鄭俊雅，沈 雪，劉增瑞，段新鵬

(1.牡丹江醫(yī)學院,黑龍江 牡丹江 157011；2.徐州醫(yī)科大學,江蘇 徐州 221004)

腎臟的血流量和尿液的形成都受到神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)[1]。在腎臟中，交感神經(jīng)不僅可以支配腎血管血流量，還可以控制腎小管上皮細胞水鹽的重吸收。當腎臟交感神經(jīng)興奮時，促進去甲腎上腺素的釋放，同時可以通過平滑肌上α腎上腺素能受體(α-adrenergic receptor，α-AR)，減少腎血流量。也可以通過激活β腎上腺素能受體(β-adrenergic receptor，β-AR)促進腎素，血管緊張素和醛固酮的釋放。對于β-AR的研究，以前主要集中在β1腎上腺素能受體(β1-adrenergic receptor，β1-AR)和β2腎上腺素能受體(β2-adrenergic receptor，β2-AR)上，但隨著科技的發(fā)展，人們越來越認識到β3腎上腺素能受體(β3-adrenergic receptor，β3-AR)在調(diào)節(jié)腎臟血流量、離子的重吸收、水的轉(zhuǎn)運以及酸堿平衡方面也同樣具有重要的作用，而對于AVP功能障礙引起的尿崩癥具有潛在的治療意義。

1 β3-AR的基本結(jié)構(gòu)

β3-AR首次發(fā)現(xiàn)是在人類的脂肪組織中[2]，它對典型的β-AR拮抗劑不敏感，與β1-AR和β2-AR一樣都屬于G蛋白偶聯(lián)家族的一員，分子量約為65KD，由三個外顯子和兩個內(nèi)含子構(gòu)成。β3-AR是一個多肽鏈組成的7跨膜受體，有六個環(huán)狀結(jié)構(gòu)組成，胞內(nèi)和胞外各有三個環(huán)狀結(jié)構(gòu)。胞內(nèi)的C-末端主要參與受體和配體結(jié)合后與G蛋白的偶聯(lián)。胞外的N-末端由若干糖基化區(qū)域，還有兩個環(huán)間結(jié)構(gòu)形成的二硫鍵構(gòu)成一個穩(wěn)定的配體結(jié)合區(qū)域。它的跨膜區(qū)(transmembrane domain，TM)TM2和TM7參與鳥苷酸結(jié)合蛋白Gs激活，TM3-6與配體結(jié)合有關(guān)。

2 β3-AR在體內(nèi)的表達

2.1 β3-AR在脂肪組織的表達β3-AR的分布具有明顯的種屬特異性，在嚙齒類動物(例如大鼠和小鼠)中，主要分布于棕色脂肪組織和白色脂肪組織中，而在人類體內(nèi)則主要分布于棕色脂肪組織中[3]。β3-AR參與棕色脂肪組織的產(chǎn)熱和白色脂肪組織的脂質(zhì)分解過程。當機體需要能量供應(yīng)時，β3-AR與兒茶酚胺結(jié)合，通過與細胞膜上G蛋白偶聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶，引起胞內(nèi)的鈣離子濃度升高，促進脂肪酶的活性增強，提高了甘油三酯的分解速率，增加了機體的能量供應(yīng)。

2.2 β3-AR在心臟中的表達后來研究者逐漸的發(fā)現(xiàn)了β3-AR在心血管功能[3-5]的作用。β3-AR主要表達在冠狀動脈和左心室中，在正常生理條件下基本不發(fā)揮作用，但是當發(fā)生心衰等病理情況時，β3-AR可以通過激活一氧化氮合酶，引起一氧化氮和內(nèi)皮衍生的超極化因子的釋放，促進冠狀動脈舒張和左心室舒張期充盈，起到了對心臟的保護作用[3,5]。

2.3 β3受體在腎臟中多個部位均有表達近年來人們逐漸發(fā)現(xiàn)β3-AR表達在膀胱[7]，肌肉，膽囊，胃腸道等器官，尤其最近人們發(fā)現(xiàn)β3-AR在腎臟也有表達，而且逐漸認識到它在腎臟水鹽代謝中發(fā)揮重要的作用。β3-AR不僅存在于腎臟血管[7]中，而且在腎小管多個部位均被發(fā)現(xiàn)。近期有學者應(yīng)用免疫熒光技術(shù)對c57小鼠的腎臟進行了分析，發(fā)現(xiàn)β3-AR不僅存在于髓袢升支細段(thin ascending limb of Henle，tAL)上皮細胞的管腔膜以及管周膜上，而且在髓袢升支粗段(thick ascending limb of Henle，TAL)，遠曲小管(distal convolute tubule,DCT)，以及皮質(zhì)集合管(cortical collecting tubule，CCD)和外髓集合管(outer medullary collecting tubule，OMCD)的管周膜也高度表達。但是，現(xiàn)階段并沒有在近端小管(proximal convolute tubule，PT)，髓袢降支細段(thin descending limb of Henle，TDL)和內(nèi)髓集合管(inner medullary collecting tubule，IMCD)上有表達[5]。

3 β3-AR在腎臟中的作用

3.1 β3-AR在腎小管中的作用β3-AR一般有兩個亞型，分別是β3a-AR和β3b-AR，在腎臟中有一個68KD大小的糖基化區(qū)域，以及一個44KD大小的核心蛋白區(qū)域。腎臟受到神經(jīng)系統(tǒng)的控制，在這個過程中，主要是交感神經(jīng)發(fā)揮作用，以前的研究主要集中在β1-AR和β2-AR上，二者主要調(diào)節(jié)腎臟的血流量，腎小球濾過率，鈉水的重吸收，酸堿平衡和腎素的分泌。后來研究者發(fā)現(xiàn)β3-AR多形態(tài)與噻嗪類利尿劑的作用有關(guān)，說明β3-AR與水的重吸收有關(guān)[8]?？估蚣に?AVP)是機體參與電解質(zhì)平衡最重要的激素[9-10]。抗利尿激素由垂體釋放入血，通過與TAL，DCT和 CCD的V2受體(AVPR2)結(jié)合通過cAMP-PKA通路發(fā)揮作用。在TAL上，AVP可以激活鈉鉀氯同向轉(zhuǎn)運體(Na-K-Cl cotransporter，NKCC2)的磷酸化，和管周膜上100pS和50pS鉀通道和10pS氯通道的開放[11]，促進離子的重吸收。在CCD上，AVP可以引起AQP2[12]向主細胞管腔膜上遷移，引起水的重吸收。人們應(yīng)用AVPR2敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)加入高效能的β3-AR的激動劑BRL37344，2h后尿液量降低，而且尿液的滲透壓升高，說明β3-AR可能參與了尿液的調(diào)節(jié)。向TAL的上皮細胞中加入β3-AR激動劑BRL37344后，胞內(nèi)的cAMP濃度升高，NKCC2的磷酸化水平升高，而且在加入PKA的抑制劑H-89后，NKCC2磷酸化水平?jīng)]有明顯變化。隨后研究者發(fā)現(xiàn)在CCD和OMCD中，β3-AR可以激活A(yù)QP2的遷移。注射BRL37344后，小鼠的排尿量降低，尿液的滲透壓升高,但腎小球濾過率卻沒有明顯的變化。β1-AR和β2-AR可以調(diào)節(jié)腎臟的血流量，腎小球濾過率，鈉水的重吸收，但是將β1/2-AR敲除后，小鼠飲水量，排尿量和尿液滲透壓無明顯變化[7]。但是將β3-AR敲除后尿量增多，尿滲透壓降低，而且尿中Na+、K+、Cl-濃度降低。所以提示了β3-AR可能參與了機體的抗利尿過程[7,13]。

3.2 β3-AR和糖尿病腎病Walson等人發(fā)現(xiàn)β3-AR的基因編碼區(qū)Trp64Arg突變，其第190位核苷酸T會被C取代，使翻譯的色氨酸被精氨酸所取代，致使β3-AR的活性降低。其突變幾率在不同國家人群表現(xiàn)不同，說明β3-AR具有民族，區(qū)域的差異。由于基因突變，缺陷β3-AR使機體能量代謝障礙，產(chǎn)生胰島素抵抗。在糖尿病腎病的模型中，Trp64Arg等位基因突變分布頻率明顯升高，而且這可能與微循環(huán)[14]密切相關(guān)。與此同時，由于β3-AR與脂質(zhì)代謝密切相關(guān)，所以β3-AR可能通過影響血管內(nèi)皮[15]來影響糖尿病腎病的病程。但目前的研究對β3-AR在糖尿病腎病中機制還不是很明確。

4 β3-AR研究的意義

最新的發(fā)現(xiàn)主要集中在β3-AR在腎小管水鹽的重吸收上，人們發(fā)現(xiàn)了它與抗利尿激素表現(xiàn)出極其相似的功能，都具有抗利尿的作用，而且都是通過激活cAMP的活性，引起TAL管腔膜上NKCC2的磷酸化水平升高和CCD主細胞上AQP2的遷移[16]。這對于尿崩癥[17]和多囊腎患者的治療帶來了福音。尿崩癥有多種類型，其中有一類由于AVPR2功能障礙引起的X-linked型尿崩癥(XNDI)[18]。β3-AR抗利尿作用的發(fā)現(xiàn)可以繞過AVPR2，提高NKCC2和AQP2的活性，從而改善患者尿液濃縮能力，為臨床提供了潛在的藥物治療靶點。

5 展望

現(xiàn)在人們對于腎臟β3-AR的研究還處于一個起步的階段。關(guān)于β3-AR在神經(jīng)系統(tǒng)控制腎臟功能的作用，β3-AR在糖尿病腎病作用，以及β3-AR突變對于腎臟血流量以及腎小管離子重吸收方面的影響現(xiàn)在還不清楚。例如，在抗利尿作用上，β3-AR是否還可以激活除AQP2以外的其他水通道；β3-AR是否可以影響DCT管腔膜上鉀氯轉(zhuǎn)運體(K-Cl cotransporter，NCC)功能影響離子重吸收，需要更多科研工作者進行深入的探討和研究。