劉穎燕，馬 薇,齊 瑤

(西北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000)

子宮內(nèi)膜息肉(Endometrial Polyps，EP)是子宮腔內(nèi)膜組織局部過(guò)度增生形成。是單個(gè)或多個(gè)，有蒂或無(wú)蒂，突向?qū)m腔，類圓形的光滑贅生物，可發(fā)生于女性各年齡階段，發(fā)病率高，是圍絕經(jīng)期女性及絕經(jīng)后婦女常見疾病。文獻(xiàn)報(bào)道EP惡變率為0.5%～3.0%，絕經(jīng)后婦女，特別是年齡>65歲的婦女，其惡變率可高達(dá)32%[1]。EP惡變的現(xiàn)象已受到臨床工作者的廣泛關(guān)注，近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)EP惡變的機(jī)制的研究報(bào)告顯示，其惡變與基因的突變、蛋白的過(guò)度表達(dá)相關(guān)。本文就其發(fā)病機(jī)制的分子研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 基因

1.1 抑癌基因

1.1.1 p53基因 p53是一種抑癌基因，其編碼的蛋白質(zhì)是一種轉(zhuǎn)錄因子，可通過(guò)抑制細(xì)胞復(fù)制和增殖、促使細(xì)胞凋亡，來(lái)維持基因組的穩(wěn)定性，維持細(xì)胞正常生長(zhǎng)，抑制細(xì)胞惡性增殖。p53基因突變、丟失或重排，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)紊亂，甚至惡性轉(zhuǎn)變。Trahan等[2]在10例子宮內(nèi)膜息肉伴漿液性腺癌的組織中研究發(fā)現(xiàn)，存在8例p53基因的過(guò)度表達(dá)，從而推斷EP惡變的發(fā)生與p53基因的過(guò)度表達(dá)相關(guān)。Abr?o F[3]等通過(guò)對(duì)159例經(jīng)宮腔鏡行子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)患者的研究表明p53陽(yáng)性的患者更容易發(fā)生子宮內(nèi)膜息肉惡變。因此，我們認(rèn)為p53基因的過(guò)度表達(dá)可看作EP惡變信號(hào)。

1.1.2 PTEN基因 PTEN是一種具特異性磷脂酶活性的抑癌因子。PTEN基因沉默可抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖[4]，相反PTEN基因突變則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞異常生長(zhǎng)，促進(jìn)EP惡變的發(fā)生發(fā)展。鐘長(zhǎng)曄等[5]研究發(fā)現(xiàn)，隨著子宮內(nèi)膜不典型增生程度的增加，PTEN蛋白的陰性表達(dá)率呈逐漸增加趨勢(shì)。Hecht等[6]對(duì)12例局部復(fù)雜增生的EP組織行免疫組化染色，檢測(cè)其PTEN蛋白的表達(dá)程度，其中3份EP組織中PTEN蛋白表達(dá)低下或缺失，提示為癌前病變。因此我們推斷PTEN的低表達(dá)或缺失與EP惡變及預(yù)后不良密切相關(guān)。

1.2 原癌基因

1.2.1 ras基因 ras基因是一種原癌基因，常通過(guò)點(diǎn)突變、表達(dá)量升高、插入突變、轉(zhuǎn)位突變等方式激活成為原癌基因，使細(xì)胞生長(zhǎng)失控而發(fā)生癌變。ras基因家族主要包括K-ras、N-ras和H-ras 3個(gè)基因，存在于子宮內(nèi)膜息肉惡變中的大多數(shù)是K-ras基因突變。K-ras基因發(fā)生突變時(shí)，GTP酶活性降低，使結(jié)合于ras的GTP不能被水解，K-ras基因處于持續(xù)激活狀態(tài)，促使細(xì)胞不斷生長(zhǎng)、增殖、分化[7]。高寶輝等[8]研究表明，ras基因染色的陽(yáng)性率和強(qiáng)度按照正常增生期內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜息肉伴腺體不典型增生的順序逐漸增加。因此，我們推斷當(dāng)ras基因作為促進(jìn)細(xì)胞增殖的原癌基因，在EP病變中已有表達(dá)時(shí)，提示癌變可能始于內(nèi)膜息肉，對(duì)于臨床早期發(fā)現(xiàn)和早期治療子宮內(nèi)膜息肉惡變可能有積極意義。

1.2.2 Galectin-3基因 半乳糖凝集素(Galectin)是凝集素家族中的一員。Galectin-3基因存在于細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞外基質(zhì)中，是腫瘤形成的起始細(xì)胞。Galectin-3基因的過(guò)度表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。有研究表明，在一些腫瘤患者的循環(huán)系統(tǒng)中，Galectin-3基因的濃度是正常人的30多倍，且發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者體內(nèi)Galectin-3的濃度明顯高于未發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤患者[9]。國(guó)外學(xué)者[10]通過(guò)免疫組化染色發(fā)現(xiàn)，從正常子宮內(nèi)膜到子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜不典型增生、子宮內(nèi)膜癌，Galectin-3基因的陽(yáng)性表達(dá)呈逐漸增高趨勢(shì)，提示Galectin-3基因與EP惡變有密切的相關(guān)性。但也有報(bào)道稱[11]，與分泌期相比，Galectin-3基因在子宮內(nèi)膜息肉和子宮內(nèi)膜增生期的表達(dá)明顯降低，子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)病機(jī)制不涉及galectin-3的表達(dá)。因此，Galectin-3基因與EP惡變機(jī)制之間尚存有爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.2.3 Ki-67基因 Ki-67基因是一種在增殖細(xì)胞相關(guān)的核抗原，半衰期短，可通過(guò)其表達(dá)的高低反映細(xì)胞增殖的活性，Ki-67表達(dá)率越高，細(xì)胞增殖越快，組織分化越差。Peres GF[12]等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)Ki-67在子宮內(nèi)膜息肉和子宮內(nèi)膜癌中的免疫組化表達(dá)顯示，Ki-67、CD-105、Galectin-3具有顯著差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。姚微[13]等對(duì)比正常子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜息肉組織、子宮內(nèi)膜癌組織的Ki-67基因表達(dá)發(fā)現(xiàn)，Ki-67基因的陽(yáng)性表達(dá)率在子宮內(nèi)膜癌組織中明顯增高，即表明Ki-67基因的陽(yáng)性表達(dá)使更多的子宮內(nèi)膜細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，從而出現(xiàn)子宮內(nèi)膜異常增生，故推測(cè)Ki-67基因的陽(yáng)性表達(dá)率與EP惡變呈正相關(guān)。

2 蛋白

2.1 CerbB-2蛋白CerbB-2是表皮生長(zhǎng)因子受體家族的主要成員之一，它存在于細(xì)胞膜，可跨越細(xì)胞膜內(nèi)外雙側(cè)，具有表皮生長(zhǎng)因子受體和受體氨基酸激酶的活性和功能。CerbB-2蛋白結(jié)構(gòu)的改變、擴(kuò)增、異常過(guò)度，可促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂，出現(xiàn)細(xì)胞異常生長(zhǎng)，甚至生長(zhǎng)失控發(fā)展為侵襲性腫瘤細(xì)胞。有研究表明，在正常的子宮內(nèi)膜組織中CerbB-2呈無(wú)表達(dá)或低表達(dá)，表達(dá)強(qiáng)度僅呈弱陽(yáng)性，在子宮內(nèi)膜息肉組織中的陽(yáng)性表達(dá)率低于子宮內(nèi)膜癌組織，但呈逐漸增高的趨勢(shì)[14]。這說(shuō)明CerbB-2蛋白的過(guò)度表達(dá)在子宮內(nèi)膜息肉惡變的發(fā)展過(guò)程中起重要作用。商慶花等[15]研究發(fā)現(xiàn)CerbB-2在子宮內(nèi)膜息肉癌變組織中的陽(yáng)性表達(dá)率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于子宮內(nèi)膜息肉，且子宮內(nèi)膜微血管密度與CerbB-2的表達(dá)率正相關(guān)。因此，我們認(rèn)為CerbB-2基因的陽(yáng)性表達(dá)率與EP的惡變率及惡性程度有一定的相關(guān)性。

2.2 MMP-9蛋白MMP-9是一種分子量最大的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloprotein,MMP)，其主要功能是促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解以及新生血管的形成。大量研究報(bào)道表明，MMP-9不僅參與全身多系統(tǒng)疾病的發(fā)生與發(fā)展，也參與惡性腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和擴(kuò)散，且與惡性腫瘤的程度有一定的關(guān)系。張艷等[16]研究都發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后EP組織中的MMP-9蛋白陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于絕經(jīng)后正常內(nèi)膜組織，提示MMP-9蛋白可能參與EP惡變的發(fā)生發(fā)展。也有研究證明在EP惡變的過(guò)程中，由于MMP-9的高表達(dá)降解細(xì)胞外基質(zhì)，使子宮內(nèi)膜周期性破壞和重建，加快了腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲的速度[17]。因此，我們推斷MMP-9蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率可作為EP惡變及惡性程度的重要參考指標(biāo)。

2.3 COX-2環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)是一種前列腺素類氧化酶還原酶，是一種誘生型酶，主要存在于細(xì)胞核膜上。COX-2在正常細(xì)胞內(nèi)活性極低，當(dāng)COX-2呈高表達(dá)時(shí)，可促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡。也有研究表明COX-2的高表達(dá)不僅能促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的形成,還能抑制機(jī)體免疫反應(yīng)[18]。Giordano等[19]研究發(fā)現(xiàn)源于EP惡變的子宮內(nèi)膜癌的病理類型中，以內(nèi)膜樣癌和漿液性乳頭狀癌最常見，免疫組化結(jié)果表明，COX-2在惡變的子宮內(nèi)膜組織中表達(dá)均升高，故推測(cè)COX-2與與EP惡變的發(fā)生相關(guān)。Pereira AK[20]等研究表明COX-2在絕經(jīng)后息肉中呈高表達(dá)，而惡性息肉中COX-2的表達(dá)更強(qiáng)烈。因此，我們推斷COX-2的高表達(dá)與子宮內(nèi)膜息肉惡變正相關(guān)，具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

2.4 CD10CD10是一種鋅依賴性細(xì)胞膜金屬結(jié)合蛋白，又稱為急性淋巴母細(xì)胞性白血病共同抗原，具有降解基底膜及細(xì)胞外基質(zhì)的作用，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲及轉(zhuǎn)移。Sato S[21]曾報(bào)告一例罕見的由子宮內(nèi)膜息肉引起的低級(jí)別子宮內(nèi)膜基質(zhì)肉瘤和高級(jí)別子宮內(nèi)膜基質(zhì)肉瘤的病例，通過(guò)免疫組化子宮內(nèi)膜息肉和低級(jí)別子宮內(nèi)膜基質(zhì)肉瘤均顯示CD10陽(yáng)性，高級(jí)別子宮內(nèi)膜基質(zhì)肉瘤顯示了弱CD10陽(yáng)性。因此，我們推斷CD10在子宮內(nèi)膜息肉中的低表達(dá)，可作為診斷子宮內(nèi)膜息肉惡變的重要參考指標(biāo)。

3 小結(jié)

子宮內(nèi)膜息肉惡變的發(fā)病機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，且并非由單一基因改變引起的，而是由多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及基因異常相互作用、相互反應(yīng)導(dǎo)致。p53、PTEN、ras等基因的突變、CerbB-2、MMP-9、COX-2蛋白的過(guò)度表達(dá)等均可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜息肉惡變的發(fā)生發(fā)展，并且這些因素對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)移和預(yù)后等也有一定的影響，但目前還有很多機(jī)制仍不明確，還需繼續(xù)努力探索，臨床上也需對(duì)子宮內(nèi)膜息肉惡變的形成、發(fā)展等相關(guān)分子學(xué)機(jī)制進(jìn)行正確認(rèn)識(shí)，為子宮內(nèi)膜息肉惡變的防治提供新的方法。