汪蘭英，秦 愷，李芳巍

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院研究生院;2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，黑龍江 牡丹江 157011)

近年來，DTC發(fā)病率逐年升高，臨床診治的病例數(shù)也呈現(xiàn)快速增加趨勢(shì)。有研究認(rèn)為這是醫(yī)療檢查技術(shù)進(jìn)步帶來檢出率增高的原因，但最新的大數(shù)據(jù)卻表明DTC的實(shí)際發(fā)病率也在不斷上升[1]。由于DTC分化程度高，惡性程度低，只要經(jīng)過規(guī)范的治療大多預(yù)后較好，且不縮短患者生命周期。目前，臨床上多采用“手術(shù)+放射性碘治療+甲狀腺激素(thyroxin,TH)替代及抑制”的治療方法[2]，由于DTC具有多灶性、可轉(zhuǎn)移、易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，單一采用外科甲狀腺癌根治術(shù)不能完全清除病灶，需要利用放射性核素來顯示、殺滅殘留的功能灶，故放射性核素在DTC術(shù)后的合理應(yīng)用成了研究重點(diǎn)。本文就近年來放射性核素在DTC術(shù)后應(yīng)用的現(xiàn)狀和新進(jìn)展進(jìn)行綜述和探討，以供臨床醫(yī)生在治療時(shí)參考。

1 概述

1.1 分化型甲狀腺癌甲狀腺癌是一種臨床較常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，約占全身各種惡性腫瘤的1%～2%，該疾病依據(jù)組織形態(tài)，一般分為4種類型：乳頭狀癌(PTC)、濾泡狀癌(FTC)、髓樣癌(MTC)和未分化癌(ATC)。其中PTC最為常見，其分化程度高，但惡性程度相對(duì)較低，主要好發(fā)頸周淋巴結(jié)侵犯。FTC是甲狀腺癌中第二常見類型，其分化程度較高，惡性程度高于PTC，可通過血運(yùn)向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，如轉(zhuǎn)移至肺、骨等部位。MTC和ATC分化程度低，惡性程度高，預(yù)后較差。其中PTC與FTC合稱為分化型甲狀腺癌(DTC)，占全甲狀腺癌的90%以上。由于DTC在一定程度上保留了甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的功能，如鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)體(NIS)的攝碘能力，分泌甲狀腺球蛋白(Tg)的能力，依賴于促甲狀腺激素(TSH)生長(zhǎng)的方式等，使得DTC在治療及預(yù)后評(píng)價(jià)中有所依據(jù)。雖然DTC生長(zhǎng)緩慢，惡性程度低，但如出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，往往預(yù)后會(huì)受到嚴(yán)重影響[3]。

1.2 分化型甲狀腺癌的治療目前國際公認(rèn)的DTC規(guī)范化治療是“手術(shù) +131I 治療 + TH替代及抑制治療”，其中手術(shù)仍是治療DTC的首選方法，當(dāng)前臨床工作中應(yīng)用的手術(shù)方式主要有單側(cè)甲狀腺葉伴峽部切除術(shù)、單側(cè)甲狀腺葉伴峽部及對(duì)側(cè)腺葉大部切除術(shù)、雙側(cè)甲狀腺次全切除術(shù)、全甲狀腺切除術(shù)。對(duì)于低危乳頭狀癌患者，臨床常進(jìn)行單側(cè)腺葉切除以及雙側(cè)腺葉切除，但有研究[4]表明，術(shù)后二十年甲癌單側(cè)的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移明顯高于雙側(cè)，因此低?；颊邞?yīng)選擇雙切除。但由于條件的限制，不少地區(qū)的醫(yī)療水平無法達(dá)到要求，而為患者行雙切除術(shù)，對(duì)于經(jīng)驗(yàn)不豐富的術(shù)者，容易造成喉返神經(jīng)、喉上神經(jīng)以及甲狀旁腺損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥。DTC術(shù)后殘留的正常甲狀腺組織及分化較好的DTC病灶或轉(zhuǎn)移灶可攝取和濃聚131I，131I衰變時(shí)發(fā)出的β射線對(duì)射程范圍內(nèi)的組織產(chǎn)生電離輻射，抑制和殺滅DTC細(xì)胞，達(dá)到臨床治療目的。131I治療包含兩個(gè)部分：一是清除術(shù)后殘留的甲狀腺組織，簡(jiǎn)稱131I清甲治療；二是清除手術(shù)不能切除的殘留病灶及DTC轉(zhuǎn)移灶，簡(jiǎn)稱131I清灶治療。131I治療后行TH抑制治療，可降低復(fù)發(fā)率，長(zhǎng)期隨訪報(bào)告表明：?jiǎn)渭兪中g(shù)復(fù)發(fā)率為32%；手術(shù)+ TH抑制復(fù)發(fā)率為11%；手術(shù)+131I治療+ TH抑制復(fù)發(fā)率則為2.7%，可見“手術(shù) +131I 治療 + TH替代及抑制治療”是現(xiàn)在DTC治療的最佳方案。

2 放射性核素應(yīng)用于DTC術(shù)后治療

2.1131I應(yīng)用于DTC術(shù)后清甲有研究表明，血清中TH含量的升高，會(huì)使甲狀腺癌患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的可能性增加[5]，故臨床上常使用131I 對(duì)殘留甲狀腺細(xì)胞進(jìn)行清除，再服用TH替代治療，從而降低癌癥的復(fù)發(fā)率，還能治療隱匿的DTC微小病灶，延長(zhǎng)患者的生命。并且，術(shù)后殘留甲狀腺組織被131I殺滅后,去除了Tg的正常來源，有利于定期測(cè)定血清中Tg含量的變化來評(píng)估治療的效果及病情變化和轉(zhuǎn)移灶的存在[6]。屈偉等人的研究認(rèn)為首次清甲治療時(shí)間應(yīng)在甲狀腺術(shù)后 3 個(gè)月內(nèi)進(jìn)行，如無禁忌最好在術(shù)后1 個(gè)月進(jìn)行，在他們收集的376例患者中，術(shù)后到首次清甲時(shí)間<3個(gè)月，清甲成功率高達(dá)86.05% ；時(shí)間 >6個(gè)月，成功率降為 37.72%，其可能原因是甲狀腺癌術(shù)后殘留的甲狀腺組織對(duì)外源性碘的刺激比較敏感，故對(duì)131I攝取率較高，攝取量大，較容易清除殘余甲狀腺組織，然而手術(shù)后距離甲狀腺殘余灶131I治療時(shí)間較長(zhǎng)( 大于 6 個(gè)月以上) 的殘余甲狀腺組織已修復(fù)或出現(xiàn)部分增生，對(duì)131I刺激的敏感度減低，所以其殘余甲狀腺組織的清除效果較差[7]。

2.2131I應(yīng)用于DTC術(shù)后清灶殘留的甲狀腺組織被131I完全清除以后，會(huì)導(dǎo)致血清TSH濃度升高從而使得DTC的轉(zhuǎn)移病灶對(duì)碘的攝入能力提高，有利于131I對(duì)轉(zhuǎn)移灶的治療。131I治療提高了清甲之后的清灶效果，大大降低了患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但是對(duì)于局部病灶的清灶效果，目前仍存在爭(zhēng)議。有研究顯示，131I治療對(duì)于彌漫性肺轉(zhuǎn)移患者來說療效比較顯著，可以提高患者的生存期;而對(duì)于骨轉(zhuǎn)移患者，若轉(zhuǎn)移病灶可以吸收131I，治療效果較好，若轉(zhuǎn)移灶不攝取131I或是廣泛、多灶性的骨轉(zhuǎn)移，則沒有治療效果[8]，應(yīng)考慮其他療法。

3 放射性核素應(yīng)用于DTC術(shù)后復(fù)查

3.1131I顯像的應(yīng)用相關(guān)研究[9]發(fā)現(xiàn)，在增加的新診斷甲狀腺癌中，甲狀腺微小乳頭狀癌占了很大的比例,微小癌并不是早期癌，癌灶的直徑小并不能代表其惡性程度低，而且，PTMC具有多灶性的特點(diǎn)，術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高[10]，僅靠超聲和細(xì)針穿刺活檢很難準(zhǔn)確找到每個(gè)癌灶，手術(shù)后殘留的癌細(xì)胞容易導(dǎo)致快速復(fù)發(fā)。由于DTC在一定程度上保留了甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的攝碘能力，故可以通過放射性核素顯像來顯示小癌灶和轉(zhuǎn)移灶的蹤跡，從而指導(dǎo)下一步治療。臨床上在 DTC 行131I治療后通常要在兩個(gè)時(shí)間段行131I全身顯像(131I-WBS)，一是在治療后的5～7d，以確定是否有甲狀腺組織殘留、轉(zhuǎn)移灶的部位、數(shù)目及攝碘情況，從而對(duì)治療方案進(jìn)行評(píng)價(jià)和調(diào)整，二是在131I治療后的4～6個(gè)月，以確定“清甲”、“清灶”治療的療效評(píng)價(jià)。因此131I掃描是DTC治療信息監(jiān)控的要素[11]。

3.2 SPECT/CT顯像的應(yīng)用131I -WBS在DTC中的應(yīng)用比較廣泛，但在131I -WBS診斷劑量方面，一直存在爭(zhēng)論，主要為了明確是否存在頓抑效應(yīng)，也就是診斷劑量的131I會(huì)不會(huì)損傷到甲狀腺細(xì)胞對(duì)131I的攝取功能，進(jìn)而導(dǎo)致DTC術(shù)后131I治療的效果受到影響，在趙海東[12]研究的60例病例中，均沒有發(fā)生頓抑效應(yīng)，但不排除低診斷劑量、短時(shí)間間隔的影響。雖然有研究[13]提出使用125I 代替131I，但因費(fèi)用昂貴臨床應(yīng)用受限。99mTcO4-顯像劑有半衰期短、易于獲取及不產(chǎn)生“抑頓”效應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，可應(yīng)用于DTC 術(shù)后殘甲的評(píng)價(jià)[14]。此外，林文華等人的研究[15]表明，WBS 可能出現(xiàn)的良性聚碘灶如生理性、炎性聚碘灶或體外碘污染，與癌細(xì)胞攝碘形成的惡性聚碘灶的影像學(xué)表現(xiàn)相似，從而難以確定聚碘灶的良惡性，影響對(duì)腫瘤的診斷與治療，這時(shí)可以做SPECT/CT 進(jìn)行鑒別。在林文華所研究的239個(gè)聚碘灶中，WBS提示為惡性的有42個(gè)，SPECT/CT 斷層顯像提示為惡性的有91個(gè)，它們的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，最終使治療法案發(fā)生改變，改變率為28.2%；李素平[16]等人的研究數(shù)據(jù)顯示,131I -WBS 提示頸部甲狀腺殘留的18例患者中，斷層顯像提示12例為甲狀腺組織殘留，6例為頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，再結(jié)合其他人[17]的研究數(shù)據(jù)可得出的結(jié)論是斷層顯像比平面顯像能更準(zhǔn)確地區(qū)分殘留灶和轉(zhuǎn)移灶。與131I -WBS相比SPECT/CT 斷層顯像可以顯示病變部位的形態(tài)、大小、攝取程度等；同時(shí)，在CT掃描的輔助下，可以對(duì)病變部位及其與周圍組織之間的關(guān)系進(jìn)行精準(zhǔn)定位。根據(jù)SPECT/CT結(jié)果，可對(duì)治療方案、放射性核素使用劑量等做出調(diào)整，提高治療效果，改善患者預(yù)后。

3.3 PET/CT顯像的應(yīng)用盡管大部分DTC具有攝碘的能力，但有研究[18]表明仍有小于20%的DTC不攝取碘或在轉(zhuǎn)移的過程中失分化,這部分患者復(fù)查評(píng)價(jià)Tg升高[19]但WBS陰性。對(duì)于這部分患者，可以考慮采用PET/CT顯像來進(jìn)一步診斷。PET/CT顯像的原理是：惡性腫瘤細(xì)胞為了與正常組織細(xì)胞爭(zhēng)取資源，以有氧糖酵解的方式供能，并且大量攝取葡萄糖(Warburg效應(yīng))。給患者靜注葡萄糖的類似物18F-FDG后，腫瘤細(xì)胞內(nèi)會(huì)聚集大量的18F-FDG，從而顯示腫瘤的部位、形態(tài)、大小、數(shù)量及腫瘤內(nèi)葡萄糖代謝的分布[20]。有研究數(shù)據(jù)表明，當(dāng)Tg高于正常水平，WBS陰性，18F -FDG 攝取增高時(shí)，提示腫瘤惡性程度高，故18F-FDG PET/CT 可以根據(jù)其特殊的葡萄糖代謝機(jī)制，指導(dǎo)患者個(gè)體化治療及評(píng)價(jià)[21]。

4 展望

放射性核素可用于DTC術(shù)后殘留功能灶及轉(zhuǎn)移灶的檢出，也可用于DTC術(shù)后治療。對(duì)于DTC，放射性核素的應(yīng)用目前僅次于手術(shù)治療，隨著科技的發(fā)展，這項(xiàng)技術(shù)會(huì)更加成熟，療效更加顯著。隨著生活水平的提高，醫(yī)學(xué)模式也由簡(jiǎn)單的生物醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變?yōu)樯?心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式，同時(shí)人們的健康觀念不斷提升，患者不僅僅是關(guān)注疾病的發(fā)生率和死亡率，還越來越關(guān)注生命質(zhì)量[22]。對(duì)于一些不愿意手術(shù)的患者，放射性碘治療必然會(huì)成為他們的首選。而放射治療所帶來的心理生理健康問題以及放射性核素對(duì)周圍人群及環(huán)境所帶來的污染是人們關(guān)心并需要著手解決的問題。同時(shí)，如何減小放射治療的不良反應(yīng)也將是未來放射性核素治療分化型甲狀腺癌研究的一大課題。

總之，最好的治療一定是個(gè)體化的治療，精準(zhǔn)醫(yī)療是當(dāng)前醫(yī)學(xué)發(fā)展的主流，明確放射性治療的最佳適應(yīng)人群，把握適應(yīng)癥和禁忌癥，避免無效治療，在準(zhǔn)確評(píng)估病情的基礎(chǔ)上確定放射性核素用量和療程，同時(shí)根據(jù)情況考慮聯(lián)合使用促甲狀腺激素抑制治療或分子靶向治療，在保證療效的同時(shí)最大程度的降低副作用。在醫(yī)生與患者的共同努力下，相信DTC 患者的臨床治療效果必然會(huì)越來越好。