徐燕 王勇 相雷 張信強(qiáng)

[摘要]目的研究阿帕替尼對晚期腫瘤的療效及安全性。方法選擇40例二線治療后腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移患者，其中胃癌15例，食管癌11例，宮頸癌5例，卵巢癌3例，乳腺癌6例。所有患者均口服阿帕替尼，分析患者的臨床治療效果及毒副反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果治療2個月后，37例患者中完全緩解（CR）1例，部分緩解（PR）13例，疾病穩(wěn)定（SD）16例，疾病進(jìn)展（PD）7例，客觀有效率（ORR）為37.8%（14/37），疾病控制率（DCR）為81.1%（30/37）。9例胸水患者中，胸水明顯吸收5例，占比為55.6%;穩(wěn)定2例，占.比為22.2%;胸水進(jìn)展2例，占比為22.2%。13例疼痛患者中，9例（69.2%）患者疼痛緩解，減奧施康定量>50%。37例患者骨髓抑制發(fā)生情況：白細(xì)胞減少24例，血小板下降9例，血紅蛋白下降11例，主要集中在1～2度骨髓抑制。37例患者的主要不良反應(yīng)包括疲乏、高血壓、手足綜合征、蛋白尿、食欲不振、腹瀉、口腔黏膜炎;其中，高血壓和疲乏均為21例（56.8%），手足綜合征12例（32.4%），蛋白尿和食欲不振均為11例（29.7%），腹瀉9例（24.3%），口腔黏膜炎7例（18.9%）。結(jié)論阿帕替尼對二線治療后腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移患者的治療效果較好，能顯著緩解患者的疼痛，促進(jìn)胸腹水吸收，提高患者生活質(zhì)量，延長患者的生命，且不良反應(yīng)較少，具有較高的安全性，值得廣泛應(yīng)用于臨床。

[關(guān)鍵詞]阿帕替尼;晚期腫瘤;療效;安全性

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.05.066

隨著人們生活質(zhì)量的提高及生活方式的改變，腫瘤的發(fā)病率在逐年上升，惡性腫瘤作為一種多基因疾病，影響著患者的身體健康與生活質(zhì)量，亦對患者的生命安全造成了較大的威脅[1]，目前，胃癌、食管癌、宮頸癌、卵巢癌及乳腺癌等惡性腫瘤均成為造成患者死亡的主要疾病，在臨床上受到了高度的重視。目前晚期腫瘤患者是縣級醫(yī)院腫瘤科常見的住院患者，占本科收治患者的25%左右。腫瘤早期可通過藥物、化療、手術(shù)等方法對疾病進(jìn)行有效控制，而在腫瘤晚期可選擇的藥物及治療的手段均受到一定限制，患者多承受于較大的痛苦之中，在未能及時進(jìn)行干預(yù)的情況下，患者的生存期會顯著縮短，一般中位生存期會<4個月，致死率較高，且大多治療方法的效果較差，預(yù)后效果不理想，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步與人們研究的不斷深人，采用靶向藥物對晚期腫瘤患者進(jìn)行治療的手段逐漸被臨床重視起來，腫瘤作為一種發(fā)生機(jī)制與血管生成聯(lián)系密切的疾病，通過對其誘導(dǎo)血管新生的信號通路受體，即血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）/血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（VEGFR），以及血管內(nèi)皮生長因子等關(guān)鍵性靶點進(jìn)行調(diào)控，以阻斷腫瘤血管的新生，可顯著抑制腫瘤的擴(kuò)散，對病情進(jìn)行控制，從而緩解患者的痛苦，延長患者的生命[2]，其中，阿帕替尼作為一種自主知識產(chǎn)權(quán)新藥，在晚期胃癌中的應(yīng)用療效取得了較好的效果，給了臨床一些啟迪，本文對本院近4年來阿帕替尼用于晚期腫瘤的臨床治療效果進(jìn)行分析，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2015年6月～2018年12月本院收治的40例晚期腫瘤患者作為研究對象，其中男27例，女13例;年齡33～69歲，中位年齡56.3歲;其中胃癌15例，食管癌11例，宮頸癌5例，卵巢癌3例，乳腺癌6例。納人標(biāo)準(zhǔn)：患者均有明確的病理診斷，經(jīng)過自身腫瘤二線化療后的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā);均無其他系統(tǒng)性疾病、先天性免疫缺陷性疾病、精神類疾病等;均可與工作人員正常交流溝通，具有完整的臨床研究數(shù)據(jù);所有患者體力狀況美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分<2分，預(yù)計生存>3個月;均告知阿帕替尼非適應(yīng)證用藥、診療過程疾病進(jìn)展等，納人的患者均簽訂了知情同意書，為自愿參與。

1.2治療方法所有患者在治療開始前詳細(xì)詢問有無高血壓、腎臟病史、有無活動性出血及過敏史等，若患者有高血壓，則給予降壓藥對血壓進(jìn)行控制，并定時進(jìn)行血壓監(jiān)測，4次/d，及時對血壓進(jìn)行記錄;定期對患者進(jìn)行血常規(guī)檢查、尿常規(guī)檢查、肝腎功能檢查、血糖水平檢查，監(jiān)測心電圖，并使用B超進(jìn)行胸、腹水的測量，給予患者胸+全腹增強(qiáng)CT檢查，記錄檢查結(jié)果的變化。給予患者甲磺酸阿帕替尼（商品名：艾坦;江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140103），口服給藥，500mg/次，1次/d，連續(xù)給藥4周為1個療程，若患者發(fā)生不耐受反應(yīng)，或患者腫瘤病灶出現(xiàn)進(jìn)展，則停止給藥，可于患者不良反應(yīng)消失后繼續(xù)用藥，并可依據(jù)實際情況對藥量進(jìn)行調(diào)整[3]。連續(xù)治療2個月。

1.3觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計分析患者的臨床治療效果及毒副反應(yīng)發(fā)生情況。采用實體腫瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版（RECIST1.1）評估臨床治療效果，完全緩解：患者癥狀均消失，無目標(biāo)病灶，所有病理性淋巴結(jié)均顯示短軸值>10mm;部分緩解：患者癥狀好轉(zhuǎn)，目標(biāo)病灶的短軸值之和減少>30%;疾病穩(wěn)定：患者癥狀無變化，處于部分緩解與疾病進(jìn)展之間;疾病進(jìn)展：患者癥狀無好轉(zhuǎn)，目標(biāo)病灶的短軸值之和增加20%以上或有新病灶出現(xiàn)。客觀有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)x100%，疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）/總例數(shù)x100%。毒副反應(yīng)按世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價[4]，主要包括疲乏、高血壓、手足綜合征、蛋白尿、食欲不振、腹瀉、口腔黏膜炎等。

2結(jié)果

2.1療效治療2個月后，37例患者中完全緩解1例、部分緩解13例、疾病穩(wěn)定16例、疾病進(jìn)展7例，客觀有效率為37.8%（14/37），疾病控制率為81.1%（30/37）。9例胸水患者中，胸水明顯吸收5例，占比為55.6%;穩(wěn)定2例，占比為22.2%;胸水進(jìn)展2例，占比為22.2%。13例疼痛患者中，9例（69.2%）患者疼痛緩解，減奧施康定量>50%。

2.2毒副反應(yīng)37例患者骨髓抑制發(fā)生情況：白細(xì)胞減少24例，血小板下降9例，血紅蛋白下降11例，主要集中在1～2度骨髓抑制。見表1。37例患者的主要不良反應(yīng)包括疲乏、高血壓、手足綜合征、蛋白尿、食欲不振、腹瀉、口腔黏膜炎;其中，高血壓和疲乏均為21例（56.8%），手足綜合征12例（32.4%），蛋白尿和食欲不振均為11例（29.7%），腹瀉9例（24.3%），口腔黏膜炎7例（18.9%）。見表2。

3討論

晚期腫瘤是縣級綜合醫(yī)院腫瘤科常見收治患者，在本科占收治患者總數(shù)25%左右，由于病期晚且多數(shù)都經(jīng)過多方案、多療程治療，患者的一般狀況比較差，細(xì)胞毒性治療的耐受性下降較多，常規(guī)治療手段，包括手術(shù)、化療、放療等均難以取得理想效果，因此臨床迫切需要一種有效的藥物對晚期腫瘤患者進(jìn)行治療，以控制患者的病情，延長患者的生命[5，6]。選擇2015年6月～2018年12月本科40例二線治療后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，均為不能耐受化療或拒絕接受化療的患者，給予甲磺酸阿帕替尼500mg/次口服，1次/d。

甲磺酸阿帕替尼（艾坦）是恒瑞公司具有自主知識產(chǎn)權(quán)作用于小分子酪氨酸激酶受體，對血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2（VEGFR2）具有高度選擇性，VEDFR2在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖、遷移、通透性和生存，在血管的發(fā)生和生成中起首要作用，而阿帕替尼在于VEDFR2進(jìn)行結(jié)合后可有效阻斷VEGF與VEDFR2的結(jié)合，從而阻止VEDFR2的自動磷酸化，并可對c-Sre、c-Kit等氨酸激酶活性小分子的水平，阻滯相關(guān)信號傳導(dǎo)的發(fā)生，從而抑制腫瘤血管的生成，且患者的耐受性較好，臨床研究表明不良反應(yīng)發(fā)生率較低，臨床療效較高[7-10]。本文中阿帕替尼劑量的選擇：考慮到750mg時患者的耐受性下降，且臨床也觀察到250mg對有些患者也有效，耐受性好，所以，本文選擇的治療劑量為500mg。

本次研究結(jié)果顯示：治療2個月后，37例患者中完全緩解1例，部分緩解13例，疾病穩(wěn)定16例，疾病進(jìn)展7例，客觀有效率為37.8%（14/37），疾病控制率為81.1%（30/37）。9例胸水患者中，胸水明顯吸收5例，占比為55.6%;穩(wěn)定2例，占比為22.2%;胸水進(jìn)展2例，占比為22.2%。13例疼痛患者中，9例（69.2%）患者疼痛緩解，減奧施康定量>50%。安全性方面：口服阿帕替尼500mg，出現(xiàn)骨髓抑制37例，其中白細(xì)胞減少24例（64.9%），主要集中在1～2度為23例，有1例為4度，給予GCF0.3～0.6mg皮下注射QD在短時間內(nèi)均能回升，血小板下降9例（33.3%），血紅蛋白下降11例（40.7%），分別給予血小板生成素（TPO），促紅細(xì)胞生成素（EPO）治療改善，白細(xì)胞減少、血小板下降、血紅蛋白下降三者有重疊，治療過程中均未因骨髓抑制而停用阿帕替尼治療。高血壓21例（56.8%），1～2度18例，3～4度3例，給予低鈉飲食，降血壓治療后穩(wěn)定;如果3～4度高血壓不能控制，可以減量阿帕替尼為250mg。蛋白尿11例（29.7%），3～4度2例;腹瀉9例（3.3%），3～4度1例，經(jīng)對癥支持、調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)治療，癥狀大多改善，癥狀不改善減量阿帕替尼為250mg。疲乏21例（56.7%），3～4度2例;食欲不振11例（40.7%），退出評價的3例患者中有1例為4級疲乏，2例為食欲嚴(yán)重下降。手足綜合征12例（44.4%），口腔黏膜炎7例（25.9%）給予蘇打水漱口，對癥等處理，癥狀均可緩解[11，12]。

阿帕替尼2014年10月胃癌適應(yīng)證獲批上市，國內(nèi)多個中心對晚期肺癌、食管癌、乳腺癌、宮頸癌和卵巢腫瘤等進(jìn)行了廣泛的研究，本科結(jié)合實際，對一些晚期、不適合或不愿意行細(xì)胞毒性治療的患者進(jìn)行口服阿帕替尼小樣本的研究，作者發(fā)現(xiàn)阿帕替尼對這些晚期患者仍有相當(dāng)?shù)寞熜?，并可提高這些患者生活質(zhì)量，減輕痛苦。不良反應(yīng)遠(yuǎn)低于細(xì)胞毒性藥物，安全性與同類靶向藥物相當(dāng)，多數(shù)不良事件可預(yù)期、可耐受、可控制，具有進(jìn)行深化研究的價值。

參考文獻(xiàn)

[1]孫燕.臨床腫瘤學(xué).北京：中華醫(yī)學(xué)電子音像出版社，2017：559.

[2]北京協(xié)和醫(yī)院.腫瘤內(nèi)科診療常規(guī).北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：54.

[3]張玥，俞靜.阿帕替尼治療晚期腫瘤臨床療效與安全性觀察.臨床與實驗醫(yī)學(xué)雜志，2018，17（9）：897-899.

[4]秦叔逵，李進(jìn).阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專家共識.臨床腫瘤學(xué)雜志，2015，20（9）841-847.

[5]張香梅，何明，陳新，等.阿帕替尼在進(jìn)展期惡性腫瘤治療中的研究進(jìn)展，廣東醫(yī)學(xué)，2017，38（82）168-170.

[6]黎曉鵑，張化芝，趙世義.阿帕替尼聯(lián)合順鉑治療卵巢癌患者惡性腹腔積液的療效觀察.臨床醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)電子雜志，2017，4（31）：6105-6108.

[7]丁露.阿帕替尼治療晚期結(jié)腸癌臨床療效觀察.海峽醫(yī)學(xué)，2017，29（3）：221-222.

[8]馮久根，秦叔逵，王琳，甲磺酸阿帕替尼的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展.臨床腫瘤學(xué)雜志，2017，22（4）：345-356.

[9]彭秋霞，范娟，韓云煒.阿帕替尼治療惡性腫瘤的研究進(jìn)展.西南軍醫(yī)，2017，19（2）：176-179.

[10]Zhong J， Ali AN， Voloschin AD， et al. Bevacizumab-induced hypertension is a predictive marker for improved outcomes in?patients with?recurrent glioblastoma treated with bevacizumab.?Cancer， 2014， 121（9）： 1456-1462.

[11]Nakaya A， Kurata T， Yokoi， et al. Retrospective analysis of bevacizumab-induced hypertension and clinical outcome in patients?with colorectal cancer and lung cancer. cancerMED， 2016， 5（7）： 1381-1387.

[12]Li J， Qin S， Xu J， et al. Apatinib for chemotherapy-refractory advanced?mrtastatic gastric cancer?results form a?randomized' placebo-controlled ' parallel-arm ' phase II trial .J Clin?Oncol， 2013， 31（26）：3219-3225.

[收稿日期：2019-11-15]