李竹筠 楊 松

肺結(jié)核可激發(fā)形成結(jié)節(jié)性紅斑（erythema nodosum，EN），也可引起反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎或稱為Poncet ?。≒oncet′s disease，PD）或Poncet 關(guān)節(jié)炎（Poncet′s arthritis，PA）［1-2］。PD［3-4］或EN［5-6］是肺結(jié)核的不常見表現(xiàn)，二者同時(shí)出現(xiàn)更為罕見。本文報(bào)道1 例肺結(jié)核患者同時(shí)表現(xiàn)四肢結(jié)節(jié)性紅斑和反應(yīng)性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎病例，抗結(jié)核治療有效，同時(shí)對(duì)近年來有關(guān)肺結(jié)核伴EN 和PD 的國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

病例資料

患者女性，29 歲，以“發(fā)現(xiàn)四肢紅斑、關(guān)節(jié)脹痛9 d，發(fā)熱4 d”于2017 年03 月14 日入院。2017 年3 月2 日曾行“人流術(shù)”。入院前9 d 患者無明顯誘因出現(xiàn)右肘關(guān)節(jié)皮膚紅斑，稍感疼痛，活動(dòng)后明顯，紅斑逐漸增多，擴(kuò)散至雙上肢、下肢，尤以前臂、小腿伸側(cè)皮膚明顯，雙側(cè)肘、腕、膝及踝關(guān)節(jié)腫痛，步行疼痛加重，休息及制動(dòng)后關(guān)節(jié)疼痛可忍受，被迫臥床，無寒、熱、盜汗，無咳、痰、喘、咯血、胸痛等。入院前5 d 就診某三甲醫(yī)院皮膚科，予“喜炎平”治療后，上述癥狀及體征無明顯變化。入院前4 d 轉(zhuǎn)住另一家三甲醫(yī)院，住院期間無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫達(dá)40 ℃，以下午升高為主，為進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)至我院。入院后查體：雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。四肢皮膚（圖4）可見散在結(jié)節(jié)性紅斑，腫脹，皮溫高，壓之可褪色，四肢關(guān)節(jié)明顯腫脹、壓痛，肌力、肌張力正常。檢查胸部CT（圖1）：雙肺斑片狀、斑點(diǎn)狀陰影。膝關(guān)節(jié)MRI：左側(cè)膝關(guān)節(jié)未見明顯異常，右側(cè)關(guān)節(jié)腔及髕下囊少許積液。結(jié)核金標(biāo)＋蛋白芯片：結(jié)核抗體IgG 陽性，結(jié)核抗體IgM 和結(jié)核基因16 KDa（Ab）陰性，結(jié)核基因LAM（Ab）和結(jié)核基因38 KDa（Ab）陽性；PPD 陽性；血常規(guī)：WBC 5.63×109／L、Neur 77.80%、HGB 67 g／L、Plt 249×109／L；ESR 128 mm／1 h；CRP 75.16 mg／L；血清QFT 陽性；自身免疫性抗體均陰性；抗“O”抗體陰性；患者無痰，并拒絕行支氣管鏡檢查，故未得到病原學(xué)依據(jù)。結(jié)合病史及相關(guān)資料，初步診斷：①繼發(fā)性肺結(jié)核 雙肺痰涂（未）初治進(jìn)展；②四肢結(jié)節(jié)性紅斑；③Poncet多發(fā)性關(guān)節(jié)炎。治療及轉(zhuǎn)歸：予以診斷性抗結(jié)核治療?；颊呶丛侔l(fā)熱，四肢紅斑逐漸消退，關(guān)節(jié)脹痛明顯減輕。1 月（圖2）及2 月（圖3）后分別復(fù)查胸部CT 均提示肺部病灶較前好轉(zhuǎn)。

圖1 患者入院時(shí)胸部CT 影像學(xué)表現(xiàn)；圖2 患者經(jīng)抗結(jié)核治療1 月后胸部CT 影像學(xué)表現(xiàn)；圖3 患者經(jīng)抗結(jié)核治療2 月后胸部CT 影像學(xué)表現(xiàn)

圖4 患者入院時(shí)四肢散在結(jié)節(jié)性紅斑表現(xiàn)

討 論

一、EN 的概述

1.EN 的定義：EN 是皮下脂肪組織的炎癥，是一種急性皮下脂肪小葉的間隔性的脂膜炎，分特發(fā)性和繼發(fā)性。典型表現(xiàn)為小腿前側(cè)的紅色、痛性皮下結(jié)節(jié)和斑塊，直徑1 ～5 cm，數(shù)個(gè)至數(shù)十個(gè)，對(duì)稱性散在分布，不融合。青年女性好發(fā)（男女比約1∶6）［7］。病理表現(xiàn)為間隔性脂膜炎，脂肪小葉間隔水腫，紅細(xì)胞外滲，血管周圍中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤，晚期可見由噬脂細(xì)胞和異物巨細(xì)胞構(gòu)成的肉芽腫［8］。

2.EN 的發(fā)病機(jī)制：EN 確切的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為可能是一種遲發(fā)型超敏反應(yīng)，也有學(xué)者認(rèn)為EN 是免疫復(fù)合物沉積在脂肪間隔的小靜脈所致，引起嗜中性脂膜炎。病因復(fù)雜，與感染、系統(tǒng)性疾病、藥物、激素、結(jié)節(jié)病、炎癥性腸病、結(jié)核病、惡性腫瘤或特發(fā)性等因素相關(guān)，由于地區(qū)差異，病因可能有所不同［9-10］。鏈球菌感染是EN 最常見的病因，尤其在兒童［10］。成人EN 最常見原因?yàn)殒溓蚓腥竞徒Y(jié)節(jié)?。?1］。多數(shù)EN 為良性和自限性疾病，約50%病因未明。EN 常規(guī)治療的效果也較佳，但該病容易復(fù)發(fā)，且其可能為多種疾病臨床診斷的一個(gè)線索。結(jié)核菌感染與結(jié)節(jié)性紅斑密切相關(guān)，感染結(jié)核菌后數(shù)天至數(shù)周即可出現(xiàn)結(jié)節(jié)性紅斑，所以結(jié)核感染所致結(jié)節(jié)性紅斑被認(rèn)為是機(jī)體對(duì)結(jié)核菌抗原的遲發(fā)型皮膚超敏反應(yīng)。此外，也有研究認(rèn)為是一種免疫復(fù)合物所介導(dǎo)的Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)，在機(jī)體感染結(jié)核菌或結(jié)核菌在體內(nèi)繁殖時(shí)，可溶性結(jié)核菌抗原可作用于致敏淋巴細(xì)胞，從而產(chǎn)生免疫復(fù)合體。后者可沉積在皮膚真皮層，并激活補(bǔ)體系統(tǒng)導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)，皮下炎癥反應(yīng)及壞死則表現(xiàn)為皮膚結(jié)節(jié)性紅斑［12］。

3.EN 與結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）感染和肺結(jié)核的關(guān)系：在一些發(fā)展中國家（泰國、印度、土耳其及南非西部），MTB 感染是EN 最重要的因素。MTB 感染在中國的發(fā)病率也很高，有約450 萬人患活動(dòng)性結(jié)核，大約5.5 億人感染過MTB。Koufakis 等［11］報(bào)道1 例以EN為首發(fā)癥狀的肺結(jié)核女性患者。EN 患者經(jīng)常出現(xiàn)皮膚結(jié)核菌素實(shí)驗(yàn)陽性，目前尚不明確結(jié)核菌素實(shí)驗(yàn)陽性是結(jié)核潛在感染的真實(shí)反映，還是非特異性反應(yīng)，尚需進(jìn)一步研究。一些基于臨床數(shù)據(jù)的研究表明，結(jié)核桿菌感染與EN 相關(guān)。研究證明，在EN 患者外周血單核細(xì)胞中，有白細(xì)胞介素（IL-2和IFN-γ 基因表達(dá)，EN 患者的皮損組織病理提示，在EN 患者皮膚內(nèi)有極化的Thl 反應(yīng)發(fā)生，同時(shí)有越來越多的證據(jù)證明，其他炎癥細(xì)胞和生化介質(zhì)的作用［13-14］。

目前較少證據(jù)證實(shí)MTB 感染是EN 和結(jié)節(jié)性血管炎（nodular vasculitis，NV）的病因，較少證據(jù)證實(shí)EN 的皮損存在MTB，為評(píng)價(jià)EN 和NV 與MTB 感染的相關(guān)性，有研究收集107 例（36 例EN，27 例NV，44 例其他）血管炎的患者和40 例其他皮膚疾病患者作為研究對(duì)象［10］，皮損樣本進(jìn)行MTB IS6110 和結(jié)核分枝桿菌分泌蛋白64（mpt64）基因片段的實(shí)時(shí)PCR（real time polymerase chain reaction）檢測(cè)，應(yīng)用QuantiFERONH-TB Gold In-Tube 技術(shù)檢測(cè)患者血清單核細(xì)胞進(jìn)行MTB 抗原特異的性IFN-γ。結(jié)果示，30.4%EN 和38.9%NV 樣本為IS6110 DNA 陽性，顯著高于其他血管炎（8.8%）和對(duì)照組（7.5%）。巢氏PCR 檢測(cè)提示86%的IS6110 陽性的EN 樣本，所有IS6110 陽性的NV 和對(duì)照樣本為mpt64 基因陽性，但I(xiàn)S6110 陽性的其他血管炎樣本僅1／3 為mpt64 基因陽性。同樣，59.4%EN 患者，76.9%NV 患者和47.2%的其他血管炎患者為MTB 特異的QFT-GIT 陽性，顯著高于對(duì)照組（15%）。結(jié)論，中國MTB 感染和活動(dòng)性結(jié)核病患者與NV和EN 形成有關(guān)。

Sweet′s 綜合征即急性發(fā)熱性嗜中性皮病，可導(dǎo)致皮膚幾種反應(yīng)如EN 和硬結(jié)性紅斑，Sweet 綜合征與肺結(jié)核的關(guān)系非常罕見。Karmakar 等［15］報(bào)道1 例發(fā)生Sweet 綜合征的肺結(jié)核患者，55 歲女性痰陽肺結(jié)核，予HREZ 四聯(lián)抗結(jié)核治療6周后，出現(xiàn)高熱和臉、四肢多發(fā)紅斑和結(jié)節(jié)，皮損組織病理證實(shí)為Sweet′s 綜合征，該患者對(duì)激素治療反應(yīng)良好。

Kumar 等［16］對(duì)47 例結(jié)核菌素試驗(yàn)強(qiáng)陽性（平均19 mm）的EN 患者進(jìn)行抗結(jié)核治療，45 例患者在6～8 周內(nèi)皮損終止了，提示即使在無明確結(jié)核感染灶的患者，尤其在結(jié)核病流行區(qū)，抗結(jié)核治療確有治療EN 患者的作用。IFN-γ 和TNF是拮抗結(jié)核桿菌的重要細(xì)胞因子，提示EN 的出現(xiàn)預(yù)示機(jī)體具有較強(qiáng)的抗結(jié)核能力。結(jié)核病是全球最常見的分枝桿菌感染性疾病，皮膚結(jié)核在低流行國家是非常罕見的，既往硬結(jié)紅斑被認(rèn)為是皮膚結(jié)核［6，17］。

二、PD 的概述

1.PD 的定義：PD 又稱結(jié)核風(fēng)濕癥或Poncet 關(guān)節(jié)炎，最早于1897 年由法國醫(yī)生Antonin Poncet 首先描述，該患者具有活動(dòng)性肺結(jié)核，伴多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，沒有關(guān)節(jié)損傷，與結(jié)核性關(guān)節(jié)炎不同，PD 的特點(diǎn)是只引起關(guān)節(jié)的滑膜炎癥，不波及干骺部，是一種非破壞性的、短暫的、游走性的多關(guān)節(jié)炎，但在關(guān)節(jié)液和關(guān)節(jié)組織中沒有MTB 菌［4］。

2.PD 的發(fā)病機(jī)制：結(jié)核病患者的免疫反應(yīng)足一把雙刃劍，既可保護(hù)機(jī)體（免疫保護(hù)），又可造成組織破壞（病原性免疫）。結(jié)核風(fēng)濕癥發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，目前認(rèn)為PD的發(fā)病機(jī)理為Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)起主導(dǎo)作用的結(jié)核變態(tài)反應(yīng)性疾病，即結(jié)核桿菌抗原與抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物，隨血循環(huán)沉積于關(guān)節(jié)、皮膚、關(guān)節(jié)和血管等處，免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體，使其釋放炎性介質(zhì)，造成局部組織炎性損傷［18-19］。

3.PD 與肺結(jié)核的關(guān)系：肺結(jié)核和腸結(jié)核可合并PD，預(yù)后較好，抗結(jié)核治療有效［4］。PD 早在1965 年已有報(bào)道［14］，為結(jié)核病的一種特殊表現(xiàn)形式［20］，發(fā)病率低，臨床少見，其特點(diǎn)好發(fā)于青年女性，呈慢性反復(fù)發(fā)作傾向，每次發(fā)作呈急性表現(xiàn)（如關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱、結(jié)節(jié)紅斑等），有結(jié)核分枝桿菌感染表現(xiàn)（結(jié)核病灶或PPD 強(qiáng)陽性），抗結(jié)核治療有效。

PD 在兒童屬罕見疾病，由于結(jié)核菌蛋白導(dǎo)致的免疫反應(yīng)產(chǎn)生反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，表現(xiàn)為活動(dòng)性結(jié)核病有關(guān)的多關(guān)節(jié)炎［21］。非對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎是PD 的最常見表現(xiàn)［22］。PD 更常見于肺外結(jié)核，多侵襲大和小關(guān)節(jié)［23-24］。1982 年翁心植等［25］報(bào)道結(jié)核病引起的自身免疫表現(xiàn)以反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎多見，該關(guān)節(jié)炎常見于青年女性，43 歲的患者可找到活動(dòng)性結(jié)核灶，抗結(jié)核治療后全部患者臨床癥狀緩解。劉加洪等［26］于2014 年報(bào)道19 例以結(jié)節(jié)性紅斑為主要表現(xiàn)的結(jié)核風(fēng)濕癥。

PD 常繼發(fā)于肺結(jié)核之后，突出表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫痛，尤其是游走性關(guān)節(jié)腫痛，常伴皮膚結(jié)節(jié)紅斑或皮下結(jié)節(jié)，極易誤診為風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性或其他感染性關(guān)節(jié)炎。臨床特點(diǎn)：本病好發(fā)于青壯年，女性多于男性，具有慢性反復(fù)發(fā)作傾向，病程長短不等，數(shù)月至20 年不等，體內(nèi)可有結(jié)核灶。大多有不同程度的發(fā)熱，熱型為弛張熱或不規(guī)則熱，關(guān)節(jié)癥狀為主要臨床表現(xiàn)，特點(diǎn)為多發(fā)性、游走性關(guān)節(jié)疼痛，急性期可紅腫，關(guān)節(jié)腔內(nèi)可有積液，與天氣變化有一定關(guān)系，皮膚可有結(jié)節(jié)紅斑或皮下結(jié)節(jié)，易誤診為風(fēng)濕病，無體內(nèi)結(jié)核的相應(yīng)癥狀，無心臟受累癥狀。輔助檢查：血象大多正常，ESR 加快，ASO 多正常，少數(shù)自身抗體如ANA 可陽性，OT 試驗(yàn)80%以上陽性，結(jié)核抗體也多陽性。X 線胸片可發(fā)現(xiàn)結(jié)核病變，關(guān)節(jié)X 片無骨質(zhì)破壞，僅見關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹。診斷：根據(jù)上述特點(diǎn)，并排除其他感染性關(guān)節(jié)炎、藥物過敏性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)結(jié)核、血清病型關(guān)節(jié)炎、Reiter 綜合征等即可診斷。治療：抗風(fēng)濕藥物治療無效，抗結(jié)核治療有效［18］。有報(bào)道，該病患者首診時(shí)幾乎100%誤診為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與結(jié)節(jié)性紅斑，發(fā)病后3 個(gè)月以上還不考慮結(jié)核病的誤診率高達(dá)93%［12］。

印度Sharma 等［1］分析了23 例Poncet′s 綜合征患者，發(fā)現(xiàn)13 例為單關(guān)節(jié)炎，10 例為多關(guān)節(jié)炎，踝關(guān)節(jié)最常受累，關(guān)節(jié)癥狀持續(xù)時(shí)間3 d 至6 年，所有患者具有非損傷性和非畸形性關(guān)節(jié)炎，48%患者缺乏全身癥狀，大多數(shù)患者（81%）PPD試驗(yàn)陽性，大多數(shù)患者為肺外結(jié)核病，其中淋巴結(jié)結(jié)核病最常見，因此提出Poncet′s 綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)（迄今無診斷標(biāo)準(zhǔn)），即兩個(gè)必要的，兩個(gè)主要的和三個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)報(bào)道1 例肺結(jié)核伴發(fā)PD 和EN 的患者，誤診達(dá)1 個(gè)月，誤診為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，延誤診斷的原因是缺乏認(rèn)識(shí)［2］。

三、EN 和PD 的治療

治療選擇包括非甾體類藥物、糖皮質(zhì)激素，抗微生物制劑和秋水仙堿［11］。肺結(jié)核合并EN 通過抗結(jié)核治療可治愈。文獻(xiàn)報(bào)道1 例40 歲白人女性患者［27］，無基礎(chǔ)疾病，未使用免疫抑制藥物，反復(fù)出現(xiàn)大腿、下肢及踝部的EN 和低熱10 個(gè)月，而肺部沒有結(jié)核影像學(xué)證據(jù)，縱隔淋巴結(jié)腫大，最初予強(qiáng)的松25 mg 和克拉霉素治療2 個(gè)月，EN 消失，但3 個(gè)月后EN再次出現(xiàn)，伴低熱、疲勞，QFT-GIT 陽性，最后予HRE 診斷性抗結(jié)核治療1 個(gè)月后，EN 消失，12 個(gè)月后縱隔淋巴結(jié)顯著縮小。PD 抗結(jié)核治療后所有患者關(guān)節(jié)癥狀完全緩解，非甾體類藥物治療PD 無效［1］。

四、EN 或PD 的鑒別診斷

由于EN 的病因復(fù)雜，可誤診為皮膚結(jié)核、麻風(fēng)等。由于對(duì)PD 的認(rèn)識(shí)不足，病史采集不仔細(xì)，常誤診［28］。PD 可誤診為成人Still 綜合征［29］。

1.瘤樣麻風(fēng)：麻風(fēng)（leprgsy）是由麻風(fēng)分枝桿菌引起的一種慢性感染性疾病，主要侵犯皮膚和周圍神經(jīng)組織，在免疫力低下的患者中，可累及多種器官。由于免疫力不同，麻風(fēng)可產(chǎn)生不同的表現(xiàn)，臨床分為5 型：①結(jié)核樣型麻風(fēng)（1tr）；②界限結(jié)核樣型麻風(fēng)（BT）；③界限型麻風(fēng)（BB）；④界限瘤型麻風(fēng)（BL）；⑤瘤型麻風(fēng)（LL）。LL 的早期皮損多為斑疹，呈淡紅色或淺色，邊緣模糊，形小數(shù)多，分布對(duì)稱，可有癢、蟻行感、劇痛等感覺異常。中期還可以出現(xiàn)彌漫浸潤和結(jié)節(jié)等損害，邊界不清，表面光亮呈多汁感，分布廣泛，可出現(xiàn)輕度淺感覺障礙。晚期LL 彌漫性浸潤更加明顯而向深層發(fā)展，體表皮膚絕大部分都有浸潤，有明顯的感覺障礙與閉汗。膚色結(jié)節(jié)是IJL 最具臨床特征的皮損，通常直徑＞2 cm、對(duì)稱分布。隨著病情進(jìn)展，進(jìn)一步細(xì)胞浸潤，結(jié)果皮膚增厚起皺褶，常與結(jié)節(jié)共同呈現(xiàn)特征性的獅容。麻風(fēng)一般發(fā)展很慢，但在病程中有時(shí)會(huì)突然發(fā)生急性或亞急性癥狀，稱為麻風(fēng)反應(yīng)，目前麻風(fēng)反應(yīng)可分為2 型：①Ⅰ型麻風(fēng)反應(yīng)為淋巴細(xì)胞免疫型變態(tài)反應(yīng)，以皮損為主，表現(xiàn)為原有皮損突然腫脹，出現(xiàn)新的皮損，呈紫色和暗紅色，主要見于BL；②Ⅱ型麻風(fēng)反應(yīng)為免疫復(fù)合物型變態(tài)反應(yīng)（又稱為ENL 反應(yīng)），除了皮膚表現(xiàn)為痛性、鮮紅、隆起的紅斑結(jié)節(jié)外，常有關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)炎，多見于LL。這型反應(yīng)容易和風(fēng)濕病混淆，易誤診為結(jié)節(jié)性紅斑、脂膜炎、銀屑病、蕈樣肉芽腫等。

2.風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatic arthritis）是一種常見的急性或慢性結(jié)締組織炎癥。通常所說的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是風(fēng)濕熱的主要表現(xiàn)之一，臨床以關(guān)節(jié)和肌肉游走性酸楚、紅腫、疼痛為特征。與A 組乙型溶血性鏈球菌感染有關(guān)，寒冷、潮濕等因素可誘發(fā)本病。下肢大關(guān)節(jié)如膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)最常受累。雖然近幾十年來風(fēng)濕熱的發(fā)病率已顯著下降，但非典型風(fēng)濕熱及慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎并非少見。

3.皮膚結(jié)核：皮膚結(jié)核（cutaneous tuberculosis）是由結(jié)核分枝桿菌直接侵犯皮膚或者由其它臟器結(jié)核灶內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌經(jīng)血行或淋巴系統(tǒng)播散到皮膚組織所致的皮膚損害。結(jié)核分枝桿菌是皮膚結(jié)核的主要致病菌，牛型分枝桿菌和卡介苗（減毒的牛型分枝桿菌菌株）偶爾可以引起皮膚結(jié)核。結(jié)核病主要通過飛沫傳播，也可以通過吸入、食入以及接種傳播。

總之，結(jié)節(jié)性紅斑及Poncet 關(guān)節(jié)炎是肺結(jié)核的不常見表現(xiàn)，若在臨床工作中遇到類似常規(guī)疾病不能解釋的肺部陰影合并皮膚紅斑及關(guān)節(jié)炎，可考慮結(jié)核診斷。