崔娜娜， 王綺夏 譯， 馬 雄 審校

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海市消化疾病研究所， 上海 200001

2019年美國肝病學(xué)會(AASLD)發(fā)布的實(shí)踐指引和指南是對2010年版自身免疫性肝炎(AIH)指南的更新，從而在現(xiàn)有證據(jù)和專家意見的基礎(chǔ)上為AIH的診療提供指引，并在系統(tǒng)回顧文獻(xiàn)和證據(jù)質(zhì)量的基礎(chǔ)上為相關(guān)臨床問題提供指導(dǎo)。該實(shí)踐指引更新了成人和兒童AIH的流行病學(xué)、診斷、治療和預(yù)后，包括兩個部分：指導(dǎo)性建議和指引性聲明。指導(dǎo)性建議均基于對醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的系統(tǒng)回顧所獲得的證據(jù)，并在適當(dāng)時通過Meta分析予以支持。指引性聲明是指由專家小組在正式審查和分析已發(fā)表文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上協(xié)商一致后達(dá)成的共識。

AIH是一種免疫介導(dǎo)的無明確病因的炎癥性肝病，患病人群涉及所有年齡、性別和種族。女性在成人(71%～95%)和兒童(60%～76%)患者中均占比較大。臨床表現(xiàn)可為無癥狀、慢性病程或出現(xiàn)急性肝衰竭。所有急、慢性肝炎患者，包括肝移植術(shù)后移植物功能障礙者，均應(yīng)考慮本診斷。AIH無特異性診斷指標(biāo)，診斷基于臨床表現(xiàn)、生化檢查、血清免疫學(xué)和組織學(xué)表現(xiàn)的綜合診斷。AIH可進(jìn)展至肝纖維化、肝硬化、肝衰竭死亡或肝移植。免疫抑制治療可改善預(yù)后，但需長期維持。相關(guān)定義見表1。

1 AIH診斷

指引性聲明：(1)AIH的診斷需要符合本病特點(diǎn)的肝組織學(xué)檢查結(jié)果支持，并符合以下特征：①血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高；②血清IgG水平升高和(或)一種或多種自身抗體陽性；③排除其他可導(dǎo)致慢性肝炎的病因：病毒性、遺傳性、代謝性、膽汁淤積性，以及藥物可能誘發(fā)類似AIH的疾病(圖1)。

指引性聲明：(2)初始血清學(xué)檢測應(yīng)包括，①成人：ANA和SMA；②兒童：ANA、SMA和抗LKM1。如有必要，考慮額外的自身抗體檢測以確保診斷。

注：1)肝硬化患者在生化緩解后IgG可能持續(xù)升高;INR,國際標(biāo)準(zhǔn)化比值。

AIH根據(jù)特異性自身抗體不同可分為2型：1型以ANA和(或)SMA/抗肌動蛋白抗體陽性為特征；2型以抗LKM1陽性為特征。此外，高達(dá)20%的AIH患者中上述自身抗體呈陰性(即血清陰性AIH)。對于那些常規(guī)自身抗體陰性且仍疑診AIH的患者，可以考慮加測額外的自身抗體。抗可溶性肝抗原抗體存在于7%～22%的1型AIH患者中，對診斷具有高特異度(99%)，且與疾病嚴(yán)重程度和停藥后復(fù)發(fā)有關(guān)。非典型pANCA常見于1型AIH(50%～92%)，但缺乏診斷特異性，也可見于PSC、AIH-PSC重疊綜合征等。

注：ANA，抗核抗體；SMA，平滑肌抗體；LKM1，肝腎微粒體抗體1型；SLA:抗可溶性肝抗原;pANCA:核周型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體；tTG:抗組織谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶;AMA: 抗線粒體抗體；PBC：原發(fā)性膽汁性膽管炎；PSC:原發(fā)性硬化性膽管炎；NASH:非酒精性脂肪性肝炎；NAFLD:非酒精性脂肪性肝病。

圖1AIH診斷流程圖

指引性聲明：(3)啟動治療前，不典型或疑難病例應(yīng)請有經(jīng)驗(yàn)的肝病中心審核或直接轉(zhuǎn)診。

2 臨床表現(xiàn)

指引性聲明：(1)所有急性或慢性肝病患者，包括無癥狀肝功能異常、急性肝衰竭和常規(guī)自身抗體陰性肝炎患者，都必須考慮AIH的診斷。

AIH患者起病時多以慢性非特異性癥狀(疲勞、不適、關(guān)節(jié)痛或閉經(jīng))為主。25%～34%的AIH患者不出現(xiàn)臨床癥狀。無癥狀者很少有自發(fā)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善(12%)，組織學(xué)檢查可提示病情，且10年生存率較低。無癥狀患者應(yīng)接受治療。

25%～75%的AIH患者表現(xiàn)為急性起病(持續(xù)時間<30 d)。3%～ 6%的北美和歐洲患者發(fā)生與肝性腦病相關(guān)的急性肝衰竭(ALF)。急性重癥AIH患者中29%～39%存在ANA弱陽性，血清IgG水平正常率為25%～39%。組織學(xué)檢查是關(guān)鍵，小葉性肝炎、淋巴-漿細(xì)胞浸潤和界面性肝炎支持急性AIH的診斷，肝硬化的相似癥狀提示慢性病情加重。AIH患者發(fā)生急性肝衰竭時可出現(xiàn)中心性靜脈炎、淋巴-漿細(xì)胞浸潤、淋巴濾泡和大面積肝細(xì)胞壞死。在65%的急性重癥AIH患者中，平掃CT顯示肝內(nèi)不均勻低密度區(qū)域，可能存在疾病特異性。

在北美和德國最初被診斷為隱源性肝炎，后經(jīng)修訂的診斷評分系統(tǒng)重新被歸類為AIH的患者中，19%～34%的患者ANA、SMA和抗LKM1檢查缺失。ANA和SMA可能在病程后期表達(dá)，抗可溶性肝抗原抗體和非典型pANCA的出現(xiàn)提示AIH。

指引性聲明：(2)AIH患者診斷時應(yīng)進(jìn)行乳糜瀉和甲狀腺疾病的篩查。

指引性聲明：(3)AIH患者應(yīng)根據(jù)癥狀來評估是否合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、自身免疫性溶血性貧血、糖尿病和其他肝外自身免疫性疾病。

14%～44%的AIH患者常與其他自身免疫性疾病并存。1型AIH患者中最常見的是自身免疫性甲狀腺疾病(10%～18%)，2型AIH患者中更為常見的是1型糖尿病、自身免疫性甲狀腺疾病和自身免疫性皮膚病(白癜風(fēng)、白細(xì)胞增生性血管炎、蕁麻疹、斑禿)。

指引性聲明：(4) AIH患者若實(shí)驗(yàn)室檢查/組織學(xué)結(jié)果與PBC一致，且AMA呈陽性者應(yīng)考慮為AIH-PBC重疊綜合征。

指引性聲明：(5) “巴黎標(biāo)準(zhǔn)”有助于診斷AIH-PBC重疊綜合征，但該標(biāo)準(zhǔn)可能排除膽汁淤積程度較輕的AIH-PBC患者。

“巴黎標(biāo)準(zhǔn)”有助于識別AIH-PBC重疊患者。PBC應(yīng)符合以下三項標(biāo)準(zhǔn)中的兩項：(1) ALP≥2 倍正常值上限(ULN) 或 GGT≥5×ULN; (2) 抗線粒體抗體陽性; (3) 肝活檢提示典型的膽管病變。AIH應(yīng)符合下列至少兩條可診斷: (1) ALT≥5×ULN; (2) 血清 IgG≥2×ULN 或 SMA 陽性; (3)肝活檢顯示門靜脈周圍或小葉間隔中重度碎屑樣壞死伴淋巴細(xì)胞浸潤。對“巴黎標(biāo)準(zhǔn)”和AIH評分系統(tǒng)的單中心比較發(fā)現(xiàn)，“巴黎標(biāo)準(zhǔn)”更可靠(敏感度92%，特異度97%)。然而，對于膽汁淤積程度較輕的AIH-PBC重疊綜合征患者，“巴黎標(biāo)準(zhǔn)”可能漏診。

指引性聲明：(6)對于AIH患者，若實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果提示膽汁淤積，組織學(xué)顯示膽管損傷或丟失以及并發(fā)慢性潰瘍性結(jié)腸炎，建議進(jìn)行膽管造影來評估是否存在AIH-PSC重疊綜合征。

指引性聲明：(7) 修訂或簡化版的IAIHG AIH診斷評分系統(tǒng)均不應(yīng)用于評估重疊綜合征。

AIH-PSC重疊綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[在兒童中也稱為自身免疫性硬化性膽管炎(autoimmune sclerosing cholangitis,ASC)]包括存在AIH典型特征、AMA的缺失、內(nèi)鏡或磁共振膽管造影證實(shí)的大膽管型PSC，或組織學(xué)上基于“洋蔥皮樣”的膽管周圍纖維化的小膽管型PSC的診斷依據(jù)。

16%的AIH成人患者伴發(fā)慢性潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)，42%的AIH伴發(fā)UC患者中出現(xiàn)PSC的膽管造影改變。20%AIH患兒伴發(fā)UC，且AIH-PSC重疊綜合征的發(fā)病率高達(dá)45%。所有AIH和慢性UC患者、不明原因的膽汁淤積或?qū)ΤＲ?guī)糖皮質(zhì)激素治療無效者應(yīng)考慮AIH-PSC重疊綜合征的診斷。

3 藥物性自身免疫性肝損傷

指引性聲明:(1)在AIH鑒別診斷中，必須考慮藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝損傷。

指引性聲明:(2)必須停用致病藥物，并持續(xù)隨訪以確保實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果緩解。

藥物性肝損傷可能與AIH相似，2%～17%具有AIH典型特征的患者存在未知的特異性或超敏反應(yīng)。米諾環(huán)素、呋喃妥因和英夫利昔單抗為最常見引起AIH的藥物。從接觸藥物到發(fā)病的潛伏期常為1～8周至3～12個月，呋喃妥因和米諾環(huán)素的潛伏期可超過12個月。臨床病史應(yīng)詳細(xì)說明已接觸過的所有藥物和膳食補(bǔ)劑。藥物誘發(fā)的AIH組織學(xué)表現(xiàn)與經(jīng)典AIH相似，但多數(shù)情況下無進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化。

診斷由急性起病、超敏反應(yīng)特征、所涉及藥物的已發(fā)表文獻(xiàn)、藥物暴露于肝損傷潛伏期以及無纖維化進(jìn)展或肝硬化出現(xiàn)進(jìn)行綜合判斷。對于診斷不明確、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果提示嚴(yán)重肝損傷，或考慮使用糖皮質(zhì)激素治療的患者，建議行肝活檢來幫助診斷和指導(dǎo)治療。

指引性聲明:(3)對于藥物誘導(dǎo)的AIH，當(dāng)癥狀或疾病活動嚴(yán)重(如符合Hy’s定律)或癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果在停藥后未能改善甚至惡化時，應(yīng)啟動糖皮質(zhì)激素治療。

指引性聲明:(4)停用糖皮質(zhì)激素后實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果再次升高者，則提示AIH并需要免疫抑制劑治療。

治療需停用致病藥物，且密切監(jiān)測直到臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)好轉(zhuǎn)。病程常為1個月(少數(shù)為3個月)。根據(jù)“Hy’s定律”，9%～12%患者中血清轉(zhuǎn)氨酶水平>3×ULN和血清總膽紅素水平>2×UNL者死亡風(fēng)險或肝移植需求增加。滿足“Hy’s定律”標(biāo)準(zhǔn)或在觀察期內(nèi)，停藥后癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果惡化的患者，糖皮質(zhì)激素應(yīng)繼續(xù)使用。藥物性自身免疫性肝損傷的預(yù)后良好。

4 無創(chuàng)性肝纖維化評估

指引性聲明:(1) 評估肝纖維化的血清學(xué)指標(biāo)，不適用于AIH患者。

評估肝纖維化的血清學(xué)指標(biāo)，如Fibro-Test、血清AST/PLT比值指數(shù)、纖維化-4指數(shù)和增強(qiáng)型肝纖維化測試在AIH中的作用及其在評估肝纖維化進(jìn)展或逆轉(zhuǎn)、預(yù)后、肝細(xì)胞癌風(fēng)險和治療結(jié)果等方面的相對價值尚不清楚。

指引性聲明:(2)瞬時彈性成像可以準(zhǔn)確評估AIH患者的進(jìn)展期纖維化或肝硬化程度，但應(yīng)在AIH有效治療6個月后使用，以避免肝臟炎癥的混雜效應(yīng)。

超聲振動控制瞬時彈性成像(VCTE)或FibroScan?與AIH的纖維化組織學(xué)分級密切相關(guān)，但治療的前3個月內(nèi)的測量數(shù)值準(zhǔn)確性較低。VCTE測量的肝硬度受炎癥和纖維化的雙重影響，VCTE結(jié)果與炎癥的組織學(xué)分級相關(guān)而非纖維化分期。在有效進(jìn)行至少6個月的免疫抑制治療以減輕肝臟炎癥后，VCTE可以準(zhǔn)確診斷肝硬化，并可將進(jìn)展期纖維化(F3、F4)與早期階段(F0～F2)區(qū)分開來。肝硬度改善與生化緩解、纖維化消退和良好預(yù)后相關(guān)。

5 治療前評估

指引性聲明:(1)在開始硫唑嘌呤治療之前，建議在AIH患者中進(jìn)行硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)活性缺失或接近缺失個體的篩查。

治療前檢測TPMT活性可預(yù)測接受硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤(6-MP)治療時存在的嚴(yán)重骨髓抑制毒性。低TPMT活性僅發(fā)生在0.3%～0.5%的正常人群中。血液TPMT活性的基因型和表型篩查并不能減少常見硫唑嘌呤或6-MP其他副作用的發(fā)生率，如惡心、皮疹和關(guān)節(jié)痛，且TPMT活性正常不能排除AIH患者發(fā)生劑量依賴性毒性(細(xì)胞減少)。

指引性聲明:(2) 根據(jù)疾病控制與預(yù)防中心的指南，建議所有考慮AIH診斷的患者均應(yīng)接種與其年齡段相匹配的疫苗。

疫苗接種詳情建議在免疫抑制治療啟動之前查閱并及時更新。不建議高劑量免疫抑制劑治療者接種減毒活疫苗，重組疫苗和滅活疫苗相對而言比較安全。免疫抑制患者對疫苗的應(yīng)答率較低，但仍可起到保護(hù)效果。

指引性聲明:(3) AIH患者中未接受HAV和HBV疫苗預(yù)防接種者，應(yīng)在免疫抑制治療啟動前接種。

大多數(shù)自身免疫性肝病患者對HAV(51%)和HBV(86%)易感，感染率分別為1.3/1000人年和1.4/1000人年。在所有接種甲型肝炎疫苗的患者和76%接種乙型肝炎疫苗的患者中可測得保護(hù)性抗體，接種失敗主要為同期的免疫抑制治療。

6 治療前咨詢

指引性聲明:(1) 應(yīng)在治療開始時主動識別并解決長期服藥依從性的潛在障礙，并在治療開始后進(jìn)行監(jiān)測。

開始治療前，應(yīng)先行咨詢以確?；颊呒攘私獾剿幬锏姆e極益處和潛在副作用，也要獲知治療性緩解和治療后未充分應(yīng)答的相關(guān)風(fēng)險。

指引性聲明:(2) 在AIH的整個治療過程中，應(yīng)監(jiān)測抑郁癥的表現(xiàn)和生活質(zhì)量的變化，并可通過結(jié)構(gòu)化、有效的問卷對其進(jìn)行客觀評估。

相較于一般人群而言，抑郁和焦慮在AIH患者中更為常見，主要原因在于患者擔(dān)憂疾病的進(jìn)展。抑郁與身體疲勞密切相關(guān)，焦慮主要源于對疾病的性質(zhì)、結(jié)局及治療的誤解，從而導(dǎo)致患者依從性低。

健康相關(guān)生活質(zhì)量評估的低分值與使用糖皮質(zhì)激素密切相關(guān)。在糖皮質(zhì)激素治療期間，患者治療前的心理障礙，特別是抑郁可加劇。抑郁、焦慮和糖皮質(zhì)激素相關(guān)情緒不穩(wěn)定的綜合效應(yīng)可影響治療效果。這些表現(xiàn)可通過結(jié)構(gòu)化、有效的問卷來進(jìn)行評估，如12項簡表調(diào)查、患者健康問卷的抑郁模塊和通用焦慮癥篩查問卷(GAD-7)。

7 妊娠咨詢

指引性聲明:(1)有生育意向的患者應(yīng)在受孕前1年內(nèi)達(dá)到AIH生化緩解。

指引性聲明:(2)有生育意向的婦女應(yīng)接受產(chǎn)前咨詢，了解活動期AIH對妊娠的顯著不良影響以及妊娠期間和之后疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

指引性聲明:(3)整個妊娠期間應(yīng)繼續(xù)服用糖皮質(zhì)激素和(或)硫唑嘌呤的維持劑量。

指引性聲明:(4)妊娠期間禁止使用嗎替麥考酚酯(MMF)，在開始MMF治療之前，育齡期女性應(yīng)了解MMF對妊娠的不良影響。

孕期使用MMF與妊娠早期流產(chǎn)和出生缺陷相關(guān)，最常見的是耳朵、心臟和唇裂缺陷。因此，妊娠期應(yīng)避免服用MMF。美國食品藥品監(jiān)督管理局建議在開始使用MMF的1周內(nèi)進(jìn)行妊娠測試，并在使用MMF前4周和后6周采用兩種有效的節(jié)育方法。在哺乳期母親的乳汁中亦可檢測到少量的MMF。

指引性聲明:(5)妊娠期或計劃在次年懷孕的肝硬化女性患者應(yīng)在妊娠前或妊娠中期通過內(nèi)鏡篩查靜脈曲張，并進(jìn)行套扎治療。

妊娠期肝硬化患者，逐漸增加的血容量可導(dǎo)致靜脈曲張出血的風(fēng)險增加。由于β-受體阻滯劑和特利加壓素在妊娠期有潛在的不良影響，因此必須通過曲張靜脈套扎術(shù)進(jìn)行早期識別和治療干預(yù)。妊娠期間內(nèi)鏡檢查的安全性已在其他指南中進(jìn)行闡述。

指引性聲明:(6) 應(yīng)在產(chǎn)后前6個月密切監(jiān)測女性AIH患者，從而早期發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。

8 治療

指導(dǎo)性建議:(1)對于未經(jīng)治療的AIH兒童和成人患者，若非肝硬化或急性重癥者，AASLD建議將布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤，或潑尼松(龍)聯(lián)合硫唑嘌呤作為初始一線治療方案(條件性推薦，確定性低)(圖2)。

布地奈德(肝臟有90%的首過效應(yīng))聯(lián)合硫唑嘌呤治療AIH初治患者的療效和安全性在一項隨機(jī)試驗(yàn)中得到證實(shí)。服用布地奈德(3 mg/d，3 次/d，緩解后減至2 次/d)和基礎(chǔ)體質(zhì)量劑量的硫唑嘌呤(1～2 mg·kg-1·d-1)患者在治療6個月后獲得生化緩解，與潑尼松(40 mg/d逐漸減至10 mg/d)相比，前者獲得緩解率更高(60% vs 39%)，且類固醇特異性副作用更少(28% vs 53%)。骨密度的維持是布地奈德治療的一個潛在長期獲益點(diǎn)。

指導(dǎo)性建議:(2) 對于伴有肝硬化的兒童和成人AIH患者或急性重癥AIH者，AASLD不建議使用布地奈德(條件性推薦，確定性非常低)(表2)

肝硬化患者不應(yīng)使用布地奈德，因?yàn)殚T體分流可降低藥物療效并促進(jìn)類固醇特異性副作用發(fā)生。布地奈德在急性重癥AIH或急性肝衰竭中作為一線治療藥物的作用未知，因此不建議在此類情況下使用。

指導(dǎo)性建議:(3)對于一線藥物治療失敗、不完全應(yīng)答或不耐受的AIH兒童或成人患者，AASLD建議使用MMF或他克莫司達(dá)到并維持生化緩解(條件性推薦，確定性低)。

MMF用于對硫唑嘌呤不耐受或?qū)μ瞧べ|(zhì)激素/硫唑嘌呤治療不完全應(yīng)答或治療失敗的AIH患者。MMF治療耐受性良好，合并不良事件發(fā)生率為14%，僅8%的患者停止治療。一項Meta分析提示MMF和潑尼松聯(lián)合治療是目前最廣泛使用的二線療法，MMF方案使血清AST和ALT水平降低79%，組織學(xué)緩解率為89%。在治療失敗的兒童患者中也有類似發(fā)現(xiàn)。

圖2 AIH一線治療

表2 AIH一線治療藥物相關(guān)副作用

在治療失敗、不完全應(yīng)答和對硫唑嘌呤不耐受患者的多項研究證實(shí)了他克莫司的可觀療效。兩項關(guān)于成人二線治療的Meta分析顯示，75%～94%的患者血清轉(zhuǎn)氨酶得到改善或正常化。單中心的兒童研究中也報道了相似應(yīng)答率，因副作用需減少劑量或停用他克莫司的發(fā)生率約為25%。最常見的副作用是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(震顫、頭痛)、腎臟并發(fā)癥(高血壓、腎功能不全)和脫發(fā)。與他克莫司相比，環(huán)孢素是AIH合并糖尿病患者的二線治療選擇。

指導(dǎo)性建議:(4)基于易用性和副作用，AASLD建議在AIH患者中使用MMF優(yōu)先于他克莫司作為二線臨床用藥(條件性推薦，確定性非常低)。

指引性聲明:(1)急性重癥AIH患者應(yīng)單獨(dú)使用潑尼松(龍)進(jìn)行試驗(yàn)性治療，而AIH相關(guān)ALF患者應(yīng)直接進(jìn)行肝移植評估。

指引性聲明:(2)急性重癥AIH患者在糖皮質(zhì)激素治療1～2周內(nèi)實(shí)驗(yàn)室檢查無改善或臨床癥狀惡化者，應(yīng)進(jìn)行肝移植評估。

當(dāng)AIH患者表現(xiàn)為急性重癥AIH或ALF時，治療將面臨極大挑戰(zhàn)。糖皮質(zhì)激素治療的潛在優(yōu)勢須與其風(fēng)險相權(quán)衡，即延遲肝移植和感染。糖皮質(zhì)激素治療[通常是潑尼松(龍)單藥治療，成人0.5～1 mg·kg-1·d-1，兒童高達(dá)2 mg·kg-1·d-1]對20%～100%的急性重癥AIH患者有效，不增加敗血癥發(fā)生，但與總體生存率的提高無關(guān)，且MELD評分>40的患者生存率較低。急性重癥AIH患者治療成功的關(guān)鍵是迅速放棄無效治療(根據(jù)臨床狀況和治療反應(yīng)，在1～2周內(nèi))，并進(jìn)行肝移植。

指引性聲明:(3)少數(shù)患者可以停藥并實(shí)現(xiàn)AIH長期緩解，血清轉(zhuǎn)氨酶和IgG水平持續(xù)正常2年以上者可考慮停藥。

指引性聲明:(4)停藥前的肝組織檢查對排除可疑炎癥和減少復(fù)發(fā)率很有價值，但在成年患者中并非強(qiáng)制性。

停藥前需維持血清AST、ALT和IgG水平降至正常(生化緩解) 2年以上。肝硬化患者可能有血清IgG水平的持續(xù)性升高，如果在較長穩(wěn)定期(≥2年)內(nèi)其他檢查均正常，可考慮停藥治療。停藥前進(jìn)行肝活檢復(fù)查一直是首選策略，組織學(xué)緩解可將復(fù)發(fā)率降低到28%。但并非所有成年患者在停藥前都必須進(jìn)行肝活檢。

指引性聲明:(5) 患者在停止治療后的最初12個月應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測，之后每年進(jìn)行1次實(shí)驗(yàn)室檢查。

指引性聲明:(6)若患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，則需立即重新啟動治療，直至生化緩解。之后過渡到長期維持治療。

復(fù)發(fā)患者對再次治療反應(yīng)迅速，即糖皮質(zhì)激素和硫唑嘌呤誘導(dǎo)生化緩解。94%的患者在(4±1)個月內(nèi)達(dá)到生化緩解，59%的患者在(8±2)個月內(nèi)達(dá)到組織學(xué)消退。隨后的停藥嘗試通常伴隨著再次復(fù)發(fā)，多次復(fù)發(fā)的患者更易出現(xiàn)肝硬化，預(yù)后不佳。因此，已發(fā)生1次復(fù)發(fā)的患者建議長期維持治療。

指引性聲明:(7)對于重疊綜合征患者，可考慮在潑尼松(龍)+硫唑嘌呤的方案中加用熊去氧膽酸(UDCA)進(jìn)行聯(lián)合治療。

不符合巴黎標(biāo)準(zhǔn)的AIH-PBC患者經(jīng)常規(guī)免疫抑制治療后均有改善，而以PBC為主伴有AIH特征的患者僅接受UDCA治療后病情即可得到改善。在滿足巴黎標(biāo)準(zhǔn)的患者中，潑尼松(龍)(30 mg/d，4周后逐漸減少至10 mg/d)與UDCA(13～15 mg·kg-1·d-1)聯(lián)合治療優(yōu)于單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素或UDCA患者。聯(lián)合療法可改善實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，穩(wěn)定肝纖維化進(jìn)程和AIH-PBC患者的5年無移植率(100%)和10年總生存率(92%)。

與經(jīng)典的PSC相比，潑尼松(龍)(0.5 mg·kg-1·d-1逐漸減少至10～15 mg/d)聯(lián)合UDCA(13～15 mg·kg-1·d-1)治療，可提高生存率并降低移植率，因此歐洲肝病研究學(xué)會和AASLD已推薦該方案用于治療AIH-PSC重疊綜合征。

9 新型治療方式

指引性聲明:(1)對于一線治療無應(yīng)答的兒童或成人AIH患者，應(yīng)重新評估原始診斷的準(zhǔn)確性和患者的服藥依從性。

指引性聲明:(2)在一線和二線治療方案失敗后，抗TNF和抗CD20或可成為替代療法，但證據(jù)有限。

抗TNFα(英夫利昔單抗)的單克隆抗體可致肝損傷，甚至可引起藥物誘導(dǎo)的AIH樣損傷。抗TNF抗體也可在AIH中起治療作用，但證據(jù)不足。利妥昔單抗是針對B淋巴細(xì)胞表面受體CD20的單克隆抗體，利妥昔單抗在對6例成人AIH患者(3例硫唑嘌呤不耐受、3例對糖皮質(zhì)激素/硫唑嘌呤和MMF無效)的治療中，所有患者血清轉(zhuǎn)氨酶和IgG水平顯著改善，67%的患者獲得生化緩解。但其作為二線治療的證據(jù)仍有限。

10 伴發(fā)疾病

指引性聲明:(1)對于HBsAg陰性/抗HBc陽性的AIH患者，在使用潑尼松(龍)聯(lián)合硫唑嘌呤進(jìn)行常規(guī)治療期間，應(yīng)定期進(jìn)行血清學(xué)檢測(HBsAg、HBV DNA)，以評估HBV是否再激活和是否需要啟動抗病毒治療。

指引性聲明:(2)有血清學(xué)HBV感染證據(jù)的患者，經(jīng)大劑量糖皮質(zhì)激素或其他免疫調(diào)節(jié)劑(特別是B淋巴細(xì)胞剔除劑)治療后，有中度HBV再激活的風(fēng)險，應(yīng)考慮采用預(yù)防性抗病毒治療。

AIH患者使用免疫抑制劑后有HBV再激活的風(fēng)險，建議治療前對患者常規(guī)篩查HBsAg和抗HBc。AASLD建議每隔1～3個月檢測1次血清HBV DNA和HBsAg。根據(jù)血清學(xué)特征(HBsAg陽性或陰性/抗HBc陽性)和免疫抑制治療的類型、劑量和持續(xù)時間，可以評估治療期間HBV再激活的風(fēng)險程度：高(≥10%)、中(1%～10%)和低(<1%)。在免疫抑制治療期間和治療后至少6個月(或使用抗CD20藥物治療后至少12個月)，建議對HBV再激活的中高危個體進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療，推薦使用恩替卡韋或替諾福韋。對低風(fēng)險患者建議進(jìn)行有目的按需治療的觀察性監(jiān)測。

指引性聲明:(3)所有具有骨質(zhì)疏松危險因素的AIH成年患者應(yīng)在基線時進(jìn)行骨密度檢測，并應(yīng)在糖皮質(zhì)激素治療期間每2～3年復(fù)查1次。

對于有骨質(zhì)疏松癥的患者，應(yīng)在基線時采用雙能X線骨密度儀對腰椎和髖部進(jìn)行骨密度評估。此后，應(yīng)每隔2～3年復(fù)查1次。最常見危險因素為長期使用糖皮質(zhì)激素、絕經(jīng)后狀態(tài)、低創(chuàng)傷骨折史和老齡(女性>65歲，男性>70歲)。

指引性聲明:(4)診斷時應(yīng)測定患者血清25-羥基維生素D水平，此后每年復(fù)查1次。

指引性聲明:(5)在糖皮質(zhì)激素治療期間，應(yīng)補(bǔ)充鈣元素(1000～1200 mg/d)和維生素D(>400～800 IU/d)，并根據(jù)臨床實(shí)際情況對維生素D不足的患者給予劑量補(bǔ)充。

指引性聲明:(6)AIH患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥時可使用二磷酸鹽類藥物。

68%～81%的AIH患者出現(xiàn)血清25-羥基維生素D缺乏(≤29 ng/ml)，20%出現(xiàn)重度缺乏(<20 ng/ml)。建議對所有患者在診斷時以及補(bǔ)充維生素D時評估血清25-羥基維生素D水平。該劑量和監(jiān)測方法同樣適用于兒童患者。已有的臨床經(jīng)驗(yàn)支持在出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥時，使用二磷酸鹽治療。

指引性聲明:(7)應(yīng)在治療前和治療期間評估患者是否存在代謝綜合征，此類患者的治療方案需進(jìn)行個體化調(diào)整和生活方式的干預(yù)。

代謝綜合征是心血管疾病和2型糖尿病的危險因素，該危險因素可因長期糖皮質(zhì)激素療法加重或誘發(fā)，應(yīng)在此類治療實(shí)施前評估其是否存在。代謝綜合征的5個主要組分是高血壓、高甘油三酯血癥、高密度脂蛋白膽固醇低水平、空腹高血糖和中心性肥胖(腰臀比或BMI> 30 kg/m2)。5項中的3項出現(xiàn)異常結(jié)果證實(shí)診斷。合并代謝綜合征的患者可能需要修改糖皮質(zhì)激素治療方案、補(bǔ)充治療和調(diào)整生活方式(運(yùn)動、減肥)。

指引性聲明:(8) 惡性腫瘤監(jiān)測應(yīng)包括肝硬化患者每6個月進(jìn)行1次肝臟超聲檢查和血清甲胎蛋白水平測定，并遵循其他肝外惡性腫瘤排查的指南標(biāo)準(zhǔn)。

肝癌發(fā)生在1%～9%的AIH相關(guān)肝硬化患者中，年發(fā)病率為1.1%～1.9%，標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為23.3(95%CI：7.5～54.3)，標(biāo)準(zhǔn)化病死率為42.3(95%CI：20.3～77.9)。肝癌的危險因素是肝硬化≥10年、門靜脈高壓、持續(xù)性炎癥和免疫抑制治療≥3年。接受治療的AIH患者中有5%發(fā)展為不同細(xì)胞類型(宮頸、淋巴組織、乳腺、膀胱、軟組織和皮膚)的肝外惡性腫瘤。非黑色素瘤性皮膚癌最常見，肝外惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為2.7(95%CI:1.8～3.9)。

11 肝移植

指導(dǎo)性建議:由于長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素預(yù)防移植后排斥反應(yīng)、移植物功能喪失或AIH復(fù)發(fā)，改善成人患者和移植物存活率的證據(jù)有限，AASLD建議肝移植術(shù)后應(yīng)考慮逐漸停用糖皮質(zhì)激素(條件性推薦，確定性非常低)。

成人AIH移植患者較酒精性肝硬化移植患者發(fā)生急性排斥反應(yīng)(81% vs 47%)和激素抵抗(38% vs 13%)的頻率高。此外，AIH移植患者的慢性排斥反應(yīng)發(fā)生率(16%)高于PBC移植患者(8.2%)、PSC移植患者(5.2%)和酒精性肝硬化患者(2%)。近期經(jīng)驗(yàn)(2000年-2010年)顯示，AIH晚期急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率為9%。即與其他肝病相比，AIH的急慢性排斥反應(yīng)率較高。

以往認(rèn)為，肝移植后繼續(xù)糖皮質(zhì)激素治療，可防止排斥反應(yīng)和AIH復(fù)發(fā)。然而，肝移植后停用激素可降低感染風(fēng)險和類固醇相關(guān)副作用。肝移植術(shù)后是否長期應(yīng)用激素仍有爭議，文獻(xiàn)表明一些患者可安全停用類固醇。

指引性聲明:(1)肝移植受者出現(xiàn)提示移植物功能受損的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化時，必須懷疑AIH復(fù)發(fā)或肝移植術(shù)后新發(fā)AIH和漿細(xì)胞性肝炎/排斥反應(yīng)的可能。

指引性聲明:(2)建議復(fù)查肝活檢、血清IgG水平和自身抗體來區(qū)分免疫介導(dǎo)性疾病和其他導(dǎo)致同種異體移植功能障礙的原因。

指引性聲明:(3)AIH復(fù)發(fā)或移植術(shù)后新發(fā)AIH的肝移植患者建議在鈣調(diào)蛋白抑制劑的方案上加用潑尼松(龍)和硫唑嘌呤來聯(lián)合治療。