夏 春，徐 陳，謝 強(qiáng)，周本國(guó)

（1.四川省煙草公司瀘州市公司，四川 瀘州646000；2.合肥工業(yè)大學(xué)食品與生物工程學(xué)院，安徽 合肥230009；3.安徽省農(nóng)業(yè)科學(xué)院煙草研究所，安徽 合肥230031）

紫檀芪（Pterostilbene，A）是一種多存在于藍(lán)莓、葡萄、西紅柿等漿果中的反式二苯乙烯類化合物[1]。紫檀芪是白藜蘆醇的二甲基衍生物，白藜蘆醇3，5位的兩個(gè)酚羥基被甲氧基取代得紫檀芪[2]。紫檀芪和白藜蘆醇具有相似的生物活性，包括神經(jīng)保護(hù)、抗腫瘤和抗血脂障礙，以及治療糖尿病等。與白藜蘆醇相比，紫檀芪由于3，5位的甲氧基取代了羥基，使得其親脂性和口服吸收率增加，半衰期延長(zhǎng)，具有更高的生物利用度[3-4]。

圖1 紫檀芪的化學(xué)結(jié)構(gòu)

近年來(lái)，紫檀芪由于其廣泛的生物活性受到了廣大研究者的關(guān)注。經(jīng)研究，紫檀芪可抑制非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的增殖，促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的凋亡和死亡[5]；抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的凋亡；促進(jìn)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡，誘導(dǎo)配體（TRAIL）抵抗的三陰性乳腺癌（TNBC）細(xì)胞凋亡[6]。同時(shí)，紫檀芪在治療食管癌方面也有一定的作用，可以增加ROS 水平和降低食管癌細(xì)胞中谷胱甘肽的水平，參與食管癌細(xì)胞凋亡的過(guò)程，從而抑制食管癌細(xì)胞的增殖[7-8]。

本課題組以紫檀芪甲酰化產(chǎn)物為母體，合成了一系列紫檀芪衍生物。研究表明，有些衍生物對(duì)煙草花葉病毒（TMV）具有良好的抑制作用。為了更高效地合成紫檀芪的衍生物，篩選更加高效的TMV抑制劑，我們優(yōu)化了紫檀芪甲?；虚g體的合成工藝，為后續(xù)研究奠定了基礎(chǔ)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器及試劑

電子天平；紫外分光光度計(jì)；磁力加熱攪拌器；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；真空干燥箱；鼓風(fēng)干燥機(jī)。

紫檀芪；無(wú)水碳酸鉀；對(duì)氟溴芐；三氯氧磷；N-N 二甲基甲酰胺；乙腈；丙酮；二氯甲烷；石油醚；以上試劑均為AR級(jí)。

1.2 合成路線

圖2 (E)-2-(4-((4-氟芐基)氧)苯乙基烯)-4,6-二甲氧基苯甲醛的合成路線

如圖2 所示：以紫檀芪(A)為原料，與對(duì)氟溴芐進(jìn)行取代反應(yīng)，得到中間產(chǎn)物（B），（B）經(jīng)Vilsmeier-Haack反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物(E)-2-(4-((4-氟芐基)氧)苯乙基烯)-4,6-二甲氧基苯甲醛(C)。

1.3 合成步驟

1.3.1 (E)-1-(4-((4-氟芐基)氧)苯乙基烯))-3,5-二甲氧基苯（B）的合成

精密稱取5 mmol紫檀芪（A）置于100 mL圓底燒瓶中，加入30 mL乙腈使其溶解，再加入5 mmol 無(wú)水碳酸鉀，置于磁力加熱攪拌器中加熱回流反應(yīng)，TLC 檢測(cè)。約18 h后反應(yīng)停止，濃縮溶劑，柱層析分離（石油醚∶乙酸乙酯為4∶1）得白色固體，收率為81.32%。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.50-7.48(m,6H),7.45(ddd,J=8.7,5.1,2.0 Hz,18H),7.13-7.08(m,14H),7.05(s,4H),6.98(dt,J=6.9,3.9 Hz,17H),6.68(d,J=2.2 Hz,12H),6.41(t,J=2.2 Hz,6H),5.07(s,12H),3.86(s,37H).13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ 163.76(s),161.31(s),160.97(s),158.39(s),139.62(s),132.60(d,J=3.2 Hz), 130.32 (s), 129.38 (d, J= 8.2 Hz), 128.63 (s),127.85(s),126.81(s),115.66(s),115.45(s),115.05(s),104.34(s),99.63(s),69.38(s),55.39(s).

1.3.2 (E)-2-(4-((4-氟芐基)氧)苯乙基烯)-4,6-二甲氧基苯甲醛（C）的合成

精密稱取B（2 mmol,0.729 g）溶于20 mL 乙腈中，冰浴條件下緩慢滴加POCl31.2 mL，滴加完畢后，置于常溫磁力攪拌器中進(jìn)行反應(yīng)，TLC檢測(cè)，約2 h后反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液倒入冰水中進(jìn)行淬滅，滴加飽和氫氧化鈉溶液中和，調(diào)節(jié)pH 至中性偏堿[9]，至大量黃色固體析出停止攪拌，抽濾，干燥，柱層析分離（二氯甲烷∶石油醚為3∶1）得化合物(E)-2-(4-((4-氟芐基)氧)苯乙基烯)-4,6-二甲氧基苯甲醛，收率為76.57%。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 10.56-10.55(m,1H),8.09(d,J=16.2 Hz,1H),7.56-7.51(m,2H),7.46-7.42(m,2H),7.10(ddd,J=9.6,5.8,2.5 Hz,2H),6.98(ddd,J=8.3,7.3,5.9 Hz,3H),6.77(d,J=2.2 Hz,1H),6.41(d,J=2.2 Hz,1H),5.07(s,2H),3.94(s,3H),3.92(s,3H).13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ 190.73(s),165.05(s),164.58(s),163.75(s),158.62(s),143.17(s),132.60(d,J=3.2 Hz),132.05(s),130.42(s),129.40(d,J=8.2 Hz),128.43(s),125.84(s),116.11(s),115.64(s),115.43(s),115.02(s),103.35(s),96.98(s),69.36(s),55.91(s),55.59(s).

2 結(jié)果與討論

對(duì)中間產(chǎn)物B的合成工藝進(jìn)行研究，主要從紫檀芪與對(duì)氟溴芐的取代反應(yīng)考查投料比（紫檀芪∶對(duì)氟溴芐），反應(yīng)溶劑（丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺）對(duì)收率的影響，并給出最優(yōu)的合成工藝條件。

2.1 投料比對(duì)反應(yīng)的影響

固定反應(yīng)溶劑為乙腈，考查紫檀芪∶對(duì)氟溴芐為1∶1，1∶1.2，1∶1.5時(shí)對(duì)收率的影響，如表1所示。

表1 投料比對(duì)反應(yīng)的影響

由表1可知，投料比對(duì)反應(yīng)影響顯著，投料比過(guò)低，取代反應(yīng)進(jìn)行不完全；投料比過(guò)高，副產(chǎn)物增多。當(dāng)紫檀芪∶對(duì)氟溴芐為1∶1.2時(shí)，收率達(dá)到81.32%。

2.2 反應(yīng)溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

固定投料比（紫檀芪∶對(duì)氟溴芐為1∶1.2），分別選擇丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺為反應(yīng)溶劑，加熱回流進(jìn)行反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2所示。

表2 反應(yīng)溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

由表2 可知，反應(yīng)溶劑對(duì)反應(yīng)影響顯著，溫度過(guò)高或過(guò)低都會(huì)導(dǎo)致副產(chǎn)物增多，反應(yīng)溶劑為乙腈時(shí)，收率最高，為80.86%。

綜上，中間產(chǎn)物(E)-1-(4-((4-氟芐基)氧)苯乙基烯)-3,5-二甲氧基苯（B）的最優(yōu)合成工藝條件：紫檀芪∶對(duì)氟溴芐為1∶1.2，反應(yīng)溶劑為乙腈時(shí)，收率可達(dá)到81.32%。

3 結(jié)論

以紫檀芪為原料，經(jīng)四氟溴芐取代得(E)-1-(4-((4-氟芐基)氧)苯乙基烯))-3,5-二甲氧基苯，考查了投料比（紫檀芪∶四氟溴芐）、反應(yīng)溶劑對(duì)其收率的影響。當(dāng)反應(yīng)溶劑為乙腈，投料比為1.2 時(shí)，收率最高，為82.31%。(E)-1-(4-((4-氟芐基)氧)苯乙基烯))-3,5-二甲氧基苯經(jīng)Vilsmeier-Haack 反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物2-(4-((4-氟芐基)氧)苯乙基烯)-4,6-二甲氧基苯甲醛，收率為76.57%。