楊璐檜，吳盼倩，董 華，趙維佳，李玉葉

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科、國家衛(wèi)健委毒品依賴和戒治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 昆明 650032）

大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Bullous systemic lupus erythematosus，BSLE）是一種表皮下免疫性大皰性疾病，是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）的罕見亞型，臨床表現(xiàn)為紅斑、水皰，常需要與其他大皰性皮膚疾病進(jìn)行鑒別。本研究采用回顧性方法，對2001 年至2019 年中國期刊全文數(shù)據(jù)庫報(bào)道的44 例BSLE 患者的臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、皮損病理特征、治療及預(yù)后進(jìn)行分析，為進(jìn)一步完善BSLE 的診治提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 對象及方法 檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫中2001 年至2019 年發(fā)表的BSLE 個案36 篇，共44 例患者。收集年齡、性別、合并癥狀及體征、既往診斷疾病、皮損特點(diǎn)、皮損組織病理及直接免疫熒光表現(xiàn)、抗核抗體譜結(jié)果、系統(tǒng)受累情況、合并感染情況、治療方案、療程及預(yù)后等相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.2 統(tǒng)計(jì)方法 采用Excel 建立數(shù)據(jù)庫，并對數(shù)據(jù)進(jìn)行構(gòu)成比分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 44 例BSLE 患者中，男7 例（15.9%），女37 例（84.1%），男女比例為1∶5.2，年齡（10～57）歲，平均年齡（27±12）歲，（21 ～40）歲年齡段占54.5%，占比例最大，見表1。12 例（27.3%）患者既往有SLE 病史，32 例（72.7%）患者以水皰樣皮損作為SLE 首發(fā)癥狀。病程中同時合并發(fā)熱者15 例（34.1%）、口 腔 潰 瘍11 例（25%）、關(guān) 節(jié)痛10 例（22.7%）、蝶形紅斑8 例（18.2%）、脫發(fā)7例（15.9%）、水腫6 例（13.6%）、血管炎改變4 例（9.1%）、雷諾現(xiàn)象1 例（2.3%）、光過敏現(xiàn)象1 例（2.3%）、尿 少1 例（2.3%）、妊 娠1 例（2.3%）、皮損瘙癢7 例（15.9%）、疼痛3 例（6.8%）。44 例患者中有24 例（55%）誤診為其他皮膚病，其中7 例（15.9%）誤診為其他大皰性皮膚病，見表2。

2.2 臨床表現(xiàn)

2.2.1 皮損特點(diǎn) 44 例患者均表現(xiàn)為面部、軀干或四肢水皰，其中19 例（43.2%）皮損累及全身，25例（56.8%）除水皰以外還伴有紅斑，9 例（20.5%）出現(xiàn)口腔黏膜潰瘍，1 例（2.3%）皮損愈合后出現(xiàn)色素減退。

表1 性別與年齡分布（n，%）

表2 誤診疾病（n，%）

2.2.2 其他臟器受累情況 病程中，35 例（79.5%）患者出現(xiàn)血液系統(tǒng)受累，33 例（75.0%）患者出現(xiàn)不同程度腎臟受累，17 例（38.6%）患者肝功能異常，11 例（25.0%）伴有漿膜腔積液，見表3。

表3 臟器受累情況（n，%）

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 44 例患者ANA 均呈陽性，其中均 質(zhì) 型7 例（15.9%）；斑點(diǎn) 型10 例（22.7%）；均質(zhì)斑點(diǎn)型3 例（6.8%）；不詳24 例（54.5%）。滴度1 ∶80，7 例（15.9%）；1 ∶160，1 例（2.3%）；1 ∶320，8 例（18.2%）；1 ∶640，2 例（4.5%）；1 ∶1 280，6例（13.6%），余20 例（45.5%）不詳?？筪sDNA 抗體陽性31 例（70.5%），抗Sm 抗體陽性24 例（54.5%）。補(bǔ)體降低27 例（61.4%），2 例（4.5%）正常，15例（34.1%）不詳。1 例（2.3%）患者EB 病毒感染陽性，2 例（4.5%）皮損分泌物培養(yǎng)革蘭氏陽性菌陽性，1 例（2.3%）化膿性鏈球菌陽性。

2.4 組織病理 44 例患者皮損組織病理均提示表皮下水皰，其中16 例（36.4%）伴有基底細(xì)胞液化變性，32 例（72.7%）真皮中性粒細(xì)胞浸潤，28 例（63.6%）直接免疫熒光（DIF）基底膜線狀I(lǐng)gG 沉積，見表4。

表4 組織病理及免疫熒光特點(diǎn)（n，%）

2.5 治療及預(yù)后 42 例（95.5%）患者接受了激素治療，其中15 例（34.1%）為激素聯(lián)合氨苯砜。1 例（2.3%）抗感染及局部治療，1 例（2.3%）治療過程不詳。25 例（56.8%）患者治療1 個月內(nèi)皮損消退，38 例（86.4%）治療后病情好轉(zhuǎn)，見表5。

表5 治療及預(yù)后

3 討論

皮膚黏膜損害是SLE 常見的臨床表現(xiàn)，76%的患者可在病程中出現(xiàn)皮損[1]。SLE 患者病程中發(fā)生水皰主要有以下三種機(jī)制[2]：① SLE 患者狼瘡皮損基礎(chǔ)上發(fā)生水皰，與皮損區(qū)基底細(xì)胞損傷劇烈有關(guān)，病理上可見基底膜帶基底細(xì)胞的空泡化變性和真皮淺層單核細(xì)胞浸潤；② 中毒性表皮壞死樣大皰性狼瘡，表現(xiàn)為廣泛的大片狀表皮剝脫及壞死；③ BSLE，病理可見表皮下水皰和真皮淺層中性粒細(xì)胞真皮浸潤。BSLE 患者大皰性皮損可在紅斑或正常皮膚上發(fā)生，組織病理檢查可出現(xiàn)基底細(xì)胞液化變性，但有觀點(diǎn)提出其并不是SLE 狼瘡皮損的表現(xiàn)形式[3]。SLE病程中的大皰性皮損也有可能是SLE 合并其他大皰性疾病如類天皰瘡、皰疹樣皮炎或多形紅斑疾病等疾病的臨床表現(xiàn)[4]。研究發(fā)現(xiàn)BSLE 的發(fā)生可能與自身免疫抗體-Ⅶ 型膠原蛋白抗體以及層粘接蛋白-5、層粘接蛋白-6 和BP 抗原-1 等存在相關(guān)[5、6]。Gammon 和Briggaman 在1993 年 提 出 了BSLE 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，Yell 等人[8]1995 年進(jìn)一步修訂了此標(biāo)準(zhǔn)，建議符合以下三項(xiàng)即可診斷為BSLE：① 符合美國風(fēng)濕協(xié)會要求的SLE 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；② 并發(fā)表皮下水皰或大皰；③ 免疫熒光檢查發(fā)現(xiàn)IgG 和/或IgM、IgA 沉積或結(jié)合于表皮基底膜帶（BMZ）。

BSLE 臨床少見，發(fā)病率小于1%[9]，多見于（20 ～40）歲青年女性[10]，但男性也可發(fā)生BSLE[11、12]。本次研究中47.7%患者為育齡期女性，15.9%患者為男性。典型臨床表現(xiàn)為紅斑或正常皮膚上出現(xiàn)水皰、大皰，尼氏征陰性，伴輕度瘙癢或無明顯自覺癥狀。皮損好發(fā)于面部、頸部、上肢等曝光部位，也可泛發(fā)全身，并累及口腔黏膜。大皰性皮損可作為SLE 的首發(fā)表現(xiàn)，也可發(fā)生于病程的任何階段，但常發(fā)生于SLE 活動期且常伴有狼瘡性腎炎甚至出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀[13]。Chanprapaph 等人[14]對5 149 例SLE 患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)90% BSLE 患者同時合并狼瘡性腎炎，認(rèn)為BSLE 的出現(xiàn)可作為患者病情活動及內(nèi)臟受累的一個指征。De 等人[3]對128 例BLSE 進(jìn)行分析，36%患者以大皰性皮損為BSLE 首發(fā)癥狀，50%出現(xiàn)大皰性皮損時伴有狼瘡性腎炎，45%出現(xiàn)血液系統(tǒng)受累，7%合并狼瘡性腦病，指出BSLE 是疾病高度活動的表現(xiàn)，并存在合并狼瘡性腎炎及神經(jīng)精神癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。本次研究中，72.7%患者以大皰性皮損為首發(fā)表現(xiàn)，75%出現(xiàn)大皰性皮損時合并腎臟受累，79.5%血液系統(tǒng)受累，25%出現(xiàn)漿膜腔積液，與既往文獻(xiàn)報(bào)道相符，提示BSLE 與疾病活動及內(nèi)臟受累高度相關(guān)。Banchereau 等人[15]發(fā)現(xiàn)在活動性腎炎的進(jìn)展過程中，中性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)錄增加，提示BSLE和狼瘡性腎炎之間可能存在聯(lián)系。

BSLE 需與獲得性大皰性表皮松解癥（Epidermolysis bullosa acquisita，EBA）、皰疹樣皮炎（Dermatitis herpetiformis，DH）、大 皰 性 類 天 皰 瘡（bullous pemphigoid，BP）、線狀I(lǐng)gA 大皰性皮病（Linear IgA bullous dermatosis，LABD）相鑒別。BSLE 與EBA都可出現(xiàn)VII 型膠原抗體陽性，并且在免疫病理學(xué)上有很多相似性，但臨床上BSLE 患者水皰一般不伴有炎性改變，皮損愈合后可無瘢痕和粟丘疹，且可出現(xiàn)色素減退。BSLE 是一種暫時泛發(fā)的大皰性疾病，病程沒有EBA 長久，用氨苯砜治療有效，更有可能實(shí)現(xiàn)完全治愈[16]。DH 主要見于兒童和年輕人，與谷蛋白敏感有關(guān)，也是一個與基因異常密切相關(guān)的疾病，組織病理上可見表皮下水皰和真皮中性粒細(xì)胞浸潤，免疫熒光可見IgA、C3在真皮乳頭顆粒狀沉積[17]。BP相比BSLE 常見于老年人，可出現(xiàn)抗BP230 抗體及抗BP180 抗體陽性，組織病理見表皮下水皰伴嗜酸性粒細(xì)胞為主的細(xì)胞浸潤，免疫熒光可見IgG 和C3沉積[18]。LABD 的主要特點(diǎn)為直接免疫熒光可見基底膜帶IgA 及C3呈線性沉積，故可以此進(jìn)行鑒別。本次研究中有55%的患者既往診斷為其他疾病，其中有15.9%的患者被誤診為其他大皰類疾病。因此，對于激素治療效果不佳的大皰性疾病患者合并系統(tǒng)損害時，需要及時完善自身免疫相關(guān)抗體并進(jìn)行各系統(tǒng)評估，避免誤診延誤病情。

在治療方面，氨苯砜被認(rèn)為對BSLE 的大皰性皮損具有顯著臨床療效，其抗炎的主要作用機(jī)制是抑制中性粒細(xì)胞活性[19]。但需注意氨苯砜的不良反應(yīng)，用藥期間嚴(yán)格監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功。多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑對BSLE 病情也有明顯改善[20]。尤其是對于既往有SLE 病史，長期服用激素控制病情的患者，增加激素劑量可使病情得到明顯改善[21]。對于BSLE 伴有系統(tǒng)受累如狼瘡性腎炎的患者，系統(tǒng)使用激素聯(lián)合免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、羥氯喹均有良好療效[22、23]。少量的研究表明甲氨蝶呤對皮損改善效果明顯，有望成為替代氨苯砜治療皮損的藥物[16、24]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)生物制劑利妥昔單抗可減少成熟B 細(xì)胞，從而減少Ⅶ 型膠原抗體的產(chǎn)生，對氨苯砜、激素及免疫抑制劑治療抵抗的患者在使用利妥昔單抗后病情明顯好轉(zhuǎn)[25]。

綜上，BSLE 是一種發(fā)生于SLE 患者的中性粒細(xì)胞性自身免疫性大皰性疾病，常提示患者病情活動，并存在腎臟受累甚至出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。在臨床工作中，對于發(fā)生大皰性皮損的患者，尤其是女性患者，需警惕BSLE，積極完善自身免疫性抗體及組織病理熒光檢查以明確診斷，同時對各器官系統(tǒng)進(jìn)行評估，及時給予激素、氨苯砜或免疫抑制劑治療，控制病情進(jìn)展。