張莉莉，葉 明，謝長好，侯傳云，趙 萍，王 健

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，安徽 蚌埠 233000)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種自身免疫性疾病，可累及皮膚、關(guān)節(jié)、腎臟、心臟及血液等多器官和系統(tǒng)，其中血液系統(tǒng)損害表現(xiàn)為外周血細(xì)胞減少，而繼發(fā)骨髓纖維化則少見；本例通過報(bào)告1例系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)骨髓纖維化病例并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，來提高對該病的發(fā)生率、病因、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、骨髓活檢、治療及預(yù)后的認(rèn)識。

1 病例簡介

患者，女，42歲，以“皮膚粘膜淤點(diǎn)瘀斑1月加重伴咳嗽咳痰10天”于2018年11月29日就診于蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科。1月前患者無明顯誘因下出現(xiàn)皮膚粘膜淤點(diǎn)瘀斑，以雙下肢皮膚為主，無鼻粘膜及牙齦出血，無嘔血及黑便，10月29日入住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，輔助檢查血常規(guī)提示PLT:36×109/L，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院具體治療經(jīng)過不詳，但患者未見明顯好轉(zhuǎn)，并逐漸出現(xiàn)咳嗽，咳痰，雙眼視物模糊，中央視野有暗點(diǎn)，為求進(jìn)一步診治入我院。入院查體：T:36.5℃,P:122次/min，R：22次/min，BP：144/100mmHg。神清，精神差，貧血貌，雙肺聽診呼吸音粗，可聞及濕性啰音。心率122次/min，律齊，為奔馬律，無雜音，無心包摩擦音。肝脾肋下未觸及；多關(guān)節(jié)無腫脹及壓痛；雙下肢大片淤點(diǎn)瘀斑伴凹陷性水腫；神經(jīng)系統(tǒng)檢查無異常。2018年11月29日查血常規(guī)示：WBC:2.70×109/L、RBC：2.01×1012/L、Hb:58g/L、PLT:21×109/L。尿常規(guī)示尿潛血(3+)、尿蛋白(3+)、紅細(xì)胞鏡檢(++)。生化常規(guī)示ALB:20.1g/L、GLB:61.2g/L、CRP:14.80mg/L。NT-proBNP:13700.00pg/mL。ESR：>140mm/1h?？购丝贵w陽性斑點(diǎn)型，滴度1:320。ANA譜15項(xiàng)定量：dsDNA>300.0IU/mL、CHrom(+)、Ribo-P(+)、sm(+)、SmRNP(+)、RNP(+)、SSA(+)、RNP-A(+)、Ro60(+)、Ro52(+)、SSB(+)。ANCA(+)：核周型。血管炎三項(xiàng)(PR3+MPO+GBM)均為(-)?？剐牧字贵wAcL(-)、抗β2糖蛋白抗體β2-GP(-)。Anti-CCP(-)。補(bǔ)體C3：0.184g/L、補(bǔ)體C4:0.039g/L。IgG:55.400g/L、IgA:3.220g/L、IgM：2.490g/L。24h尿蛋白定量1.79g；Coombs試驗(yàn)(-)；酸溶血試驗(yàn)(-)。心臟彩超提示左心擴(kuò)大；室間隔，左室后壁增厚；二尖瓣，主動脈瓣少量反流；心包腔少量積液(最寬處約7mm)；左室收縮功能下降(EF:40%)。胸部CT示雙肺感染性病變；心包少量積液；兩側(cè)胸腔積液。上腹部CT平掃提示肝脾未見明顯腫大。血涂片見白細(xì)胞數(shù)偏少，分類大致正常，未見異常紅細(xì)胞，血小板少見。骨髓穿刺骨髓涂片提示骨髓增生極度減低，骨髓活檢考慮骨髓纖維化。結(jié)合患者病史、癥狀、體檢、我院相關(guān)輔助檢查，排除再生障礙性貧血，白血病及陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿等可引起全血細(xì)胞減少疾病后，診斷為(1)系統(tǒng)性紅斑狼瘡 狼瘡腎炎、血液系統(tǒng)損害、視網(wǎng)膜病變、多漿膜腔積液；(2)繼發(fā)性骨髓纖維化;(3)肺部感染;(4)心力衰竭 心功能III級。11月29日至12月1日予以甲潑尼龍琥珀酸鈉40mg/d治療原發(fā)病；12月2日調(diào)整甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量80mg/d。12月3日復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC:2.67×109/L、中性粒細(xì)胞絕對值1.66×109/L、淋巴細(xì)胞絕對值0.85×109/L、RBC：1.71×1012/L、Hb:50g/L、PLT:31×109/L；兩次血常規(guī)對比，血紅蛋白、白細(xì)胞及血小板上升不明顯，考慮到患者系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)血液系統(tǒng)損害、腎臟損害、心臟損害及視網(wǎng)膜病變，遂自12月3日開始以甲潑尼龍琥珀酸鈉500mg+丙種球蛋白15g沖擊治療3天，而后逐漸減量，12月6日改80mg/d,12月10日改40mg/d。同時(shí)應(yīng)用強(qiáng)心劑及利尿劑改善心衰；頭孢呋辛+左氧氟沙星抗感染治療，待患者肺部感染控制后加用嗎替麥考酚酯?；颊哐Ｒ?guī)指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，出院前12月15日復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC:5.81×109/L、中性粒細(xì)胞絕對值4.74×109/L、RBC：1.78×1012/L、Hb:57g/L、PLT:99×109/L。出院后規(guī)律服用潑尼松、嗎替麥考酚酯、白芍總苷膠囊、維D鈣及琥珀酸亞鐵等藥物，規(guī)律復(fù)診。2019年1月2日我院門診復(fù)診，血常規(guī)示W(wǎng)BC:5.58×109/L、中性粒細(xì)胞絕對值4.9×109/L、RBC：2.13×1012/L、Hb:68g/L、PLT:157×109/L。2019年5月24日復(fù)診血常規(guī)提示W(wǎng)BC:4.74×109/L、中性粒細(xì)胞絕對值3.3×109/L、RBC：3.4×1012/L、Hb:102g/L、PLT:126×109/L，患者血常規(guī)提示白細(xì)胞、紅細(xì)胞及血小板均恢復(fù)正常，仍有輕度貧血，囑其繼續(xù)規(guī)律口服潑尼松、嗎替麥考酚酯等藥物，持續(xù)隨訪。

2 討論

繼發(fā)性骨髓纖維化(secodary myelofibrosis)常繼發(fā)于感染，腫瘤及自身免疫性疾病，其中與自身免疫性疾病相關(guān)的又稱之為繼發(fā)性自身免疫性骨髓纖維化(Secondary Auto Immune Myelofibrosis)。在1978年就有文獻(xiàn)第一次描述骨髓纖維化與自身免疫性疾病的聯(lián)系[1]，Paquette等人在1994年第一次提出自身免疫性骨髓纖維化概念[2]。最常與之相關(guān)的自身免疫性疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、硬皮病、自身免疫性肝炎及抗磷脂綜合征[1,3-4]。其免疫病理機(jī)制尚未完全闡明，可能與自身抗體和循環(huán)免疫復(fù)合物通過連接巨核細(xì)胞的Fc受體，刺激巨核細(xì)胞釋放PDGF和TGFβ等細(xì)胞因子，后者刺激骨髓成纖維細(xì)胞增生，致使網(wǎng)狀蛋白纖維化及少見的膠原蛋白纖維化，從而導(dǎo)致骨髓纖維化的發(fā)生[5]。

查閱相關(guān)文獻(xiàn)，國內(nèi)對于自身免疫性骨髓纖維化的報(bào)道大多為系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)骨髓纖維化的個(gè)案報(bào)道，無對此類疾病病因、發(fā)病影響因素、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及治療特點(diǎn)的大規(guī)模統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)。自Lau等人1969年首次報(bào)告1例系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)性骨髓纖維化[6]，至2019年1月，國外2019年相關(guān)最新文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)共報(bào)道47例[7]。因有血液系統(tǒng)損害的系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人骨髓活檢率較低，所以發(fā)生率未知，已有的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)因病例數(shù)較少或許并不準(zhǔn)確。Chalayer等人統(tǒng)計(jì)了30例，其中17例檢出有骨髓纖維化，發(fā)生率為57%，并在文章中大膽推測發(fā)生率高于其統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[8-9]。

在系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)骨髓纖維化患者的臨床表現(xiàn)中，最突出的為血液系統(tǒng)損害表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查中以外周血細(xì)胞減少最為常見(血紅蛋白、白細(xì)胞、中心粒細(xì)胞及血小板減少的一項(xiàng)或多項(xiàng))。Koduri等人統(tǒng)計(jì)了32例，其中17例表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少，13例表現(xiàn)為2種血細(xì)胞減少，2例表現(xiàn)為1種血細(xì)胞減少[10]。本例患者因皮膚粘膜淤點(diǎn)瘀斑為首發(fā)癥狀入院，相關(guān)檢查提示系統(tǒng)性紅斑狼瘡，骨髓穿刺活檢提示骨髓纖維化，排除再生障礙性貧血，白血病及陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿等可引起全血細(xì)胞減少疾病后，診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)骨髓纖維化；臨床表現(xiàn)中有皮膚粘膜癥狀，血液系統(tǒng)受累，腎臟受累，心臟受累，視網(wǎng)膜受累，多漿膜腔積液，但無明顯肝脾腫大，入院血常規(guī)提示外周全血細(xì)胞減少。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)骨髓纖維化患者的骨髓活檢結(jié)果主要表現(xiàn)為成纖維細(xì)胞的增加，網(wǎng)狀纖維化，較少見的為膠原纖維化；網(wǎng)染的程度不一，但一般較輕；骨髓細(xì)胞數(shù)變化不一，巨核細(xì)胞通常增生伴浸潤，絕大多數(shù)細(xì)胞形態(tài)正常，伴有淋巴細(xì)胞浸潤。Paquette等人將巨核細(xì)胞增生伴浸潤描述為此疾病的特點(diǎn)之一[2]，但Koduri等人在其研究中32例只觀察到了4例，其它相關(guān)文獻(xiàn)中也無此報(bào)道[10]，出現(xiàn)此種不一致的情況可能由于研究病例數(shù)較少所致。病人起病年齡，診斷年齡，狼瘡病程月，血液系統(tǒng)損害程度，疾病活動度等，均可以考慮是骨髓活檢中骨髓纖維化程度的影響因素，但在Causu等人的一項(xiàng)單中心研究中提示骨髓纖維化的程度與上述指標(biāo)無關(guān)[11]。本例患者在系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷之前行骨髓穿刺及活檢：(1)骨髓涂片染色良好，未見骨髓小粒，骨髓有核細(xì)胞增生極度減低，粒系占72%，紅系占7%，?！眉t=10.29∶1；粒系中幼粒以下可見，中晚幼粒及桿狀核粒細(xì)胞比例低，分葉核粒細(xì)胞比例偏高；紅系以中晚幼紅為主，比例低，成熟紅細(xì)胞大小不等；淋巴細(xì)胞比值正常，形態(tài)大致正常；全片未見巨核細(xì)胞，血小板少見；考慮增生程度減低骨髓象。(2)骨髓活檢鏡下見骨髓有核細(xì)胞增生程度較活躍(75%)：粒/紅比例大致正常；粒系以偏成熟階段階段細(xì)胞為主，偏幼細(xì)胞散在可見；紅系以中晚幼紅為主；巨核細(xì)胞數(shù)量在正常范圍內(nèi)，以分葉核為主；淋巴細(xì)胞散在易見，可見漿細(xì)胞；骨髓間質(zhì)未見纖維化。(3)骨髓免疫組化+網(wǎng)染：CD34偶見(+)；CD117偶見(+)；CD61巨核細(xì)胞(+)，偶見單圓核；E-cad少數(shù)(+)；CD138偶見(+)；CD20偶見(+)；CD79a偶見(+)；CD3散在少(+)；網(wǎng)染2～3級；結(jié)論：未見幼稚細(xì)胞及淋巴細(xì)胞增多，巨核細(xì)胞未見明顯造血，考慮骨髓纖維化。(4)骨髓流式細(xì)胞免疫熒光分析：淋巴細(xì)胞比例16.77%，少量為大B淋巴細(xì)胞；粒細(xì)胞比例67.5%，相對比例正常，其免疫表型CD16、CD13、CD15、CD11b未見明顯表達(dá)紊亂；單核細(xì)胞比例11.3%，未見明顯異常；CD45弱表達(dá)細(xì)胞比例1.5%，未見明顯異常；CD45陰性表達(dá)細(xì)胞比例2.92%，主要為有核紅和細(xì)胞碎片；結(jié)果表明送檢標(biāo)本中未檢測到明顯的急性白血病及高危MDS相關(guān)免疫表型異常證據(jù)。(5)分子病理未檢測到MYD88基因L265突變。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)骨髓纖維化患者表現(xiàn)出的血液系統(tǒng)損害對激素及免疫抑制藥物反應(yīng)良好，治療首選糖皮質(zhì)激素，效果不佳時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用硫唑嘌呤，環(huán)孢素，長春新堿等免疫抑制劑及丙種球蛋白，也可以行血漿置換。在Chalayer等人研究中，28例患者中，其中有20例患者單用糖皮質(zhì)激素，16例改善，4例無效；有8例患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫球蛋白，硫唑嘌呤及環(huán)孢素等免疫抑制劑乃至脾切除等治療，7例有效，1例無效[8]。患者對治療的反應(yīng)時(shí)間，各文獻(xiàn)尚無明確報(bào)道，在Causu等人的研究中，平均反應(yīng)時(shí)間為3個(gè)月，并首次提及骨髓纖維化程度的增加會延長治療的反應(yīng)時(shí)間[11]。至于骨髓活檢病理表現(xiàn)對治療的反應(yīng)，因報(bào)道的病例數(shù)較少，各文獻(xiàn)無一致結(jié)論。該類疾病短期預(yù)后良好，遠(yuǎn)期預(yù)后暫無明確定論。本例患者從甲潑尼龍琥珀酸鈉40mg開始逐漸加量，后甲潑尼龍琥珀酸鈉500mg+丙種球蛋白15g沖擊～治療3天，隨后逐漸減量維持，并加用嗎替麥考酚酯。在沖擊治療后5天，12月8日患者的血常規(guī)顯示白細(xì)胞，中性粒細(xì)胞及血小板均有明顯上升，直至出院及第一次隨訪，患者的血白細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞數(shù)及血小板數(shù)均逐漸上升直至正常，但貧血改善程度不明顯。直至患者出院半年余，2019年5月24日血常規(guī)提示血紅蛋白較前明顯上升，筆者認(rèn)為貧血改善需要時(shí)間較長，治療至少需要2～3月才能見效。出院持續(xù)隨訪中，患者因個(gè)人原因不愿再次行骨髓細(xì)胞學(xué)及骨髓活檢，其骨髓病理改善情況無法知曉。

骨髓有核細(xì)胞增生程度較活躍(75%)；粒/紅比例大致正常；粒系以偏成熟階段細(xì)胞為主，偏幼稚細(xì)胞散在可見；紅系以中晚幼紅細(xì)胞為主；巨核細(xì)胞數(shù)量在正常范圍，以分葉核為主；淋巴細(xì)胞散在易見，可見漿細(xì)胞；骨髓間質(zhì)未見纖維化。

圖1 患者骨髓活檢結(jié)果

圖2 患者骨髓免疫組化+網(wǎng)染結(jié)果

3 結(jié)論

通過本例報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，加深對系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)骨髓纖維化的認(rèn)識。對于有血液系統(tǒng)損害的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，應(yīng)早期行骨髓穿刺活檢，明確有無合并骨髓纖維化；對于骨髓活檢顯示骨髓纖維化患者，應(yīng)完善免疫學(xué)相關(guān)檢查明確有無合并自身免疫性疾病，以做到對該病的早期診斷及治療。