徐曉作，朱小春

（1.溫州醫(yī)科大學定理臨床學院 溫州市中心醫(yī)院 風濕免疫科，浙江 溫州 325000；2.溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 風濕免疫科，浙江 溫州 325015）

類風濕性關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種反復發(fā)作，以對稱性多關節(jié)受累為主的一種異質性、系統(tǒng)性的自身免疫性疾病。其病理特征為慢性滑膜炎，主要侵及骨和軟骨下層，造成關節(jié)破壞、關節(jié)畸形、功能障礙。RA患者因炎癥反應、關節(jié)疼痛及功能障礙而限制了運動，更進一步加速了骨吸收，減少骨形成，導致骨質疏松癥（osteoporosis，OP）的發(fā)生，RA患者合并OP更易發(fā)生脆性骨折，致殘率更高。目前國際學術界公認的OP的診斷是以雙能X線吸收法（X-ray absorption method，DXA）測量腰椎正位和髖部骨密度（bone mineral density，BMD），以T值（T值用于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女和50歲以上男性骨質疏松的診斷）作為診斷標準，但很多老年人因行動不便，存在檢測受限的可能，同時由于RA患者大多合并關節(jié)退行性病變，對檢測腰椎及髖部的BMD結果可能存在影響[1]。而前臂BMD檢測較髖部及腰椎能更方便、快捷地發(fā)現(xiàn)早期RA患者的BMD變化，且檢測結果可靠[2-3]。本研究通過測定絕經(jīng)后女性RA患者前臂BMD，并結合骨代謝指標來探討絕經(jīng)后女性RA患者發(fā)生OP的風險。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取溫州市中心醫(yī)院風濕免疫科2016年3月至2018年10月就診并資料完整的絕經(jīng)后女性RA患者96例為RA組，所有患者均符合2010年歐洲風濕病聯(lián)盟（EULAR）、美國風濕病協(xié)會（ACR）制定的RA新分類標準[4]。年齡39～87（64.2±12.1）歲，BMI為（22.1±3.1）kg/m2；排除標準：曾經(jīng)接受過維生素D以及類似物、鈣劑、雙膦酸鹽類藥物，應用雌激素、雄激素、抗凝劑及影響骨代謝的藥物史，甲狀腺、甲狀旁腺等疾病、惡性腫瘤、其他代謝性骨病者，近半年服用過糖皮質激素以及長期臥床者。選擇醫(yī)院同期健康絕經(jīng)后女性體檢者（均經(jīng)健康體檢，無肝腎功能異常，無內分泌紊亂及鈣磷代謝異常）25例為對照組，年齡39～86（66.2±14.4）歲，BMI為（23.4±3.5）kg/m2，2組年齡、BMI差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究獲本院倫理委員會的批準。所有受檢者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 資料收集：采用美國Hologic公司生產(chǎn)的BMD儀（ASY-05119）測量非受力側前臂BMD、骨礦含量（bone mineral conten，BMC）與同性別峰值比較，得出T值[T值=（BMD所測值-BMD正常青年人群參考值）÷SD正常青年人群參考值]。根據(jù)WHO推薦的OP診斷標準：正常為T值≥-1.0，OP為T值≤-2.5，-1.0＞T值＞-2.5為骨量減少；OP的同時伴有脆性骨折者，則記為嚴重OP[5]。RA疾病活動度：按紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）計算28個關節(jié)疾病活動度評分[DAS28，DAS28=0.56×SQRT（T28）+0.28×SQRT（SW28）+0.70×LN（ESR）×1.08+0.16]。

1.2.2 骨代謝指標檢測：所有研究對象于清晨6～8點之間抽靜脈血4 mL于促凝管中，2 h內分離出血清備檢，置于-20 ℃冰箱保存，當天成批檢測，采用瑞士羅氏全自動電化學發(fā)光免疫分析儀，按1602檢測試劑盒說明書操作，檢測骨代謝指標血清I型原膠原N-端前肽（type I collagen N-terminal peptide，PINP）、血清I型膠原交聯(lián)C-末端肽（type I collagen crosslinked C-terminal peptide，β-CTX）、氮端骨鈣素（amino-terminal osteocalcin，NOC）。

1.2.3 實驗室指標檢測：所有研究對象于晨6～8點之間抽取靜脈血8 mL于抗凝管，2 h內分離出血清備檢，置于-20 ℃冰箱保存，當天成批檢測，采用魏氏法檢測ESR，用免疫比濁法檢測血清CRP，用速率散射比濁法檢測類風濕因子（rheumatoid factor，RF），用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（anti-cyclic citrullinated peptide antibody，A-CCP）。

1.3 統(tǒng)計學處理方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計量資料采用表示，2組間比較用獨立樣本t檢驗（符合正態(tài)分布且方差齊的用t檢驗，方差不齊采用矯正t檢驗）；相關性分析用pearson相關分析，二項分類資料回歸分析采用logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 RA組和對照組BMD、BMC比較 RA組BMC和BMD較對照組低，2組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表1。

表1 RA組骨密度及骨代謝指標與對照組的比較

2.2 RA組和對照組骨代謝指標比較 RA組PINP和NOC均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；RA組β-CTX高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表1。

2.3 RA組中BMC、BMD和骨代謝指標的相關性分析 BMC與年齡、β-CTX、DAS28、ESR呈負相關（P＜0.01），與PINP呈正相關（P＜0.01），與NOC、CRP、RF、BMI無相關性（P＞0.05）；BMD與年齡、β-CTX、DAS28呈負相關（P＜0.01），與PINP呈正相關（P＜0.01），與NOC、CRP、RF、ESR、BMI無相關性（P＞0.05）。見表2。

表2 RA組BMC、BMD與生化指標的相關性分析

2.4 RA患者發(fā)生OP的影響因素 RA組按是否有OP分為2組進行多因素logistic回歸分析。RA組96例患者中OP有64例（占66.7%），將年齡、BMI、CCP、RF、PINP、β-CTX、NOC、CRP、ESR、DAS28進行單因素非條件logistic回歸分析篩選出有統(tǒng)計意義的變量，再將有意義的統(tǒng)計變量進行多因素logis-tic回歸分析，結果顯示年齡、β-CTX為發(fā)生OP的危險因素（OR=0.450，95%CI=0.606～0.921，P=0.006；OR=1.008，95%CI=1.002～1.016，P=0.031）；PINP為發(fā)生OP的保護性因素（OR=1.060，95%CI=1.005～1.118，P=0.003）。

3 討論

RA常常合并OP，且在疾病早期即可出現(xiàn)，大大增加骨折發(fā)生的風險；RA患者四肢骨局部的骨流失是RA患者最早的關節(jié)表現(xiàn)，并被作為ACR診斷標準之一[4]；而疾病后期中軸骨的廣泛骨流失是RA最常見的關節(jié)外表現(xiàn)之一。目前大多數(shù)研究多采用測定RA中軸骨的BMD，而RA疾病早期的骨流失主要在四肢骨，且中軸骨的測定對老年人而言多有不便，本研究采用測定前臂BMD、BMC發(fā)現(xiàn)，在RA患者中BMC、BMD較對照組下降明顯，即骨量丟失明顯，提示RA患者前臂OP的發(fā)生率較正常人高，與國內外研究結果[6-7]一致。

骨代謝是一個持續(xù)的過程，骨形成的相對減弱及骨吸收的相對增強導致OP的發(fā)生，這種骨轉換過程可以通過生化標志即骨代謝指標反映出來；由于短期內BMD的變化甚小，檢測BMD不能快速、動態(tài)觀察骨質變化情況，但測定骨代謝指標能了解骨形成、骨吸收的動態(tài)信息，快速查明骨代謝改變。其中代表骨吸收的指標β-CTX是骨膠原溶解釋放的I型膠原蛋白被蛋白水解酶分解的產(chǎn)物，骨吸收增加時，骨呈現(xiàn)高轉換形態(tài)，明顯升高。本研究表明，RA患者β-CTX較對照組明顯升高，提示RA骨轉換增加，與之前的研究[8-10]結果基本一致；在RA組中對β-CTX進行線性分析顯示，β-CTX和BMD呈線性負相關，logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)β-CTX是OP發(fā)生的獨立危險因素。骨形成指標PINP是I型前膠原細胞外分解產(chǎn)物，其血液中的含量主要反映I型膠原的合成速率和骨轉換的情況，升高提示I型膠原合成速率加快。目前認為PINP比骨鈣素更能夠特異和敏感地反映骨形成，且不受激素影響[11]。本研究顯示，PINP在RA組較對照組明顯減少，且與BMD呈正相關，logistic回歸分析顯示，PINP是發(fā)生OP的保護性因素，與之前相關研究[12-13]結果基本一致（該研究發(fā)現(xiàn)PINP在RA組較對照組明顯低，且與甲氨蝶呤、環(huán)孢素等藥物治療與否無關）；本研究與CAETANO等[14]研究結果有差異，其建立慢性關節(jié)炎的小鼠模型發(fā)現(xiàn)，有關節(jié)炎的小鼠血清較無關節(jié)炎組明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義，而β-CTX在2組間差異無統(tǒng)計學意義，這可能與研究的本體不同，且不同指標之間相互作用，治療、病程、疾病活動度不同有關。本研究還發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增加，RA患者的骨量逐漸減少，且logistic回歸分析提示年齡是OP發(fā)生的獨立危險因素，說明年齡在RA患者OP的發(fā)生過程中也起著一定的作用。本研究發(fā)現(xiàn)RF、抗CCP抗體、CPR、ESR與BMD無相關性，與之前研究[15-16]有差異，可能與本研究主要是以測定前臂BMD為主，且樣本量偏小，為橫斷面研究有關。DAS28是RA患者活動性評價的一個綜合指標。有研究表明[15]，疾病活動與骨破壞有密切聯(lián)系，本研究發(fā)現(xiàn)，RA患者BMD、BMC含量與DAS28呈負相關，線性回歸分析也顯示，RA患者BMC含量與DAS28呈負相關。這提示骨量的丟失與疾病活動存在一定的聯(lián)系，疾病的活動會加速RA患者的骨流失。綜上所述，RA患者前臂BMD較對照組明顯低，測定血中PINP、β-CTX兩個骨代謝指標能敏感地反映出RA患者體內骨代謝狀態(tài)，對OP的診斷有較高價值，且疾病活動可能與OP的發(fā)生相關。但RA患者OP的發(fā)生還與多種因素有關，有待進一步大樣本前瞻性的研究深入探討。