田 冰， 李 范， 鄧寶成

1 中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 傳染科， 沈陽 110001； 2 中國醫(yī)科大學 醫(yī)學信息學院， 沈陽110122

藥物性肝衰竭是指在藥物使用過程中,藥物或其活性代謝產(chǎn)物引起的肝細胞大量壞死或肝功能急劇嚴重損害,肝臟合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴重障礙或失代償?shù)膰乐丶膊　Ｃ绹蜌W洲的多項研究[1-2]表明，超過一半的急性肝衰竭病例是由服用具有肝毒性的藥物引起，撲熱息痛為歐美地區(qū)引起肝損傷最常見的藥物。亞太某些地區(qū)，草藥和膳食補充劑為藥物性肝損傷的主要病因[3-4]；在中國，藥物及具有肝臟毒性的物質(zhì)僅次于肝炎病毒，是引起肝衰竭的第二大病因。排在首位的肝損傷藥物為抗結(jié)核藥，其次為草藥和膳食補充劑[5]。并且，由于我國人口基數(shù)大，不規(guī)范用藥較為普遍，因此，藥物性肝損傷的發(fā)病率有逐年升高的趨勢[6]。

目前治療肝衰竭的方案主要為內(nèi)科綜合治療，包括護肝藥物治療，腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)治療，針對非病毒感染引起的肝衰竭應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑，針對病毒性肝炎進行抗病毒治療，針對藥物肝毒性所致的肝衰竭給予N-乙酰半胱氨酸治療，針對其他病因及并發(fā)癥的對癥治療。其中，人工肝支持系統(tǒng)為治療肝衰竭的有效方法之一，其治療的機制是通過清除體內(nèi)有害物質(zhì)，補充必需物質(zhì)，改善內(nèi)環(huán)境，暫時替代肝臟的部分功能，為肝細胞的再生提供條件?！陡嗡ソ咴\治指南(2018年版)》[7]中推薦人工肝可用于各種原因所致肝衰竭的治療。但針對藥物肝毒性所致的肝衰竭，2019年歐洲藥物性肝損傷實踐指南[8]中指出，人工肝支持系統(tǒng)在治療藥物性肝衰竭中的收益并不明確。為進一步客觀評價人工肝支持系統(tǒng)在治療藥物性肝衰竭中的療效，本文通過檢索有關(guān)文獻進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 (1)研究設(shè)計：全文發(fā)表的隨機對照試驗(RCT)和臨床對照試驗(CCT)，語言限中文和英文。(2)研究對象：年齡、性別不限，明確診斷為藥物性肝衰竭的患者；所有病例治療前均有明確的用藥史，并排除患有病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化及肝癌的患者。(3)干預(yù)措施：試驗組采用人工肝支持系統(tǒng)加常規(guī)內(nèi)科治療，治療開始的時間、療程、頻次不限；對照組采用常規(guī)內(nèi)科治療，其余治療兩組均相同。

1.1.2 排除標準 (1)文獻提供數(shù)據(jù)在分析時無法應(yīng)用；(2)文獻中未明確指出納入研究的病例已排除病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化及肝癌；(3)重復(fù)發(fā)表的文獻；(4)摘要、綜述、病例報告、臨床觀察以及未發(fā)表的資料。

1.2 結(jié)局指標 (1)主要結(jié)局指標為病死率；(2)次要結(jié)局指標為反映肝功能的相關(guān)指標，包括ALT、Alb、PTA及TBil。

1.3 檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、CMB、CNKI和VIP數(shù)據(jù)庫，搜集相關(guān)臨床研究，并手動檢索參考文獻，檢索時間為自建庫以來至2019年10月。檢索采用MeSH詞和自由詞相結(jié)合的方式，中文檢索詞包括：肝功能衰竭、人工肝、血漿置換、藥物性肝衰竭。英文檢索詞包括plasma exchange、plasmapheresis、artificial liver support system、molecular adsorbent recirculating system、toxicity、poison、drug、 paracetamol、acetaminophen、liver failure、hepatic failure。

1.4 資料提取和質(zhì)量評估 由2名評價員獨立按照納入標準和排除標準篩選文獻，內(nèi)容主要包括：(1) 納入研究的基本信息；(2) 研究方法及試驗設(shè)計細節(jié)；(3) 干預(yù)措施；(4) 結(jié)局指標。文獻檢索分為3步：(1)初篩；(2)閱讀全文再次篩查；(3)如遇分歧，咨詢第三方協(xié)助診斷。納入研究的方法質(zhì)量評價采用病例-對照研究的NOS評價標準[9]，NOS評分5～7分，表明所納入研究的方法質(zhì)量較高。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用RevMan5.1軟件進行Meta分析。計數(shù)資料用比值比(odds ratio, OR)為效應(yīng)量，計量資料的組間差值為效應(yīng)量，效應(yīng)量的合并采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference, WMD)法，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(95%CI)表示。I2統(tǒng)計量和P值用來評估納入文獻的異質(zhì)性，若I2<50%，P>0.1采用固定效應(yīng)模型；否則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。

效應(yīng)量的選擇與計算：選擇相關(guān)生化指標ALT、Alb、TBil和PTA水平的組間差值為效應(yīng)量，若納入研究使用的單位不統(tǒng)一，應(yīng)進行轉(zhuǎn)換。由于基線影響，最合理的比較方法為采用治療前后的差值進行組間比較，但由于治療前后屬于配對資料，差值無法根據(jù)治療前后分別的均數(shù)和標準差來計算。故本研究采用以下方法，先計算各研究治療前ALT、Alb、TBil和PTA水平加權(quán)合并的結(jié)果，若統(tǒng)計學檢驗無顯著性差異，則可以比較保守地認為基線均衡性較好，進一步計算治療后ALT、Alb、TBil和PTA水平加權(quán)合并的結(jié)果。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果 初篩出相關(guān)文獻2286篇，根據(jù)納入和排除標準進行剔除，最終納入16篇符合納入標準的文獻[10-25]，包括1個RCT[21]和15個CCT[10-20,22-25]，共945例患者，其中人工肝治療組520例，常規(guī)內(nèi)科治療組425例。文獻篩選流程見圖1，基本信息見表1。

圖1 文獻篩查流程及結(jié)果

表1 納入Meta分析的16項研究的基本信息

注：PE，血漿置換；PARS，白蛋白吸附再循環(huán)系統(tǒng)；PP，血漿灌注;DHP，直接血液灌流;MARS，分子吸附再循環(huán)系統(tǒng);SPAD，單通道白蛋白透析。

2.2 文獻質(zhì)量評估 納入薈萃分析的16篇文獻的基線可比性均較好，病例-對照研究的NOS評分均達到了5分。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 人工肝治療組與常規(guī)內(nèi)科治療組病死率的比較各研究間病死率無明顯異質(zhì)性(χ2=7.45，I2=0，P=0.94)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，人工肝治療組病死率低于常規(guī)內(nèi)科支持治療組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.27，95%CI：0.20～0.36，P<0.001](圖2)。

圖2 兩組病死率比較的Meta分析

2.3.2 治療前人工肝治療組與常規(guī)內(nèi)科治療組肝功能相關(guān)生化指標比較 納入的各研究間肝功能指標均無異質(zhì)性(ALT：χ2=0.26，I2=0，P=1.00;Alb：χ2=0.56，I2=0，P=0.91;TBil：χ2=1.03，I2=0，P=1.00;PTA：χ2=2.86，I2=0，P=0.83)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。治療前兩組ALT(MD=9.28，95%CI：-39.52～58.09，P=0.71)(圖3a)、Alb(MD=0.17，95%CI：-0.40～0.73，P=0.56)(圖3b)、TBil(MD=3.86，95%CI：-19.56～27.29，P=0.75)(圖3c)、PTA(MD=-0.24，95%CI：-1.39～0.91，P=0.68)(圖3d)水平之間均無差異，認為基線水平尚可，可進一步計算治療后各生化指標水平的加權(quán)合并結(jié)果。

注：a，ALT； b，Alb； c，TBil； d，PTA。

2.3.3 治療后人工肝治療組與常規(guī)內(nèi)科治療組肝功能相關(guān)生化指標比較 納入的各研究間肝功能指標均存在異質(zhì)性(ALT：χ2=47.37，I2=89%，P<0.001;Alb：χ2=6.18，I2=51%，P=0.10;TBil：χ2=150.93，I2=95%，P<0.001；PTA：χ2=27.16，I2=78%，P=0.001)，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組治療后生化指標相比，ALT水平的差異無統(tǒng)計學意義(MD=-36.75，95%CI：-87.92～14.42，P=0.16)(圖4a)；Alb(MD=1.21，95%CI：0.18～2.25，P=0.02)(圖4b)、TBil(MD=-104.97，95%CI：-163.63～-46.30，P<0.0 001)(圖4c)以及PTA(MD=11.84，95%CI：6.34～17.35，P<0.001)(圖4d)水平差異均有統(tǒng)計學意義。

注：a，ALT； b，Alb； c，TBil； d，PTA。

2.3.4 人工肝治療組與常規(guī)內(nèi)科治療組肝功能指標分層分析

人工肝治療后，肝功能相關(guān)的生化指標明顯好轉(zhuǎn)，但易于反彈，進一步選擇治療前與停止人工肝治療后4～5 d的肝功能指標進行亞組分析。

2.3.4.1 治療前Alb、TBil及PTA水平的加權(quán)合并結(jié)果

納入2個研究，共394例患者，各研究間肝功能指標均無明顯異質(zhì)性(Alb：χ2=0.02，I2=0，P=0.89；TBil：χ2=0.01，I2=0，P=0.93；PTA：χ2=0，I2=0，P=0.96)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，治療前兩組Alb(MD=0.22，95%CI：-0.36～0.80，P=0.46)、TBil(MD=2.12，95%CI：-26.41～30.65，P=0.88)及PTA(MD=-0.52，95%CI：-2.13～1.08，P=0.52)水平均無差異(圖5a～c)。

2.3.4.2 停止人工肝治療后4～5 d Alb、TBil及PTA水平的加權(quán)合并結(jié)果 所納入的研究間Alb及PTA均無異質(zhì)性(Alb：χ2=0.08，I2=0，P=0.78；PTA：χ2=0.12，I2=0，P=0.73)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；所納入的各研究間TBil存在異質(zhì)性(χ2=6.94，I2=86%，P=0.008)，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組間Alb(MD=1.74，95%CI：1.20～2.27，P<0.001)、PTA(MD=4.45，95%CI：2.80～6.10，P<0.001)、TBil(MD=-128.41，95%CI：-217.22～-39.59，P=0.005)水平差異均有統(tǒng)計學意義(圖5d～f)。

注：a～c，治療前Alb、TBil、PTA；d～f，停止人工肝治療后4～5 d Alb、TBil及PTA。

3 討論

導致藥物性肝衰竭的藥物種類繁多。抗結(jié)核藥物，如異煙肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺作為一線用藥，單獨或聯(lián)合應(yīng)用所導致的肝損傷在中國仍然排在首位[5]，同時隨著人們生活水平的提高，美容減肥產(chǎn)品、保健品等導致的肝損傷也不容忽視[26]，并且許多國人對于中藥本身的毒性缺乏認知，宋芳嬌等[27]研究顯示，因服用中藥導致肝衰竭的病例達到了45.5%。但藥物引起的肝衰竭與乙型肝炎等感染性因素引起的肝損傷不同，藥物性肝衰竭在治療上缺乏標準有效的方案。

人工肝治療藥物性肝衰竭的療效，最新的2019年歐洲肝病臨床實踐指南[8]中指出對于降低藥物性肝衰竭患者的病死率，人工肝體外治療未能顯示出任何明顯的益處。國外的一項研究[28]將189例患者隨機分為人工肝治療組和標準藥物治療組，研究未證明28 d生存率存在差異。但需要注意的是，該研究納入的大多為患有基礎(chǔ)肝病(慢性病毒性肝炎、酒精性肝病和一些先天性肝病)的患者，并非單純由藥物所致肝衰竭。而且，有研究[29-30]發(fā)現(xiàn)人工肝治療對于殘余肝臟具有再生能力的急性肝衰竭患者，包括由對乙酰氨基酚毒性引起的急性肝衰竭患者的生存及預(yù)后具有積極的作用。同時，也有研究[31]證實了人工肝支持系統(tǒng)在治療藥物性肝衰竭中的潛力。

肝臟的小葉性炎癥和淋巴細胞浸潤為藥物性肝損傷的主要病理表現(xiàn)，在藥物性肝損傷發(fā)病過程中，細胞因子起著重要的作用[32]，人工肝體外支持系統(tǒng)可以部分替代肝臟的主要功能(排毒、合成、代謝等)，并有可能清除細胞因子，進而影響患者體內(nèi)調(diào)節(jié)性T淋巴細胞的功能[33]，可以為肝細胞的再生和肝功能的恢復(fù)創(chuàng)造條件或者使患者平穩(wěn)度過移植前的等待期。因此，推測人工肝支持系統(tǒng)對于治療單純由藥物所引起的肝衰竭具有積極作用，而最新的歐洲肝病臨床實踐指南中對于人工肝治療藥物性肝衰竭未予以推薦，是因為目前尚缺少來自大規(guī)模臨床對照研究的證據(jù)支持。本研究基于已發(fā)表的人工肝支持系統(tǒng)治療藥物性肝衰竭的臨床對照研究，進行了薈萃分析，明確了人工肝支持系統(tǒng)在治療藥物性肝衰竭中的療效。本次Meta分析顯示：與常規(guī)內(nèi)科治療組相比，人工肝治療組能夠降低藥物性肝衰竭患者的病死率，并且可以明顯改善患者的肝生化指標，PTA及Alb均較治療前有明顯的恢復(fù)，TBil較治療前也有明顯的下降。雖然使用人工肝支持系統(tǒng)會存在繼發(fā)感染、出血、低血壓、過敏反應(yīng)等并發(fā)癥，但治療前經(jīng)過充分評估并給予對癥治療，不良反應(yīng)均可以得以解決，不會影響后續(xù)的治療。

本研究尚存在以下不足：(1)納入的文獻中人工肝治療的次數(shù)與時間間隔存在差異；(2)受人工肝支持治療本身的限制，很難進行隨機對照研究，因此納入的16項研究中，15項為CCT。上述不足，均有可能使Meta分析結(jié)果出現(xiàn)偏倚。

綜上所述，與常規(guī)內(nèi)科治療相比，人工肝支持系統(tǒng)在治療藥物性肝衰竭方面具有一定的優(yōu)勢，受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的影響，該研究的結(jié)論尚需更多大樣本隨機雙盲對照試驗提供高質(zhì)量的證據(jù)支持。