王 艷 張向峰 孫 茜 張文美 朱光發(fā) 高 楊 陳如沖

門脈高壓相關(guān)性肺動脈高壓（portopulmoanry hypertension，PoPH）是繼發(fā)于門靜脈高壓的嚴(yán)重而少見的并發(fā)癥，右心導(dǎo)管測定mPAP ≥25 mmHg，PVR≥240 dynes.sec／cm5且PAOP≤15 mmHg，為肺毛細(xì)血管前肺動脈高壓［1-2］。門靜脈高壓的原因不僅限于肝硬化，也可源于非肝硬化性門體分流［3］。與之相關(guān)的肺動脈高壓早期癥狀隱匿，且涉及多系統(tǒng)，容易造成臨床醫(yī)生的忽視。一旦進(jìn)展為中重度肺動脈高壓，造成右心功能不全，預(yù)后不佳［4］。本文回顧分析11 例門脈高壓相關(guān)性肺動脈高壓患者的臨床資料，分析右心房線性指數(shù)與右心功能或肝功能之間的關(guān)系，提示門脈高壓患者的隨訪關(guān)注點，以期提高早期診斷門脈高壓相關(guān)性肺動脈高壓的可能性，盡早進(jìn)行右心功能的保護(hù)，改善患者預(yù)后。

對象與方法

一、研究對象

選擇北京安貞醫(yī)院2012 年1 月至2018 年12 月診斷為肺動脈高壓的住院患者，以“肺動脈高壓”和“門脈高壓”或“肺動脈高壓”和“肝硬化”或“肺動脈高壓”和“肝炎”，或“肺動脈高壓”和“脾大”等檢索詞對出院診斷進(jìn)行篩選，共17 例患者符合檢索要求，去除合并先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟瓣膜病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、慢性阻塞性肺疾病以及無客觀檢查依據(jù)確定門脈高壓或肝硬化的患者6 例，剩余11 例，均符合門脈高壓的入選標(biāo)準(zhǔn)［1］。其中男性5 例，女性6 例，年齡47 ～74 歲，就診時BMI 22.63±2.41 kg／m2，確診肺動脈高壓距離可追溯門脈高壓診斷中位時間為5（2，11）年，跨度為0.5～19 年。所有患者除外結(jié)締組織疾病相關(guān)性肺動脈高壓、左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓、肺實質(zhì)疾病及嚴(yán)重睡眠低通氣、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓等情況。

二、分析方法

回顧分析11 例患者的臨床表現(xiàn)、影像資料、超聲心動圖、實驗室檢查結(jié)果及轉(zhuǎn)歸。實驗室檢查包括血常規(guī)、血清生化、凝血、BNP 及動脈血氣分析等。采集患者靜息不吸氧狀態(tài)下動脈血（包括肺動脈血樣），使用ABL-800FLEX（825）全自動血氣分析儀對大氣環(huán)境校準(zhǔn)后測定。使用NYHA 分級、改良呼吸困難量表（mMRC）、Child-Pugh 及MELD 等評分系統(tǒng)，分別評價心功能、呼吸功能和肝功能。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

選用JMP 13.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。對連續(xù)變量資料進(jìn)行Shapiro-Wilk 正態(tài)性檢驗，服從近似正態(tài)分布的連續(xù)變量資料以表示，偏態(tài)分布連續(xù)變量資料以M（P25，P75）表示。近似正態(tài)分布的兩組連續(xù)變量數(shù)據(jù)間比較采用獨立樣本t 檢驗。采用Pearson 及Spearman 秩和相關(guān)分析方法，分別對正態(tài)分布連續(xù)變量和有序變量數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)分析，相關(guān)系數(shù)以95%置信區(qū)間格式表示，P＜0.05 表示有統(tǒng)計學(xué)差異。

結(jié) 果

一、癥狀及體征

11 例患者基本情況，見表1，均有活動性氣短。3 例有暈厥史，1 例有肝性腦病史。5 例肝頸靜脈回流征陽性，7 例伴發(fā)輕、中度雙下肢水腫。合并腹腔積液者4 例，胸腔積液3 例，心包積液3 例。根據(jù)NYHA 分級、改良呼吸困難量表（mMRC）、Child-Pugh 評分系統(tǒng)，分別對11 人進(jìn)行心功能、呼吸困難程度及肝功能分級評定，對NYHA 與mMRC 評分以及NYHA 與Child-Pugh 評分間進(jìn)行Spearman 相關(guān)分析，提示前者間存在正相關(guān)（r ＝0.9608，95%CI［0.8460，0.9896］，P＜0.0001），而后者間無相關(guān)關(guān)系［r＝0.2225，95%CI（-0.6128，0.6128），P＞0.9999］。

二、輔助檢查

1.超聲心動圖：11 例患者經(jīng)胸心臟多普勒超聲檢查的主要測量值，見表2，三尖瓣反流速率（TRV）均大于2.9 m／s，據(jù)其估測sPAP 大于40 mmHg。根據(jù)所測右心房長、短徑線，計算右心房面積均大于18.5 mm2。選取右心房長徑，與對應(yīng)體表面積相比，即為右心房線性指數(shù)。將其分別與BNP 數(shù)值及MELD 評分，進(jìn)行相關(guān)分析，得出右心房線性指數(shù)與BNP 存在正相關(guān)（r ＝0.7930，95%CI［0.3684，0.9439］，P ＝0.0036），且具有統(tǒng)計學(xué)差異，而右心房線性指數(shù)與MELD 不存在相關(guān)關(guān)系，見圖1。

圖1 右心房線性指數(shù)、BNP 及MELD 評分的多元相關(guān)分析，*：P＜0.05

表1 POPH 患者的基本情況及臨床特征（n＝11）

表2 PoPH 患者超聲心動圖結(jié)果、MELD 評分及BNP 數(shù)值

2.胸、腹部影像檢查：所有患者完成腹部超聲檢查，確定8 例未行脾切除的患者，存在脾大、門靜脈增寬或門體分流等門脈高壓表現(xiàn)。9 例患者完成肺動脈CT 檢查，測量主肺動脈直徑大于同層面主動脈直徑，符合肺動脈高壓改變特點，見圖2，另兩例行核素肺灌注通氣檢查，均除外肺血栓栓塞癥。

圖2 門脈高壓相關(guān)性肺動脈高壓患者胸腹部CT 表現(xiàn)；注：A 增粗的主肺動脈橫徑大于同層面升主動脈橫徑；B 增大的右心房（右箭頭）及右心室，增粗的右肺下葉動脈（上箭頭）；C 縮小且比例失調(diào)的肝臟（右箭頭），表明凹凸不平，增大的脾臟（左箭頭）；D 增粗的左腎靜脈（下箭頭）匯入下腔靜脈（右箭頭）

3.右心導(dǎo)管檢查：3 例患者接受右心導(dǎo)管檢查，mPAP 大于25 mmHg，根據(jù)Fick 定律計算，主要數(shù)據(jù)見表3，結(jié)果提示毛細(xì)血管前肺動脈壓升高，肺循環(huán)阻力最高的患者已出現(xiàn)心臟指數(shù)（cardiac index，CI）顯著下降。序號3 的患者完成運動心肺功能測定，峰值攝氧量11.73 ml（kg·min），占預(yù)計值百分比33.70%，VE／VCO2slope 計算值分別為51.56，為高危肺動高壓患者。

表3 3 例PoPH 患者的右心導(dǎo)管結(jié)果

4.實驗室檢查：11 例患者在未吸氧靜息狀態(tài)下采集動脈血進(jìn)行血氣分析，見表4，與年齡預(yù)計值比較發(fā)現(xiàn)8 例存在低氧血癥，其中1 例為Ⅰ型呼吸衰竭。根據(jù)公式分別計算D（A-a）O2及其年齡預(yù)計值。對實際值及預(yù)計值進(jìn)行t 檢驗（t ＝3.669，P ＝0.0018），提示患者肺泡動脈血氧差值較預(yù)測值升高具有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖3。

5.治療與轉(zhuǎn)歸：針對患者的原發(fā)病，維持肝臟基礎(chǔ)病治療。若合并右心功能失代償引起的漿膜腔積液及下肢水腫，同時給予利尿治療，部分患者加用洋地黃類藥物強心治療。對于動脈血氣分析提示靜息狀態(tài)下存在低氧血癥的患者，給予單純氧療，合并呼吸衰竭者，給予機械通氣治療。經(jīng)右心導(dǎo)管檢查確定肺動脈高壓的患者，維持口服磷酸二酯酶抑制劑和／或內(nèi)皮素受體拮抗劑治療。入院超聲心動圖右心房線性指數(shù)大于4.0 mm／m2，且BNP 大于1 500 pg／ml 的兩例患者，在院內(nèi)去世。進(jìn)行右心導(dǎo)管檢查的3 名患者電話隨訪至今。其余患者失訪。

圖3 肺泡血氧梯度t 檢驗箱式圖；注：D（A-a）O2：肺泡動脈血氧差值，D（A-a）O2 Pred：肺泡動脈血氧差值預(yù)計值；*：二者存在統(tǒng)計學(xué)差異

表4 POPH 患者動脈血氣分析結(jié)果（n＝11）

討 論

PoPH 是相對少見的疾病，門靜脈高壓是發(fā)生PoPH 的前提和基礎(chǔ)。確切的PoPH 的發(fā)病率仍不清楚，近年統(tǒng)計其發(fā)病率范圍在1%～10%［5-6］。我國也缺少相應(yīng)的流行病學(xué)資料，一項僅納入病毒性肝炎肝硬化門脈高壓患者的研究表明，進(jìn)展為肺動脈高壓的時間跨度在2～15 年間［7］。

目前，門脈高壓相關(guān)性肺動脈高壓的發(fā)病機制仍未闡明，研究結(jié)果提示，以門靜脈高壓的發(fā)生為起點，伴或不伴肝硬化，可能出現(xiàn)以下病理生理改變：其一，肝硬化或門體分流造成促血管收縮的細(xì)胞因子與促血管舒張的細(xì)胞因子間的作用失衡［8-9］；其二，肝臟濾過代謝能力下降，引起進(jìn)一步造成循環(huán)中來源于腸道微生物的內(nèi)毒素水平升高，體內(nèi)炎癥水平上調(diào)［10-11］；其三，體循環(huán)阻力的下降和心排量的增加，導(dǎo)致的高動力性循環(huán)造成血管剪切力增加［12］。歸結(jié)以上三組并行的病理生理改變及其下游可能伴發(fā)的遺傳傾向性、雌激素信號傳導(dǎo)通路異常、毒素暴露和自身免疫激活等因素，最終導(dǎo)致肺小動脈內(nèi)皮功能失調(diào)和局部炎癥的發(fā)生，從而造成肺血管重構(gòu)、肺循環(huán)阻力增加和肺動脈壓力升高［13-14］。PoPH 組織病理改變與特發(fā)性PAH 相類似，主要累及小動脈和細(xì)小動脈，表現(xiàn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、向心性內(nèi)膜纖維化、動脈叢集性改變以及原位血栓形成［15-16］。近期的一項突破性研究發(fā)現(xiàn)，相對于健康人群和其他組別肺動脈高壓患者，參與血管內(nèi)皮功能保護(hù)作用的血清BMP9 濃度在PoPH 患者中明顯下調(diào)，其下游信號系統(tǒng)，是PoPH 發(fā)生的重要信號調(diào)節(jié)通路［17］。

基于上述病理生理改變，PoPH 患者的臨床表現(xiàn)，主要包括肝功能不全及門脈高壓癥候群、右心功能不全癥候群以及來源于肺血管異常導(dǎo)致的肺通氣及換氣功能異常。應(yīng)予重視的是60%發(fā)現(xiàn)合并肺動脈高壓的患者癥狀多隱匿，下肢水腫易被視為肝功能不全的表現(xiàn)。多數(shù)患者存在進(jìn)行性活動耐力下降，少部分患者可出現(xiàn)暈厥。對應(yīng)出現(xiàn)頸靜脈充盈、三尖瓣聽診區(qū)收縮期雜音等體征。此外，PoPH 患者也會出現(xiàn)低血氧癥，引起PoPH 低氧的原因更多的是肺通氣／灌注比失調(diào)，不同于肝肺綜合征存在的嚴(yán)重肺內(nèi)分流［18］。

PoPH 診斷雖以右心導(dǎo)管檢查為金標(biāo)準(zhǔn)，但經(jīng)胸超聲心動圖在肺動脈高壓和右心功能不全診斷方面具有便捷準(zhǔn)確的特點，應(yīng)用于門脈高壓患者的隨訪中，對初篩PoPH 診斷具有較高的敏感性和陰性預(yù)計值［19-20］。右心房徑線的測量為常規(guī)測量指標(biāo)，可以反應(yīng)早期的右心室功能下降，經(jīng)體表面積計算矯正的線性指數(shù)同年齡、性別無關(guān)，而且在肺動脈高壓人群中具有很高的預(yù)后價值，可以作為評價右心功能的指標(biāo)［21-23］。

改善癥狀，為患者創(chuàng)造條件接受肝移植，延長生命并改善生活質(zhì)量為PoPH 的治療策略。非手術(shù)治療包括以強心、利尿、補充氧療為核心的一般治療原則，和以降肺動脈壓力為目的的靶向治療。限于肝功能，許多靶向藥物RCT 研究均排除了PoPH 患者，導(dǎo)致缺乏高級別臨床試驗證據(jù)。研究顯示近年納入PoPH 患者的藥物試驗，共計16 項，涉及磷酸二酯酶-5 抑制劑、前列環(huán)素類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑三大類藥物，結(jié)果顯示患者無論在臨床癥狀，還是在血流動力學(xué)方面，均有顯著改善，且驗證了用藥安全性［24-25］。但上述研究未包括使用鳥苷酸環(huán)化酶刺激物（利奧西胍）的PATENT-1 研究，它是目前涉及PoPH 證據(jù)等級最高的臨床藥物試驗，證實13 例患者治療有效［26］。因此，2015 版ESC／ERS 肺動脈高壓指南推薦PoPH 患者應(yīng)用上述類別藥物［1］。

在手術(shù)適應(yīng)證選擇方面，不同于肝肺綜合征，肝移植手術(shù)不能逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓，中重度肺動脈高壓是肝移植的相對禁忌證。術(shù)前mPAP ＜35 mmHg 且PVR ＜400 dynes／sec／cm5的患者，手術(shù)成 功 率較高［27］。對于術(shù)前不能滿足上述標(biāo)準(zhǔn)的患者，接受降肺動脈壓力藥物治療并達(dá)標(biāo)后進(jìn)行肝臟移植手術(shù)，可以改善預(yù)后［28-29］。

本組涉及的11 例門脈高壓相關(guān)性肺動脈高壓患者，就診時已有不同程度的右心功能不全、運動性呼吸困難及肝功能不全等表現(xiàn)，分別將患者的心功能NYHA 分級、mMRC 呼吸困難量表及肝功能Child-Pugh 分級原始分值進(jìn)行相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)心功能嚴(yán)重程度與呼吸困難程度正相關(guān)，而與肝臟功能間無顯著相關(guān)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，超聲心動圖中反應(yīng)右心房前負(fù)荷和右心功能的右心房線性指數(shù)與血漿BNP 水平呈正相關(guān)關(guān)系，而與反應(yīng)終末期肝功能的MELD 評分無顯著相關(guān)，與文獻(xiàn)報道一致［30］。此外，所有患者在未吸氧的靜息狀態(tài)下，動脈血氣結(jié)果均提示不同程度的氧分壓下降，計算D（A-a）O2值，與年齡預(yù)計值進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)計算數(shù)值顯著升高，二者具有顯著性差異，說明所有患者均存在V／Q 比失調(diào)導(dǎo)致的缺氧，符合PoPH 肺血管的病理改變。

有2 例患者在院內(nèi)死亡，其NYHA 分級分別為Ⅲ級和Ⅳ級，后者在入院前已經(jīng)服用西地那非3 個月余，在出現(xiàn)肺動脈高壓危象時接受了吸入性伊洛前列素治療，但最終死亡。另有NYHA 分級在Ⅲ級以上的3 例，沒有接受靶向藥物治療，最終失訪。而NYHA 分級在Ⅱ級以下的6 例中，3 例接受右心導(dǎo)管檢查，并開始磷酸二酯酶5 抑制劑和／或內(nèi)皮素受體拮抗劑的治療，隨訪至今。其余3 例失訪。

綜上所述，PoPH 繼發(fā)于肝臟疾病，累及肺血管，具有學(xué)科交叉性，且臨床過程隱匿，早期易漏診。通過對11 例患者的臨床資料進(jìn)行分析，提示臨床醫(yī)師對于門脈高壓相關(guān)肺動脈高壓的疾病嚴(yán)重程度評估，不能僅限于肝臟功能指標(biāo)，而應(yīng)同時重視評價心肺血管的指標(biāo)。在實踐中提高對PoPH 的認(rèn)識程度，重視超聲心動在篩查肺動脈高壓、評價右心功能方面的作用。盡早干預(yù)，延長患者生命，改善生活質(zhì)量。