宋敏 方偉軍 韓遠(yuǎn)遠(yuǎn) 馮惠勇

WHO[1]在《2019年全球結(jié)核病報(bào)告》中指出，2018年全球新發(fā)結(jié)核病患者約1000萬(wàn)例，兒童患者占新發(fā)患者的11%，略高于2017年兒童新發(fā)患者所占比例(10%)；2018年全球約有21.4萬(wàn)例死于耐藥結(jié)核病(drug-resistant TB，DR-TB)。有研究通過(guò)綜合全球各項(xiàng)數(shù)據(jù)、利用耐多藥結(jié)核病(multi-drugresistant tuberculosis，MDR-TB)風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)兒童MDR-TB的發(fā)生率進(jìn)行評(píng)估，指出全球每年新增MDR-TB患兒約2.5萬(wàn)～3.2萬(wàn)例，而實(shí)際患病例數(shù)可能是現(xiàn)有確診患者的12倍[2]。但相關(guān)臨床研究顯示，如果DR-TB在早期能得到診斷并治療，治療成功率能達(dá)到78%～90%[3-5 ]。因此，兒童DR-TB的早期診斷是治愈的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，影像學(xué)檢查、尤其是CT掃描，對(duì)兒童耐藥肺結(jié)核的臨床診斷、鑒別診斷、療效評(píng)價(jià)及預(yù)后評(píng)估等都具有較大意義[6-7]。本研究收集了廣州市胸科醫(yī)院經(jīng)臨床及實(shí)驗(yàn)室確診的兒童耐藥肺結(jié)核患者29例及對(duì)藥物敏感的兒童肺結(jié)核患者87例，分析對(duì)比兒童耐藥與敏感肺結(jié)核的CT表現(xiàn)，旨在探討兒童耐藥肺結(jié)核的CT特征，為其早期診斷提供參考。

資料和方法

一、研究對(duì)象

1. 對(duì)象選擇：收集廣州市胸科醫(yī)院2012年1月至2018年12月經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確診的耐藥肺結(jié)核患兒29例，作為耐藥組(簡(jiǎn)稱“DR組”)。采用1∶3病例對(duì)照研究，選取同期符合納入標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)藥物敏感的結(jié)核病(drug-sensitive tuberculosis，DS-TB)患兒87例，作為敏感組(簡(jiǎn)稱“DS組”)。匹配原則為同性別、年齡±2歲。

由于年齡<5歲的兒童對(duì)結(jié)核病的易感性及疾病發(fā)展與大齡兒童不同，因此，將兩組患兒分為0～歲及5～14歲兩個(gè)年齡組進(jìn)行研究。其中：(1)耐藥的0～歲年齡組為耐藥1組(簡(jiǎn)稱“DR1組”)，共12例，男、女均為6例，年齡中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1,Q3)]為2.17(0.42，4)歲；(2)耐藥的5～14歲年齡組為耐藥2組(簡(jiǎn)稱“DR2組”)，共17例，男8例，女9例，年齡M(Q1,Q3)為12(11，13)歲；(3)對(duì)藥物敏感的0～歲年齡組為敏感1組(簡(jiǎn)稱“DS1組”)，共36例，男18例，女18例，年齡M(Q1,Q3)為2.5(1，3)歲；(4)對(duì)藥物敏感的5～14歲年齡組為敏感2組(簡(jiǎn)稱“DS2組”)，共51例，男24例，女27例，年齡M(Q1,Q3)為12(9，13)歲。

DR1組并發(fā)顱內(nèi)結(jié)核7例、脊柱結(jié)核2例、腹部結(jié)核1例； DS1組并發(fā)顱內(nèi)結(jié)核2例、腹部結(jié)核2例。DR2組并發(fā)顱內(nèi)結(jié)核3例；DS2組并發(fā)腹部結(jié)核1例、脊柱結(jié)核1例。CT表現(xiàn)為支氣管狹窄的患兒，均行支氣管鏡檢查，結(jié)果均診斷為并發(fā)支氣管結(jié)核。

2. DR組與DS組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)14歲及以下初診患兒，HIV陰性且無(wú)其他導(dǎo)致免疫力低下的基礎(chǔ)性疾病，胸部CT檢查資料完整；(2)所有患兒均行痰培養(yǎng)和傳統(tǒng)藥物敏感性試驗(yàn)(DST)，并進(jìn)行菌種鑒定，除外非結(jié)核分枝桿菌；(3)耐藥肺結(jié)核患兒均符合兒童耐藥結(jié)核病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；(4)對(duì)藥物敏感肺結(jié)核患兒均為對(duì)一線抗結(jié)核藥物敏感的確診病例。

二、檢查方法

所有患兒均行胸部CT檢查，采用Toshiba Aquilion 16排螺旋CT儀。電壓120 kV；應(yīng)用自動(dòng)調(diào)節(jié)管電流，范圍為30～150 mA；螺距為1；層厚3 mm，層距3 mm；患兒采用仰臥位，掃描范圍從肺尖到后肋膈角最低平面。<5歲及不配合的患兒，掃描前給予口服鎮(zhèn)靜藥，濃度為10%的水合氯醛0.5 ml/kg，待其安靜入睡后掃描。檢查一般采用CT平掃；部分患兒需進(jìn)行增強(qiáng)掃描檢查，則根據(jù)其體質(zhì)量計(jì)算對(duì)比劑用量(350 mg I/ml，1.5 ml/kg)，用高壓注射器肘前靜脈推注非離子型對(duì)比劑碘佛醇(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)，注射流率2.5～3.0 ml/s，30 s后行增強(qiáng)掃描。 CT掃描結(jié)束后，在圖像存儲(chǔ)與傳輸系統(tǒng)(PACS)中進(jìn)行圖像后處理。

三、圖像分析

由2名高級(jí)技術(shù)職稱的放射科醫(yī)師對(duì)胸部CT掃描圖像進(jìn)行盲法閱片分析，對(duì)于閱片結(jié)果分析出入較大者進(jìn)行共同討論，直至結(jié)果一致。

1.病變分布情況：病變集中分布情況按肺部解剖肺段分析；病變分布按右上、中、下肺葉及左上肺葉(不包括舌段)、左上肺葉舌段、左下肺葉進(jìn)行分析。

2.肺內(nèi)病灶CT表現(xiàn)：實(shí)變(小葉、大葉或段實(shí)變)、多發(fā)結(jié)節(jié)樣病灶(長(zhǎng)徑<3 cm、彌漫粟粒樣結(jié)節(jié)狀病灶)、樹(shù)芽征、鈣化、條索狀影、空洞、肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大(有或無(wú)鈣化)、胸膜病變(胸腔積液、胸膜增厚)，以及肺不張、支氣管狹窄、支氣管擴(kuò)張情況。患兒淋巴結(jié)腫大判斷標(biāo)準(zhǔn)為短徑≥0.5 cm。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以“率(%)”表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、DR組與DS組血行播散性肺結(jié)核發(fā)生情況

經(jīng)CT掃描，DR1組發(fā)現(xiàn)血行播散性肺結(jié)核4例(圖1)，占33.33%(4/12)；DS1組發(fā)現(xiàn)血行播散性肺結(jié)核4例，占11.11%(4/36)。DR2組與DS2組發(fā)現(xiàn)血行播散性肺結(jié)核分別為1例、5例，分別占5.88%(1/17)、9.80%(5/51)。

二、DR1組與DS1組胸部CT掃描征象比較

DR1組肺內(nèi)病灶分布范圍累及雙肺各葉的例數(shù)為8例，占66.67%(8/12)，DS1組肺內(nèi)病灶累及雙肺各葉的例數(shù)為11例，占30.56%(11/36)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.907，P<0.05)。DR1組患兒肺內(nèi)病灶表現(xiàn)為多發(fā)結(jié)節(jié)狀病灶的發(fā)生率高于DS1組，而肺實(shí)變、胸腔積液、支氣管狹窄的發(fā)生率均低于DS1組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值<0.05)。兩組患兒肺內(nèi)病灶分布范圍、病變CT征象的對(duì)比分析見(jiàn)表1。典型DR1組患兒胸部CT表現(xiàn)見(jiàn)圖2～4，典型DS1組患兒胸部CT表現(xiàn)見(jiàn)圖5～7。

三、DR2組與DS2組胸部CT征象比較

DR2組肺內(nèi)病灶累及雙肺各葉的例數(shù)為9例，占52.94%(9/17)；DS2組肺內(nèi)病灶累及雙肺各葉的例數(shù)為12例，占23.53%(12/51)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.167，P=0.023)。DR2組患兒支氣管狹窄的發(fā)生率高于DS2組，而胸腔積液的發(fā)生率低于DS2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患兒肺內(nèi)病灶分布范圍、CT表現(xiàn)對(duì)比分析見(jiàn)表2。典型DR2組胸部CT表現(xiàn)見(jiàn)圖8～10。

表1 胸部CT掃描不同表現(xiàn)在0～歲年齡組耐藥與敏感肺結(jié)核患兒中的分布

注括號(hào)外數(shù)值為“患兒例數(shù)”，括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“率(%)”

表2 胸部CT掃描不同表現(xiàn)在5～14歲年齡組耐藥與敏感肺結(jié)核患兒中的分布

注括號(hào)外數(shù)值為“患兒例數(shù)”，括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“率(%)”

圖1 耐藥患兒，女，4歲。胸部CT表現(xiàn)為雙肺彌漫散在的粟粒狀陰影，邊緣尚清 圖2 耐藥患兒，女，3個(gè)月。雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)狀病灶，右肺門淋巴結(jié)腫大 圖3 耐藥患兒，男，2歲。右下肺多發(fā)結(jié)節(jié)狀病灶(白箭)，雙側(cè)胸腔內(nèi)未見(jiàn)胸腔積液 圖4 耐藥患兒，女，1.5歲。雙肺門及縱隔淋巴結(jié)明顯腫大，右下肺支氣管、右下肺背段支氣管及左主支氣管均未見(jiàn)狹窄，右下肺背段內(nèi)散在多發(fā)小結(jié)節(jié)狀病灶影 圖5 藥物敏感患兒，女，6個(gè)月。雙上肺實(shí)變影(黑箭)并左上肺胸膜下結(jié)節(jié)狀病灶(白箭) 圖6 藥物敏感患兒，女，2.5歲。右中肺支氣管狹窄、遠(yuǎn)端截?cái)?白箭)，右中肺不張，右肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大并鈣化 圖7 藥物敏感患兒，女，3歲。左下肺背段支氣管狹窄(黑箭)，左下肺背段實(shí)變并空洞(箭頭)，雙側(cè)胸腔積液(白箭)，左肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大 圖8 耐藥患兒，女，9歲。雙肺散在多發(fā)腺泡結(jié)節(jié)(小白箭)，左上肺支氣管狹窄，內(nèi)壁欠光滑，雙側(cè)胸腔內(nèi)未見(jiàn)胸腔積液 圖9 耐藥患兒，男，13歲。右肺多發(fā)結(jié)節(jié)狀病灶并實(shí)變影，右肺門增大，隆突下淋巴結(jié)向右主支氣管內(nèi)破潰，病變淋巴結(jié)內(nèi)含氣(黑箭)，右側(cè)胸腔內(nèi)見(jiàn)少量胸腔積液(白箭) 圖10 耐藥患兒，男，13歲。右上肺實(shí)變內(nèi)蟲(chóng)蝕樣空洞(黑箭)，右上肺多發(fā)樹(shù)芽征(白箭)

討 論

由于耐藥肺結(jié)核與敏感肺結(jié)核臨床癥狀與影像學(xué)的表現(xiàn)相似，因此診斷依賴于實(shí)驗(yàn)室藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果。但由于兒童肺結(jié)核患者菌載量較低，培養(yǎng)陽(yáng)性率低[9]，從有臨床癥狀到確診的過(guò)程等待時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，所以影像學(xué)的早期評(píng)估和鑒別起著重要作用。

一、兒童DR-TB與敏感肺結(jié)核肺內(nèi)病灶分布情況

本研究結(jié)果顯示，耐藥患兒的雙肺各葉受累的發(fā)生率高于同年齡組的藥物敏感組兒童，這與Chuchottaworn 等[10]研究成人耐藥肺結(jié)核結(jié)果類似，DR-TB更容易導(dǎo)致肺內(nèi)病灶播散。但筆者認(rèn)為兩者的形成機(jī)理不一致，成人DR-TB的雙肺各葉受累率高，主要是由于不恰當(dāng)?shù)闹委煂?dǎo)致反復(fù)不愈，藥物敏感菌進(jìn)化成耐藥菌，治療難度增加，肺內(nèi)病灶增多、空洞化導(dǎo)致雙肺播散所致[6，10]；而兒童菌載量低，自身無(wú)法誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥結(jié)核分枝桿菌，因而兒童DR-TB主要由耐藥的成人結(jié)核病患者傳染而來(lái)[11]，所以兒童DR-TB雙肺受累率高，考慮與兒童DR-TB誤診率高，早期診斷困難[12]，病原學(xué)獲取困難導(dǎo)致的診治延遲有關(guān)系。

二、不同年齡組MDR-TB胸內(nèi)病灶CT表現(xiàn)特征分析

1. 0～歲年齡組的MDR-TB胸內(nèi)病灶CT表現(xiàn)特征：基于本研究結(jié)果，筆者發(fā)現(xiàn)：(1)DR1組肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)狀病灶的發(fā)生率較同年齡組敏感患兒高，而肺實(shí)變的發(fā)生率較低。而Samuel等[13]研究認(rèn)為，MDR-TB患兒肺內(nèi)表現(xiàn)以肺實(shí)變更為常見(jiàn)。筆者認(rèn)為這與研究方法不同有關(guān)：Samuel等僅僅研究了MDR-TB患兒的X線表現(xiàn)，而沒(méi)有選用密度分辨率及病灶檢出率更高的CT檢查；另外，也沒(méi)有引入藥物敏感患兒進(jìn)行對(duì)照研究。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，耐藥結(jié)核分枝桿菌致病力一般較正常結(jié)核分枝桿菌弱，尤以耐異煙肼(INH)、利福平(REP)的菌株對(duì)動(dòng)物的致病力減弱明顯[14]。Chuchottaworn等[10]研究結(jié)果顯示，與藥物敏感的肺結(jié)核患者相比，無(wú)咳嗽、發(fā)熱和咯血的MDR-TB患者比例明顯更高。另外，結(jié)核相關(guān)病理研究發(fā)現(xiàn)，菌量不多，毒力弱，而人的免疫反應(yīng)較強(qiáng)的時(shí)候，肺內(nèi)病灶以增生為主，形成結(jié)核性肉芽腫結(jié)節(jié)[15]。加上本研究中耐藥患兒得到正確診治的時(shí)間延遲，因此，耐藥患兒肺內(nèi)病灶容易播散而形成多發(fā)結(jié)節(jié)改變。(2)DR1組患兒的胸腔積液發(fā)生率明顯低于敏感患兒的發(fā)生率。這與Samuel等[13]研究結(jié)果類似。一些研究認(rèn)為，兒童結(jié)核性胸膜炎發(fā)病機(jī)制為鄰近胸膜的肺內(nèi)病灶蔓延或肺門縱隔淋巴結(jié)內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌及其代謝產(chǎn)物經(jīng)淋巴管逆流進(jìn)入胸膜腔引起相應(yīng)的免疫反應(yīng)所致[15-16 ]。因而，耐藥患兒的胸腔積液發(fā)生率低，考慮與其肺內(nèi)病灶以多發(fā)結(jié)節(jié)表現(xiàn)為主、胸膜下病灶少有關(guān)系；也可能與小兒免疫發(fā)育未成熟、胸膜腔對(duì)結(jié)核分枝桿菌及其代謝產(chǎn)物的局部免疫反應(yīng)低有關(guān)。(3)DR1組支氣管狹窄的發(fā)生率低。CT掃描顯示支氣管狹窄并管壁增厚等表現(xiàn)，如果并發(fā)肺內(nèi)結(jié)核灶和(或)肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大，有助于兒童支氣管結(jié)核的診斷[17-18]。本研究CT表現(xiàn)為支氣管狹窄的患兒經(jīng)支氣管鏡檢查，結(jié)果與上述研究相符，符合支氣管結(jié)核的診斷。劉芳等[18]及李惠民和趙順英[19]研究發(fā)現(xiàn)，患兒年齡越小越容易并發(fā)支氣管結(jié)核，尤其是<2歲患兒，其發(fā)生率可達(dá)55%～57.7%；而且，由于兒童肺結(jié)核容易并發(fā)肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大，因此，兒童支氣管結(jié)核以淋巴結(jié)瘺型為主。本研究DR1組肺門縱隔淋巴結(jié)腫大發(fā)生率高，加上初始一線藥物臨床治療效果欠佳，理論上其支氣管結(jié)核發(fā)生率應(yīng)該高于DS1組。但DR1組的支氣管狹窄的發(fā)生率(16.67%)低于藥物敏感患兒(52.78%)；一方面，考慮可能與耐藥結(jié)核分枝桿菌毒性較弱，其所致的淋巴結(jié)結(jié)核對(duì)支氣管的壓迫及蝕破能力低于敏感結(jié)核分枝桿菌有關(guān)；另一方面，考慮與臨床醫(yī)生僅根據(jù)是否存在支氣管狹窄的CT表現(xiàn)來(lái)決定是否進(jìn)行支氣管檢查有關(guān)系。有研究指出，由于胸部CT的局限性，僅依靠CT表現(xiàn)進(jìn)行診斷，有22.5%的支氣管結(jié)核患兒將會(huì)被漏診[17]。因此，耐藥患兒的支氣管結(jié)核發(fā)生率低于同年齡組敏感患兒這一結(jié)論需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

2. 5～14歲年齡組DR-TB患兒的CT表現(xiàn)：(1)5～14歲的耐藥患兒的胸腔積液發(fā)生率低。本研究中，敏感肺結(jié)核患兒的胸腔積液發(fā)生率與王巖等[20]研究的結(jié)核性胸膜炎患兒在7～14歲這個(gè)年齡段肺結(jié)核患兒中的發(fā)生率類似，說(shuō)明結(jié)核性胸膜炎常見(jiàn)于年齡較大的兒童肺結(jié)核。但本研究中5～14歲的耐藥肺結(jié)核患兒胸腔積液的發(fā)生率(11.76%)低于藥物敏感患兒(43.13%)；分析其原因，考慮可能是結(jié)核分枝桿菌致病力弱，導(dǎo)致胸膜下肺結(jié)核病灶及經(jīng)淋巴管逆流至胸膜的耐藥結(jié)核分枝桿菌及其代謝產(chǎn)物無(wú)法引起滲出性胸膜炎；但是，該年齡段耐藥兒童的胸膜增厚的發(fā)生率與敏感患兒的發(fā)生率類似，說(shuō)明耐藥結(jié)核分枝桿菌及其代謝產(chǎn)物能夠引起一定的胸膜反應(yīng)，只是程度較弱。(2)本研究耐藥患兒在CT掃描顯示的支氣管狹窄率(47.06%)不僅高于敏感患兒(21.57%)，也明顯高于王巖等[20]研究的該年齡組支氣管結(jié)核的發(fā)生率。筆者對(duì)比本研究中表1、表2的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)5～14歲的耐藥患兒肺內(nèi)空洞發(fā)生率(41.18%)明顯高于0～歲耐藥患兒(8.33%)，略高于同年齡組敏感患兒(35.29%)。成人DR-TB研究表明，空洞的存在與DR-TB發(fā)展明顯相關(guān)[10]。因此，雖然耐藥菌毒力較弱，但是由于肺內(nèi)病灶空洞發(fā)生率、肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大率較高(52.94%)，加上耐藥大齡患兒在確診耐藥前臨床治療效果欠佳，導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌播散、淋巴結(jié)結(jié)核蝕破支氣管的概率增高[17]。

綜上所述，兒童耐藥肺結(jié)核CT掃描的表現(xiàn)特征是：(1)耐藥患兒肺內(nèi)病灶分布較同年齡組藥物敏感患兒廣泛；(2)0～歲的耐藥肺結(jié)核患兒肺內(nèi)病灶以多發(fā)結(jié)節(jié)狀病灶多見(jiàn)，少見(jiàn)胸腔積液、支氣管狹窄等征象；(2)5～14歲的耐藥肺結(jié)核患兒支氣管結(jié)核發(fā)生率較高，胸腔積液發(fā)生率低?？傮w來(lái)說(shuō)，CT掃描對(duì)于兒童耐藥肺結(jié)核與敏感肺結(jié)核有一定的鑒別作用，但最后確診仍需要依靠藥物敏感性試驗(yàn)。

本研究的局限性在于：(1)耐藥患兒樣本量太少；(2)僅為實(shí)驗(yàn)室確診患兒，無(wú)臨床疑診患兒加以共同討論。

志謝廣東省藥科大學(xué)統(tǒng)計(jì)教研室張東枚老師對(duì)本文給予了統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)。