系U937感染上結(jié)核桿菌，并予中藥提取物黃芩苷進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)黃芩苷可通過(guò)減少中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和抑制IL-6、TNF 和 IL-12P40 分泌，從而驗(yàn)證了其具有上調(diào)TLR2 和MyD88 信號(hào)通路的作用，證明了中藥提取物黃芩苷具有抗癆作用。在網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵W(xué)計(jì)算中起到重要作用是化合物靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)中的PGR、NCOA2、PTGS1、GABRA1 等靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)與細(xì)胞凋亡、免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)等過(guò)程有關(guān)，且相互存在著協(xié)同作用。對(duì)核心藥團(tuán)的靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)分析時(shí)發(fā)現(xiàn)多個(gè)與免疫調(diào)節(jié)、糖酵解、炎癥反應(yīng)密切相關(guān)的關(guān)鍵靶點(diǎn)，例如：PGR、NCOA2、PTGS1 等，故對(duì)核心藥團(tuán)作用于肺結(jié)核的14個(gè)作用靶點(diǎn)進(jìn)行GO 功能分析及KEGG 通路分析。在GO 功能分析中發(fā)現(xiàn)核心藥團(tuán)對(duì)藥物的反應(yīng)、缺氧的反應(yīng)、雌二醇的反應(yīng)、一氧化氮生物合成過(guò)程的積極調(diào)節(jié)等多個(gè)方面起到重要作用；富集出參與重要生物學(xué)過(guò)程中協(xié)同起效是CDK1、DRD1、IL6、HSP90AA1等多個(gè)靶點(diǎn)；在KEGG 道路分析中發(fā)現(xiàn)HIF-1 信號(hào)通路、cAMP 信號(hào)通路、PI3K-Akt 信號(hào)通路等多條信號(hào)轉(zhuǎn)錄通路通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究與肺結(jié)核關(guān)系密切。其中，在對(duì)肺結(jié)核小鼠研究中，通過(guò)阻斷HIF-1α 依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑，細(xì)胞內(nèi)病原體的巨噬細(xì)胞感染期間無(wú)法發(fā)生脂滴（LD）形成[15]。導(dǎo)管素在結(jié)核相關(guān)小鼠動(dòng)物模型中研究中，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌來(lái)源的cAMP 信號(hào)通路調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞中的 cathelicidin 表達(dá)[16]。Hansen M 等[17]在對(duì)結(jié)核分枝桿菌的免疫感知依賴于巨噬細(xì)胞的識(shí)別研究中，發(fā)現(xiàn)可通過(guò)PI3K 調(diào)節(jié)亞基p85，而激活PI3K-AKT 信號(hào)通路的MINCLE 依賴性促成炎癥基因表達(dá)。

圖5 核心藥團(tuán)對(duì)肺結(jié)核作用靶點(diǎn)的GO分析結(jié)果

圖6 核心藥團(tuán)對(duì)肺結(jié)核作用靶點(diǎn)KEGG分析的氣泡圖

臨床應(yīng)用中醫(yī)藥治療肺結(jié)核取得較好的療效，尤其在中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)抗癆藥物治療肺結(jié)核中，在改善患者的免疫功能、增強(qiáng)機(jī)體的修復(fù)能力、降低抗癆藥物的毒副作用及耐藥性等多個(gè)方面較單純西醫(yī)抗癆藥物具有明顯優(yōu)勢(shì)。本研究通過(guò)運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘的方法和系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，系統(tǒng)挖掘了古代醫(yī)家治療肺結(jié)核的用藥規(guī)律，初步剖析了古方中核心藥物治療肺結(jié)核的復(fù)雜機(jī)制過(guò)程。為后續(xù)研究從中醫(yī)藥提取有效藥物成分治療肺結(jié)核提供了科學(xué)理論基礎(chǔ)，也為論證中藥的科學(xué)性的提供了參考。由于肺結(jié)核在古代文獻(xiàn)中沒(méi)有專屬的病名，本次研究納入醫(yī)案處方全面性存在缺陷，望今后類似研究中可以納入更多療效明確的醫(yī)案，以期為臨床施方提供更多有力依據(jù)。同時(shí)，隨著我們對(duì)中藥成分復(fù)雜原因認(rèn)識(shí)，基于系統(tǒng)藥理學(xué)和生物信息學(xué)對(duì)中醫(yī)藥治療肺結(jié)核仍存在有很多的不足。例如：中醫(yī)藥可能通過(guò)藥物中的小分子多肽改變結(jié)核桿菌的酶結(jié)合能力、蛋白質(zhì)化活性等機(jī)制直接調(diào)控肺結(jié)核疾病的轉(zhuǎn)歸；中醫(yī)藥可能通過(guò)藥物中的小分子多肽對(duì)腸道菌群的功能酶體改變，從而調(diào)節(jié)腸道菌群等機(jī)制間接調(diào)控肺結(jié)核病程的發(fā)展。因此，中醫(yī)藥及其有效成分對(duì)肺結(jié)核直接作用或間接作用的研究，仍需要得到大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證。