李文怡，袁成民

1. 山東中醫(yī)藥大學(xué)， 濟南 250355； 2. 濟南市傳染病醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合科， 濟南 250021

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷。疾病譜主要包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎及其相關(guān)肝硬化和肝細胞癌[1]。隨著生活質(zhì)量的不斷提高，發(fā)病率逐年上升，治療和預(yù)防越來越引起人們的重視；同時，中醫(yī)藥在一定程度上顯示出自身的優(yōu)勢，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)可以為NAFLD的治療作出突出貢獻。本文歸納整理了有關(guān)NAFLD的研究概況，旨在為未來中西醫(yī)治療提供參考。

1 中醫(yī)病名

目前，脂肪肝的中醫(yī)病名并未完全明確?！峨y經(jīng)》中提及的“肝之積，名曰肥氣”是相關(guān)疾病的最早記載，論述“肥氣”的形成是因過食肥甘厚味，肝中積滯過多所致。一項對本病中醫(yī)病名的研究[2]表明，中醫(yī)文獻中提到的相關(guān)稱謂有44個，其中“積聚”、“癥瘕”、“肥氣”3個病名占總病名近八成。除此之外，“肝癖”作為本病病名也被廣泛認可，在《諸病源候論·癖病諸候》中有“癖者，謂僻側(cè)在于兩脅之間，有時而痛是也”的記載；NAFLD的中醫(yī)和中西醫(yī)專家共識均將“肝癖”作為本病中醫(yī)病名，當(dāng)今眾多學(xué)者也認為“肝癖”可以更好概括本病病位、病性及病機特點[3]。關(guān)于中醫(yī)病名的爭論也是由于各醫(yī)家對病機的認識見仁見智，但是無論應(yīng)用怎樣的中醫(yī)病名，均不能完全概括現(xiàn)代醫(yī)學(xué)脂肪肝的病理病性，對本病病機的理解是確立治法方藥的關(guān)鍵。

2 發(fā)病機制

2.1 中醫(yī)對病機的認識 古代醫(yī)家對積聚、脅痛等相似疾病多有論述。明代虞摶《醫(yī)學(xué)正傳》在朱丹溪基礎(chǔ)上論述“脅痛屬肝，木氣實，有死血，痰流注”，認為脅痛病機關(guān)鍵在于肝郁火旺、瘀血痰積；《景岳全書》中提及“飲食無節(jié)，以漸留滯者，多成痞積于左脅膈膜之外”，強調(diào)飲食不節(jié)作為積聚的重要病因?，F(xiàn)代眾多醫(yī)家在研究醫(yī)書古籍的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床實踐，對本病的病機進一步歸納概括。危北海教授[4]認為單純性脂肪肝病情較輕，多為肝郁氣滯或肝郁脾虛所致；脂肪性肝炎進一步發(fā)展，病機以濕熱瘀毒為主；脂肪性肝硬化則多為肝絡(luò)瘀阻。因此認為“脾虛論”是本病核心，提出脾虛生痰，痰瘀內(nèi)阻是NAFLD的基本病機。周世印教授[5]認為濕邪為發(fā)病的主要因素，臨床多用清熱利濕、健脾化瘀之品治療本病。馬菁蔓等[6]指出，元氣虧虛是本病的主要病因，一般由肝郁氣滯、脾虛痰生、瘀血阻絡(luò)等致腎虛，從而發(fā)展為元氣虧虛，反過來元氣虛損又會影響加重肝郁脾虛及痰、瘀?？傊?，關(guān)于NAFLD的中醫(yī)病機，大多醫(yī)家認為關(guān)鍵為痰、濕、濁、瘀、熱，病變臟腑主要在肝、脾、腎三臟。目前，中醫(yī)對本病病機的認識雖不盡善盡美，但為臨床治療確定了一個大致的方向以及正確的治則，與此同時，也應(yīng)結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)病機制來認識和補充中醫(yī)對病機的認知。

2.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)病機制 目前，NAFLD的西醫(yī)發(fā)病機制十分復(fù)雜，尚未完全明確。近年來對發(fā)病機制的認識由“二次打擊學(xué)說”[7]逐漸向“多重打擊模型”轉(zhuǎn)變。眾多研究從更廣泛的角度探究NAFLD的發(fā)病機制，認為胰島素抵抗是發(fā)病機制中的關(guān)鍵因素。炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等對NAFLD的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要；脂肪組織代謝紊亂，如炎癥因子(IL-6、IFNα等)釋放過多、脂肪因子(瘦素、抵抗素、脂聯(lián)素等)水平異常、腸道菌群紊亂和通透性改變、膽汁酸代謝失衡，以及鐵元素增多和銅元素缺乏等金屬元素含量異常亦可能對NAFLD造成影響[8-9]。近年來許多新的研究方向成為熱點，如有研究[10-12]發(fā)現(xiàn)PNPLA3、生物鐘基因紊亂、骨橋蛋白等與非酒精性脂肪肝發(fā)展進程密切相關(guān)，可能作為本病今后重要的預(yù)測因子。目前為止，NAFLD的西醫(yī)發(fā)病機制是研究的熱點所在，現(xiàn)仍有進一步研究討論的價值，需要有更大樣本量、更有代表性的研究來進一步挖掘NAFLD發(fā)病機制的關(guān)鍵所在，從而為診斷提供理論支持。

3 診斷

NAFLD發(fā)病較緩，多數(shù)患者無明顯癥狀，偶有肝區(qū)不適、肝脾腫大等非特異性表現(xiàn)，肝活檢提示組織學(xué)改變可以明確診斷本病。但因?qū)γ總€患者都進行肝活檢較難實現(xiàn)，故現(xiàn)臨床上主要根據(jù)相關(guān)生化指標(血脂、肝功能等)、影像學(xué)改變(腹部彩超、肝臟硬度彈性測定、CT、MRI)等輔助檢查以診斷本病，同時需排除酒精性脂肪肝及其他肝病，并結(jié)合病史及臨床表現(xiàn)以協(xié)助診斷。中醫(yī)診斷主要依靠望聞問切搜集的臨床資料，結(jié)合理化檢查，進行綜合分析以明確診斷并判斷證型，從而為立法處方指明方向。

4 治療

4.1 中醫(yī)治療

4.1.1 單味中藥 目前已有大量研究單味中藥治療NAFLD的動物實驗，從現(xiàn)代藥理的角度證實中藥的治療作用。甘草的功效是補脾益氣，清熱解毒，祛痰止咳，緩急止痛，調(diào)和諸藥，張明發(fā)等[13]研究表明甘草及其有效成分可能通過活化過氧化物酶體增殖物激活受體、抑制脂肪生成基因表達等途徑減少脂肪生成，改善糖脂代謝與胰島素抵抗，因此可以有效對抗代謝綜合征，對NAFLD有明顯治療作用。荔枝核味微甘、苦、澀，其主要功效是行氣散結(jié)，祛寒止痛，黃玉影等[14]研究結(jié)果顯示荔枝核有效部位群(主要為皂苷、黃酮、鞣質(zhì))可以改善肝細胞脂質(zhì)沉積，降低游離脂肪酸，下調(diào)相關(guān)基因蛋白的表達，較好的治療NAFLD。宋正偉等[15]對淫羊藿苷治療NAFLD大鼠模型進行研究，結(jié)果顯示淫羊藿苷可能通過激活A(yù)MPK/GLUT4等通路來調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝狀態(tài)，起到治療作用，但具體機制尚未明確。此外，還有相當(dāng)多的中藥被證實可不同程度緩解NAFLD表現(xiàn)及相關(guān)指標，清熱藥如黃連、絞股藍、決明子，瀉下藥如大黃，活血藥如丹參、姜黃等[16-19]。目前，不少藥理研究證實中藥對本病有良好療效，可以為臨床的辨證用藥提供一定選擇空間。

4.1.2 辨證分型論治 《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》[20]將本病分為5個證型：濕濁內(nèi)停證、肝郁脾虛證、濕熱蘊結(jié)證、痰瘀互結(jié)證和脾腎兩虛證?，F(xiàn)代醫(yī)家對本病的辨證分型略有差異，如楊凱等[21]從肝郁痰凝血瘀的病機分析，將本病分為肝氣郁結(jié)、痰濕內(nèi)阻、濕熱內(nèi)蘊、瘀血阻絡(luò)、陰虛肝郁5個證型，治以疏肝解郁、祛痰除濕、清利濕熱、活血化瘀、滋補肝陰，方用柴胡疏肝散、柴胡疏肝散合二陳湯、加味柴胡湯、復(fù)元活血湯、滋水清肝飲，臨床治療效果良好。茹清靜教授[22]在治療以脾虛失運為主要病機的證型時，一般選用四君子湯或參苓白術(shù)散加減治療，還常加藿香、佩蘭等燥濕醒脾藥；治療肝失疏泄而致的肝郁證型時應(yīng)用疏肝解郁的小柴胡湯加減；針對痰、濕、瘀交雜的證型常以桃紅四物湯合二陳湯以標本兼顧。薛雷[23]以疏肝解郁、活血化瘀、利水滲濕為主要治法，以保肝消脂湯為主方的基礎(chǔ)上根據(jù)辨證分型加減應(yīng)用，如肝失疏泄，氣機郁滯的證型，常加柴胡、香附、白術(shù)等促進肝氣條達；氣滯血瘀證多加用赤芍、五靈脂、木香等增活血化瘀之功；痰阻血瘀證多加陳皮、竹茹、三棱、莪術(shù)等祛痰化瘀；肝郁濕阻證常用柴胡、薏苡仁、川楝子等疏肝化濕的藥物。因為各醫(yī)家對本病病機有不同理解，故分型不能完全統(tǒng)一，但經(jīng)辨證分型后立法處方在臨床上均可取得較好療效。

4.1.3 古籍經(jīng)方加減 雖然本病在古籍中未明確提及，但臨床上經(jīng)過中醫(yī)辨證，許多經(jīng)方加減后可以用來治療此病。如寧碧泉[24]認為本病的主要病機為痰熱夾瘀，故主張在黃連溫膽湯的基礎(chǔ)上加少量行氣活血藥以治療本病，治療組在改善中醫(yī)癥候、相關(guān)指標等方面的效果均優(yōu)于對照組(水飛薊賓膠囊)，同時現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明其可能通過抗氧化應(yīng)激，抗炎消腫來治療本病。洪丹[25]認為本病的主要病機為痰濕內(nèi)停，故選用五苓散以調(diào)暢全身氣機，調(diào)節(jié)全身水液代謝，應(yīng)用五苓散加味治療本病結(jié)果顯示，治療組總有效率為85.29%，可有效改善右脅脹悶、乏力等臨床癥狀，降低轉(zhuǎn)氨酶、血脂等生化指標，可明顯降低BMI。此外還有不少動物實驗證明經(jīng)方對NAFLD的治療效果，如陳敏[26]應(yīng)用六味地黃丸治療高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD大鼠模型的臨床研究表明，六味地黃丸可以通過增加脂聯(lián)素受體2 mRNA的表達來調(diào)節(jié)NAFLD大鼠的TG、TC代謝，從而起到改善肝損傷、保護肝臟的作用。至今許多經(jīng)方仍然適用于臨床各種病證，也有越來越多的藥理研究證實中藥的作用，經(jīng)方加減治療NAFLD仍是今后研究的重要方向。

4.1.4 自擬經(jīng)驗方 許多現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)臨床經(jīng)驗及藥理研究，運用自擬經(jīng)驗方治療NAFLD，亦取得良好的治療效果。如符思[27]認為本病的病理特點為本虛標實，在疏肝健脾治本，化濁祛瘀治標，同時兼顧溫腎陽的治法基礎(chǔ)上，自擬“景天調(diào)肝方”(組成以紅景天、柴胡、郁金、生山楂、陳皮、丹參為主)治療本病，在一項治療92例NAFLD患者的研究中，中藥組總有效率為84.8%，在減輕脅痛等癥、改善ALT、TG等方面效果均優(yōu)于對照組(維生素E膠丸)。孫維華等[28]自擬“參荷脂肝湯”(丹參、荷葉、姜黃、茵陳、枸杞子、焦山楂、三七、白術(shù)等)治療NAFLD，研究結(jié)果表明此方可能通過減輕氧化應(yīng)激損傷、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝改善患者血糖血脂、肝脾 CT 比值等指標。路波等[29]認為在患者初診時，根據(jù)其癥候常辨證為胃熱脾困證，即以太陰脾困為核心病機，兼痰濁、氣滯、郁熱、血瘀的證型，因病機為寒熱錯雜，故以仲景辛開苦降代表方半夏瀉心湯為基礎(chǔ)，自擬“運脾化濁顆?！?，治以化痰祛瘀、開郁降氣、清熱護陽、協(xié)調(diào)臟腑。近代醫(yī)家大多從肝、脾論治，重視濕濁在本病形成中的重要地位，經(jīng)驗方因其良好的療效被廣泛應(yīng)用到NAFLD的臨床治療中。

4.1.5 中成藥 目前臨床上中成藥因其服用簡單、攜帶方便等優(yōu)點常被部分患者作為首選，現(xiàn)已有許多研究證實中成藥可以較好改善NAFLD。如有臨床研究[30-33]證實，銀丹心腦通軟膠囊、九味肝泰膠囊、鱉甲煎丸、脂肪肝泰等中成藥可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗炎、減輕胰島素抵抗等途徑顯著改善NAFLD癥狀及生化指標。因此，為因工作、生活等情況不便煎服草藥的患者提供更多臨床治療方案，增加中成藥治療本病的實驗研究勢在必行。

4.1.6 其他中醫(yī)療法 在中藥基礎(chǔ)上輔助進行針灸、推拿等中醫(yī)療法，對改善NAFLD效果不可忽視，越來越多中醫(yī)療法被認可。如從肝郁脾虛痰濕的病機出發(fā)，針刺選用的穴位以疏肝健脾祛痰為主，研究[34-35]證實針刺可能通過降低IL-6、IL-18等相關(guān)炎癥因子，調(diào)節(jié)瘦素、脂聯(lián)素等脂肪因子水平以減輕胰島素抵抗，改善脂質(zhì)代謝，從而延緩NAFLD進展。推拿、穴位貼敷和穴位注射等手法也被證明可改善NAFLD[36-37]。為獲取更好療效，須加強中醫(yī)輔助治療手段結(jié)合中醫(yī)辨證論治的研究，進一步豐富NAFLD治療學(xué)內(nèi)容[38]。

4.2 西醫(yī)治療 首先應(yīng)當(dāng)加強健康教育，調(diào)整飲食與運動習(xí)慣，控制體質(zhì)量；其次控制胰島素抵抗，調(diào)整脂質(zhì)代謝，可使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、雙胍類、胰高糖素樣肽(如利拉魯肽)、他汀類藥物等；另外，現(xiàn)常應(yīng)用保肝抗炎藥物防治肝炎和肝纖維化，包括護肝降酶類(如水飛薊賓)、抗脂質(zhì)氧化類(如多烯磷脂酰膽堿、維生素A)；還應(yīng)注意積極治療肝硬化并發(fā)癥[39]。隨著臨床研究增多，NAFLD的西醫(yī)治療方案將會更加完善。

4.3 中西醫(yī)結(jié)合治療 臨床上中西醫(yī)結(jié)合治療NAFLD逐漸顯示出優(yōu)勢，中醫(yī)辨證分型治療與西醫(yī)辨病結(jié)合，可以取長補短，相輔相成，更好發(fā)揮治療和預(yù)防本病的作用[40]。安慎富等[41]應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合方法治療100例NAFLD患者，對照組應(yīng)用降糖保肝西藥，治療組在西藥基礎(chǔ)上辨證論治，加用當(dāng)歸芍藥散，治療效果明顯優(yōu)于對照組，證實中藥與西藥的結(jié)合對疾病有更好改善作用。趙堅敏等[42]研究顯示，治療組在對照組甘草酸制劑基礎(chǔ)上加用復(fù)方降脂方(主要組成為生山楂、澤瀉、半夏、白術(shù)、首烏、大黃、白芥子等藥物)，在改善相關(guān)生化指標、臨床癥狀等方面明顯優(yōu)于對照組。因此對中西醫(yī)結(jié)合治療NAFLD進行更廣泛、更深入的研究，能為未來治療和預(yù)防提供更優(yōu)選擇。

5 小結(jié)與展望

NAFLD的波及范圍逐漸擴大，成為目前重要的肝病之一。在改善患者臨床癥狀、體質(zhì)量、肝功能、血脂、影像學(xué)表現(xiàn)等方面，中西醫(yī)治療均起到至關(guān)重要的作用，但其明確機制及治療方案有待于進一步研究。同時肝活檢的普及性太低，使得NAFLD的推廣治療和療效評價有一定的困難，應(yīng)當(dāng)增加大樣本、規(guī)范的并針對核心病機的臨床研究，從而為今后的中西醫(yī)診療NAFLD奠定良好的基礎(chǔ)。