杜濤 魏新亭

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科 鄭州 450052

腦膜瘤是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，主要起源于蛛網(wǎng)膜帽細(xì)胞, 發(fā)病率約占顱內(nèi)腫瘤的36%，僅次于膠質(zhì)瘤。2016版世界衛(wèi)生組織(WHO)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中將其分為3級(jí)，包含15個(gè)亞型，其中WHOⅡ級(jí)腦膜瘤占20%～25%[1]。非典型腦膜瘤是最常見的WHOⅡ級(jí)腦膜瘤亞型，手術(shù)切除是主要的治療方法，放療是一種重要的輔助治療措施。本研究回顧性分析近年來我院收治的94例非典型腦膜瘤患者的臨床資料，以探討影響術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床因素。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2013-01—2016-12間我科收治的臨床資料完整的94例非典型腦膜瘤患者。男41例，女53例；年齡12～78歲，平均51.1歲。主要癥狀：頭痛45例，頭暈23例，肢體無力15例，視力模糊10例，癲癇發(fā)作9例，記憶力下降5例，無癥狀7例。原發(fā)性腫瘤84例，非原發(fā)性腫瘤10例。術(shù)前均行頭顱3.0T平掃與動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振檢查。腫瘤最大直徑為18～123 mm，平均45.7 mm。大腦凸面37例，竇鐮旁22例，小腦幕5例，側(cè)腦室內(nèi)2例，前顱底11例，中顱底14例，后顱底4例。瘤周水腫程度：無水腫42例，輕度32例，中度16例，重度4例。腫瘤形態(tài)規(guī)則66例，不規(guī)則28例。注射增強(qiáng)劑后，均勻強(qiáng)化55例，不均勻強(qiáng)化39例，有腦膜瘤尾征69例。

1.2手術(shù)及隨訪方法依據(jù)腦膜瘤切除程度采用Simpson分級(jí)。分別實(shí)施全切除(Gross total resection, GTR)：SimpsonⅠ級(jí)、Ⅱ級(jí)切除；次全切除(Subtotal resection, STR)：Simpson Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)切除。術(shù)后對(duì)患者進(jìn)行門診和電話隨訪，隨訪內(nèi)容為患者的生存狀態(tài)和生存時(shí)間。疾病進(jìn)展通過術(shù)后影像學(xué)檢查判斷，從手術(shù)日期到術(shù)后影像學(xué)顯示腫瘤復(fù)發(fā)的影像學(xué)證據(jù)日期稱為無進(jìn)展生存期(Progression free survival, PFS)；從手術(shù)日期到患者死亡日期稱為總生存期(Overall survival, OS)。

1.3復(fù)發(fā)影響因素發(fā)病年齡、術(shù)前功能狀態(tài)評(píng)分(Karnofsky Performance Scores, KPS)、腫瘤起源、是否位于顱底、腫瘤大小、腫瘤形態(tài)、強(qiáng)化程度、瘤周水腫、Ki67指數(shù)、Simpson分級(jí)、腦侵犯、骨侵犯、放療。

2 結(jié)果

2.1手術(shù)結(jié)果GTR79例(84.0%)中，SimpsonⅠ級(jí)切除42例(44.7%)、Ⅱ級(jí)切除37例(39.4%)；STR15例(16.0%)中，Ⅲ級(jí)切除8例(8.5%)、Ⅳ級(jí)切除7例(7.4%)。

2.2病理學(xué)結(jié)果94例腦膜瘤均行H-E染色和免疫組化染色，其中腦侵犯24例、骨侵犯18例。 Ki67指數(shù)：69例≤10%，25例>10%。

2.3隨訪結(jié)果隨訪時(shí)間11～66個(gè)月，中位時(shí)間36個(gè)月。其中行手術(shù)及輔助放療43例，僅行手術(shù)治療51例，31例腫瘤復(fù)發(fā)。1 a、3 a無進(jìn)展生存率分別為87.2%、57.1%，1 a、3 a、5 a總生存率為98.2%、78.1%、73.4%。

2.4統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果單因素結(jié)果表明，年齡≥50歲、非原發(fā)、腫瘤位于顱底、腦侵犯、Ki67指數(shù)>10%、次全切除，與非典型腦膜瘤術(shù)后的高復(fù)發(fā)率有關(guān)。多因素分析提示年齡、腦侵犯、Ki67指數(shù)及切除程度是影響術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表1。

3 討論

絕大部分腦膜瘤屬于良性腫瘤，生長緩慢，非典型腦膜瘤是最常見的WHOⅡ級(jí)腦膜瘤亞型。因其高復(fù)發(fā)率和病死率，一直是神經(jīng)外科醫(yī)生處理的難點(diǎn)。文獻(xiàn)報(bào)道[2]，非典型腦膜瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是WHOⅠ級(jí)腦膜瘤的8倍。

本組94例患者中，男女比例為1∶1.29，女性占優(yōu)勢。這與文獻(xiàn)報(bào)道的WHOⅠ級(jí)腦膜瘤主要發(fā)生在女性，而非典型腦膜瘤和惡性腦膜瘤主要發(fā)生在男性并不相符。也有文獻(xiàn)報(bào)道[3]，女性被認(rèn)為是非典型腦膜瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，這可能與腦膜瘤上雄激素、雌激素和孕酮受體的存在有關(guān)。性別的差異對(duì)非典型腦膜瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.049，P=0.152)。平均發(fā)病年齡為51歲，多因素分析表明年齡≥50歲的患者有更高的復(fù)發(fā)傾向(P=0.026)。

表1 單因素和多因素分析與腫瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)因素

本組中非典型腦膜瘤最常見的部位是大腦凸面，其次為竇鐮旁等。非顱底66例中，行GTR62例、STR4例；顱底28例中，行GTR20例、STR8例。多因素分析表明腫瘤位于顱底術(shù)后更容易復(fù)發(fā)(P=0.012)，可能與顱底部位深、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、腫瘤與神經(jīng)血管粘連緊密而造成手術(shù)切除程度低有關(guān)[4-5]。CAO等[6]回顧性分析51例非典型腦膜瘤患者，將其分為原發(fā)組和非原發(fā)組，原發(fā)組1 a、3 a無進(jìn)展生存率分別為89.5%、51.8%，非原發(fā)組1 a、3 a無進(jìn)展生存率分別為56.2%、23.4%。本組單因素分析表明非原發(fā)性腫瘤的術(shù)后復(fù)發(fā)率更高，其原因可能與腫瘤的復(fù)發(fā)伴隨著其病理學(xué)分級(jí)和侵襲性的改變有關(guān)。

腦侵犯作為影響非典型腦膜瘤分級(jí)和預(yù)后的因素愈發(fā)重要。2016版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將腦侵犯聯(lián)合大于4個(gè)核分裂像作為單獨(dú)診斷WHOⅡ級(jí)腦膜瘤的標(biāo)準(zhǔn)[7]。與非侵犯腦組織的非典型腦膜瘤比較，侵犯腦組織的非典型腦膜瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加了3.5倍。Phonwijit等[8]調(diào)查了126例非典型腦膜瘤，其中腦侵犯占93例，多因素分析表明腦侵犯是腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=2.02，P=0.045)。Nowak等[9]的研究也得出類似的結(jié)論，同時(shí)指出骨侵犯可增加非典型腦膜瘤的術(shù)后復(fù)發(fā)率。本組中侵犯腦組織24例(25.5%)，多因素分析提示腦侵犯(P<0.001)為影響非典型腦膜瘤預(yù)后的重要因素，可縮短患者的PFS。

國際上腦膜瘤的切除程度多采用Simpson分級(jí)方法，大部分研究均表明切除程度是影響非典型腦膜瘤預(yù)后的重要因素。 Hammouche等[10]回顧性分析了79例非典型腦膜瘤患者，與STR組相比，GTR組的無復(fù)發(fā)生存率更高(5 a無復(fù)發(fā)生存率分別為74.0%、32.0%)。另一項(xiàng)對(duì)復(fù)發(fā)非典型腦膜瘤治療的研究指出，全切腫瘤與較長的PFS和OS相關(guān)，全切腫瘤能明顯改善患者的生活質(zhì)量[6]。本組GTR占82例，STR占12例。多因素分析表明，GTR能明顯改善患者預(yù)后，完全切除腫瘤及其附著處的硬膜、受侵蝕的顱骨可增加無進(jìn)展生存期及總生存期。

放療作為腦膜瘤術(shù)后的一項(xiàng)輔助治療措施，WHOⅢ級(jí)腦膜瘤術(shù)后立即行輔助放療的益處是明確的，但其對(duì)非典型腦膜瘤的價(jià)值一直存在爭論[11]。有文獻(xiàn)報(bào)道[8,12]，術(shù)后輔助放療可降低腫瘤的復(fù)發(fā)率，而不論其切除程度。Ros-Sanjuan等[13]的研究表明，術(shù)后是否行輔助放療對(duì)于腫瘤復(fù)發(fā)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Hasan等[14]認(rèn)為非典型腦膜瘤GTR術(shù)后行輔助放療雖然能改善局部癥狀，但不影響5 a總生存期。根據(jù)WHO 2000/2007指南診斷的非典型腦膜瘤的10項(xiàng)回顧性研究，不建議在GTR后常規(guī)輔助放療，因?yàn)槠渲?項(xiàng)研究并未發(fā)現(xiàn)輔助放療對(duì)PFS有任何改善[15]。在做臨床決策中也應(yīng)考慮輔助放療的并發(fā)癥。相比GTR，STR后行輔助放療是通常被接受的。Wang等[16]認(rèn)為非典型腦膜瘤術(shù)后輔助放療是可取的，尤其是對(duì)于不完全切除的腫瘤和位于矢狀竇旁或顱底的腫瘤。Li等[17]的研究發(fā)現(xiàn)STR術(shù)后行輔助放療能延長患者的無進(jìn)展生存期。我們發(fā)現(xiàn)STR后行輔助放療可使患者獲益，但是多因素分析并未發(fā)現(xiàn)放療與改善預(yù)后的相關(guān)性，這可能與本研究樣本量少和隨訪時(shí)間短有關(guān)。

Ki67和有絲分裂指數(shù)是預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)的重要因素[5]，Barrett等[18]的研究發(fā)現(xiàn)Ki67指數(shù)>10%腫瘤的3 a復(fù)發(fā)率為41%，是Ki67指數(shù)<10%的腫瘤的2倍。其他文獻(xiàn)也有類似的報(bào)道[19-20]。多因素分析表明Ki67指數(shù)是影響非典型腦膜瘤預(yù)后的危險(xiǎn)因素。通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，影響腫瘤復(fù)發(fā)的因素還有腫瘤大小[21-22]強(qiáng)化程度[11]、瘤周水腫[5,9]及腫瘤形態(tài)[23]。

綜上所述，年齡≥50歲、非原發(fā)性、位于顱底、腦侵犯、Ki67指數(shù)>10%及次全切除與非典型腦膜瘤術(shù)后高復(fù)發(fā)率有關(guān)。其中年齡、腦侵犯、Ki67指數(shù)及切除程度是影響腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。最大安全范圍的切除腫瘤是非典型腦膜瘤最主要的治療措施，對(duì)于不完全切除的腫瘤和位于矢狀竇旁或顱底的腫瘤推薦接受輔助放療。