楊 靜

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，重慶 430037)

甲狀腺激素抵抗綜合征(syndrome of thyroid hormone resistance, RTH)又名甲狀腺激素不敏感綜合征(syndrome of impaired sensitivity to thyroid hormone, ISTH)，是由于編碼甲狀腺激素受體的基因突變導(dǎo)致靶組織對(duì)甲狀腺激素敏感性下降的常染色體顯性遺傳病，具有家族發(fā)病傾向，少數(shù)系散發(fā)病例(約占15%)。該病發(fā)病率為活產(chǎn)嬰兒的1/40000～1/50000，屬于內(nèi)分泌罕見(jiàn)疾病[1-2]，典型甲狀腺功能表現(xiàn)為游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)升高、促甲狀腺素(TSH)不被抑制(可正?？缮?[3]，部分患者僅僅是由于意外發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常就診，這就需要與甲狀腺功能異常的其他疾病，如彌漫性毒性甲狀腺腫、中樞性甲狀腺功能亢進(jìn)及異嗜性抗體干擾等情況鑒別。并且患者的臨床表現(xiàn)存在顯著的異質(zhì)性，可表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減低、或者兩者兼而有之的癥狀，部分患者也可以沒(méi)有明顯癥狀，因此，臨床上十分容易誤診或漏診，甚至可能會(huì)采取不適當(dāng)?shù)闹委煷胧4-5]。為進(jìn)一步提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)報(bào)道1例在我院確診的RTH并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，女性，50歲，發(fā)育正常，無(wú)顏面及顱骨畸形、嗅覺(jué)、視力、視野均正常。平素?zé)o心悸、怕熱多汗、手抖、易饑、怕冷乏力、腹脹便秘、記憶力減退等不適，精神、食欲可，意識(shí)清晰、聽(tīng)力正常、對(duì)答切題、智力良好、生活自理?；颊咴诒敬稳朐?個(gè)月前，因“子宮肌瘤”于外院住院期間查甲狀腺功能：FT3 6.94 pmol/L(參考范圍2.63～5.71 pmol/L)、FT4 22.65 pmol/L(參考范圍9.1～19.24 pmol/L)、TSH 1.12 mIU/L(參考范圍0.35～4.94 mIU/L)，遂因甲狀腺功能異常取消手術(shù)，后患者就診于某中醫(yī)院，復(fù)查甲狀腺功能：FT3 9.06 pmol/L(參考范圍3.5～6.5 pmol/L)、FT4 35.01 pmol/L(參考范圍11.5～22.7 pmol/L)、TSH 2.98 mIU/L(參考范圍0.51～4.94 mIU/L)，該院診斷為甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥，予以口服甲巰咪唑片10 mg/d，服藥1月后復(fù)查甲狀腺功能：FT3 8.52 pmol/L(參考范圍3.5～6.5 pmol/L)、FT4 33.42 pmol/L(參考范圍11.5～22.7 pmol/L)、TSH 1.44 mIU/L(0.51～4.94 mIU/L)，遂調(diào)整甲巰咪唑片劑量為10 mg/d、15 mg/次日，交替口服，如此服藥6周后于婦幼保健院復(fù)查甲狀腺功能：FT3 5.18 pmol/L(參考范圍2.63～5.71 pmol/L)、FT4 18.79 pmol/L(參考范圍9.1～19.24 pmol/L)、TSH 6.25 mIU/L(0.35～4.94 mIU/L)，繼續(xù)該方案服藥6周，于成都某醫(yī)院復(fù)查甲狀腺功能：FT3 6.08 pmol/L(參考范圍3.54～6.47 pmol/L)、FT4 25.2 pmol/L(參考范圍11.48～23.22 pmol/L)、TSH 6.32 mIU/L(參考范圍0.55～4.78 mIU/L)，遵醫(yī)囑服藥方案調(diào)整為甲巰咪唑片5 mg/d，甲狀腺超聲：甲狀腺稍增大，腺體回聲欠均質(zhì)，左側(cè)葉探及2枚弱回聲結(jié)節(jié)，較大者大小約1.5 cm×0.9 cm×1.3 cm，形態(tài)規(guī)則，邊界清晰，較大者其內(nèi)可見(jiàn)點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，右側(cè)甲狀腺未見(jiàn)占位，頸部未及腫大淋巴結(jié)。患者為治療甲狀腺結(jié)節(jié)2019年5月14日就診于我院普外科，查甲狀腺功能：FT3 8.78 pmol/L(參考范圍3.10～6.89 pmol/L)、FT4 30.79 pmol/L(參考范圍11～22 pmol/L)、TSH 3.98 mIU/L(參考范圍0.27～4.20 mIU/L)、TGAb 12.92 IU/ml(參考范圍0～115 IU/ml)、TPOAb 16.21 IU/ml(參考范圍0～34 IU/ml)、TG 95.68 μg/L(參考范圍3.5～77 μg/L)、T3 2.82 nmol/L(參考范圍1.3～3.1 nmol/L)、T4 186.7 nmol/L(參考范圍66～181 nmol/L)、TRAb 0.85 IU/L(參考范圍0～1.75 IU/L)，會(huì)診后為進(jìn)一步明確甲狀腺功能異常原因及甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)轉(zhuǎn)入內(nèi)分泌科(歷次甲狀腺功能及用藥情況見(jiàn)表1)。該患者于半年前診斷“糖尿病”，口服二甲雙胍0.5 g，2次/日，血糖控制良好，入院后查空腹血糖6～7 mmol/L、餐后2小時(shí)血糖5～10 mmol/L、糖化血紅蛋白6.5%。既往無(wú)高血壓、心臟病病史。查體雙側(cè)甲狀腺Ⅰ度腫大，左側(cè)甲狀腺可捫及一枚結(jié)節(jié)，大小約1.5 cm×1.5 cm，光滑、質(zhì)中、可隨吞咽移動(dòng)、無(wú)觸痛，頸部淋巴結(jié)未捫及腫大。超聲引導(dǎo)下甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)結(jié)果：良性病變，查見(jiàn)濾泡細(xì)胞、膠質(zhì)及淋巴細(xì)胞，建議觀察隨訪。血常規(guī)、肝腎功、性激素8項(xiàng)、促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇節(jié)律、生長(zhǎng)激素均未見(jiàn)明顯異常，甘油三酯2.33 mmol/L(參考范圍0～1.7 mmol/L)，膽固醇6.05 mmol/L(參考范圍0～5.2 mmol/L)，低密度脂蛋白膽固醇3.53 mmol/L(參考范圍2.07～3.1 mmol/L)。為進(jìn)一步查找甲狀腺功能異常原因完善了以下檢查：鞍區(qū)MRI提示垂體未見(jiàn)確切占位及明顯異常信號(hào)影，生長(zhǎng)抑素抑制試驗(yàn)基礎(chǔ)TSH為3.6 mIU/L，24小時(shí)TSH為1.95 IU/L，抑制率為45.8%，不足50%，中樞性甲狀腺功能亢進(jìn)證據(jù)不足。囑其停服賽治1個(gè)月后復(fù)查甲狀腺功能：FT3 8.77 pmol/L(參考范圍3.1～6.89 pmol/L)、FT4 22.07 pmol/L(參考范圍11～22 pmol/L)、TSH 2.69 mIU/L(參考范圍0.27～4.20 mIU/L)。同一份血液標(biāo)本行聚乙二醇沉淀后檢測(cè)甲狀腺功能FT3 6.37 pmol/L(參考范圍3.1～6.89 pmol/L)、FT4 24.17 pmol/L(參考范圍11～22 pmol/L)、TSH 1.04 mIU/L(參考范圍0.27～4.20 IU/L)，排除嗜異性抗體導(dǎo)致的結(jié)果干擾。吸碘率檢查：3小時(shí)攝碘率6.1%，24小時(shí)攝碘率24.1%，均在正常范圍。華大基因全外顯子測(cè)序顯示位于第3號(hào)染色體的甲狀腺激素受體β(thyroid hormone receptor beta，THRβ)基因雜合突變NM_000461.4:c.962A>C(p.Tyr321Ser)，該突變導(dǎo)致甲狀腺激素抵抗綜合征(syndrome of thyroid hormone Resistance, RTH)[4]。綜合患者上述檢查及基因測(cè)序結(jié)果，診斷為RTH。

表1 患者甲狀腺功能及服藥情況

2 討 論

RTH患者臨床表現(xiàn)多樣，異質(zhì)性顯著，可能表現(xiàn)為：甲狀腺腫、甲狀腺結(jié)節(jié)、心動(dòng)過(guò)速、智力落后、多動(dòng)癥、色盲、矮身材、骨量減少、反復(fù)耳及咽喉感染、聽(tīng)力受損、顏面以及身體其他部位的畸形、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害[6]，部分患者亦可沒(méi)有上述癥狀，并且RTH發(fā)病率極低，臨床罕見(jiàn)，絕大部分臨床醫(yī)生對(duì)該病缺少認(rèn)識(shí)導(dǎo)致誤診、漏診。

目前，該病的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。既往研究表明，人類(lèi)存在兩種甲狀腺激素受體(thyroid hormone receptor, THR)基因，分別是位于第3號(hào)染色體的甲狀腺激素受體β(thyroid hormone receptor beta, THRβ)基因和第17號(hào)染色體上的甲狀腺激素受體α(thyroid hormone receptor alpha, THRα)基因，通過(guò)選擇性剪接這兩個(gè)基因可以表達(dá)為4種功能亞型：THRα1、 THRβ1、 THRβ2、THRβ3，不同組織分布的亞型不同，THRα1主要分部在胃腸、心臟、骨骼、骨骼肌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在腦部高表達(dá)，在腎臟、骨骼肌、肺、心臟、肝臟低表達(dá)，THRβ1主要分布在腦、肝臟、腎臟、心臟、甲狀腺，THRβ2分布在下丘腦、垂體、耳蝸、視網(wǎng)膜，THRβ3主要在腎臟、肝臟、肺[7]，任何一種甲狀腺激素受體的基因突變，都會(huì)導(dǎo)致受體功能缺陷，從而與配體親和力減低、與活化因子的相互作用減弱，最終影響轉(zhuǎn)錄[8]，相較于野生型THRβ、THRα，突變型的生物活性均顯著下降[9]。并且，一項(xiàng)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，TRHβ基因缺陷鼠的QRS延長(zhǎng)、左心室射血分?jǐn)?shù)減低，心臟情況更接近于甲狀腺功能減低鼠，可見(jiàn)在心臟TRHβ突變?cè)斐傻呢?fù)效應(yīng)足以抵抗心臟正常THRα的正效應(yīng)[10]。Kahaly等[11]研究了41名RTH患者的心臟超聲，發(fā)現(xiàn)這些患者心動(dòng)過(guò)速、心室舒張功能減退，很多參數(shù)都介于甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺功能正常者之間，從而推斷由于心臟上同時(shí)存在TRHβ、THRα導(dǎo)致RTH患者的心臟對(duì)于甲狀腺素仍然存在一定反應(yīng)，只是不完全，并不表現(xiàn)為單純的正性或負(fù)性效應(yīng)。因此，研究者推測(cè)RTH患者臨床癥狀差異顯著或許正是與不同組織上分布的占優(yōu)勢(shì)的亞型不同有關(guān)，突變基因表達(dá)的部位、程度、激素代償?shù)挠行怨餐瑳Q定了患者的臨床表現(xiàn)。本例患者心臟超聲和心電圖結(jié)果未見(jiàn)明顯異常在一定程度上也印證了這一觀點(diǎn)。

事實(shí)上，在已報(bào)道的RTH病例中如本例患者一樣僅僅是甲狀腺功能異常而無(wú)明顯臨床表現(xiàn)的并不少見(jiàn)，對(duì)于這部分患者診斷還是具有一定難度的，確診主要依靠基因測(cè)序。研究發(fā)現(xiàn)，該病85%～90%的患者都是由于THRβ基因突變致病，多數(shù)為雜合突變，突變位點(diǎn)目前達(dá)到了170多個(gè)[7]。值得注意的是，在15%的患者并沒(méi)有看到明確的基因突變，考慮可能是由于突變位點(diǎn)不在THRβ、THRα的突變熱點(diǎn)區(qū)，抑或是配體、甲狀腺激素轉(zhuǎn)運(yùn)體、受體后缺陷所致，也就是說(shuō)不能以是否存在THRβ基因突變作為診斷該病的唯一依據(jù)，必須結(jié)合臨床表現(xiàn)來(lái)綜合考慮[6]。總之，該病臨床表現(xiàn)紛繁蕪雜并且具有顯著異質(zhì)性，升高的甲狀腺素水平在一定程度上代償了抵抗，很少能看到嚴(yán)重的甲狀腺功能減低，甚至同一個(gè)家系中同一個(gè)位點(diǎn)突變的不同患者臨床表現(xiàn)亦不相同[12]，突變位點(diǎn)與臨床表現(xiàn)之間似乎并沒(méi)有明確的聯(lián)系，但是有報(bào)道顯示在突變的純合子患者臨床表現(xiàn)會(huì)更重，推測(cè)可能與純合子患者受體缺陷程度更重有關(guān)[13-14]。本例患者通過(guò)測(cè)序最終確診是THRβ基因突變導(dǎo)致的RTH，臨床表現(xiàn)不典型，僅僅表現(xiàn)為超聲下甲狀腺體積輕度增大，除了可能與THRβ在靶組織上的低水平表達(dá)相關(guān)，可能與患者年齡偏大有關(guān)，有研究顯示隨著年齡增大RTH患者原有癥狀會(huì)趨于減輕，甚至最終可轉(zhuǎn)為甲狀腺功能正常[1]。雖然文獻(xiàn)中記載甲狀腺腫大也是患者就診的常見(jiàn)原因之一，但該患者在檢查甲狀腺超聲前已連續(xù)使用甲巰咪唑3個(gè)多月，不排除藥物導(dǎo)致的甲狀腺腫大，Glymph等[15]曾報(bào)道了1例成人RTH服用甲巰咪唑后TSH水平上升，甲狀腺腫大并出現(xiàn)壓迫癥狀，停藥后癥狀改善明顯，所以該患者停藥后仍然需要隨訪其甲狀腺超聲?？傊捎诩讕€咪唑或丙硫氧嘧啶對(duì)于RTH患者的臨床獲益并不明確，甚至還存在潛在危害，因此在該病并不推薦使用。

本例患者除了診斷RTH還同時(shí)合并有糖尿病、高血脂，那么，究竟是甲狀腺毒癥促進(jìn)了糖尿病的發(fā)生還是THR基因突變參與了糖尿病發(fā)病也是值得探討的問(wèn)題，回顧文獻(xiàn)可以發(fā)現(xiàn)既往甲狀腺激素與糖脂代謝的關(guān)系已經(jīng)闡釋的比較清楚了，甲狀腺激素在肝臟主要是拮抗胰島素的作用，在肌肉和脂肪則起到協(xié)同胰島素的作用、促進(jìn)組織對(duì)葡萄糖的攝取，在甲狀腺功能亢進(jìn)患者這種平衡被打破導(dǎo)致糖耐量減低，而在甲狀腺功能減低患者由于肌肉和脂肪處于相對(duì)缺血、甲狀腺激素不足的狀態(tài)，因此這些組織也表現(xiàn)出了一定程度的胰島素抵抗。臨床上也觀察到甲狀腺毒癥患者常常出現(xiàn)糖耐量減低，這主要是由于患者胃腸道糖吸收增加、肝糖輸出增加、游離脂肪酸增加所致?；A(chǔ)研究還發(fā)現(xiàn)在鼠的胰島β細(xì)胞甲狀腺激素可以通過(guò)THRβ1快速誘導(dǎo)Akt活化促進(jìn)胰島素的分泌，可見(jiàn)甲狀腺激素本身對(duì)于糖代謝的確具有十分重要的作用。然而，針對(duì)RTH的糖代謝研究鮮有報(bào)道，Santiago等[16]觀察到THR突變的的純合子小鼠更瘦、肝臟葡萄糖生成障礙、糖異生減少、肝糖儲(chǔ)備減少，而雜合子突變小鼠與野生型小鼠在糖代謝方面較為接近。當(dāng)然，轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的研究不能照搬于人類(lèi)，畢竟物種、突變位點(diǎn)、THR亞型組織分布均存在差異。Mitchell等[17]發(fā)現(xiàn)RTH患者與正常人相比胰島素敏感指數(shù)降低、胰島素抵抗指數(shù)顯著升高，其他文獻(xiàn)中也見(jiàn)到了關(guān)于RTH合并糖尿病的報(bào)道，以上均提示甲狀腺激素抵抗與胰島素抵抗存在一定聯(lián)系，但是目前缺少甲狀腺激素抵抗與胰島素抵抗相關(guān)機(jī)制研究。同時(shí)，甲狀腺激素、胰島素抵抗與血脂紊亂也存在千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系。因此，特別強(qiáng)調(diào)在RTH患者要重視篩查可能出現(xiàn)的伴隨疾病如糖尿病、高血脂，并進(jìn)行綜合管理。

雖然，隨著全球范圍內(nèi)報(bào)道的RTH例數(shù)越來(lái)越多，對(duì)該病的認(rèn)識(shí)也日漸深入，但是必須承認(rèn)，迄今仍然缺少非常有效的治療措施。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，三碘甲狀腺乙酸是最有效的藥物，它可以有效抑制TSH和甲狀腺激素的水平、減輕甲狀腺腫大[18]，對(duì)于出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀的患者如果該藥使用無(wú)效也可以考慮使用右旋甲狀腺素T4治療，對(duì)于出現(xiàn)甲狀腺功能減低癥狀的患者可以采用左甲狀腺素T3治療[19]。實(shí)際上，對(duì)于已經(jīng)確診的患者采取何種治療主要取決于患者的臨床表現(xiàn)，而不是將甲狀腺功能調(diào)整至正常。對(duì)于大部分患者而言，升高的甲狀腺激素水平足以克服抵抗效應(yīng)，因此并不需要特殊治療。對(duì)于表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進(jìn)的患者可以使用β受體阻滯劑或者抗焦慮藥物，要避免應(yīng)用抗甲狀腺功能亢進(jìn)藥物，否則除了引起甲狀腺腫大，長(zhǎng)期使用還存在導(dǎo)致垂體瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

最后，還要強(qiáng)調(diào)該病的鑒別診斷，無(wú)論是臨床表現(xiàn)還是甲狀腺功能結(jié)果帶來(lái)的困惑都需要進(jìn)一步通過(guò)完善的病史采集和輔助檢查來(lái)明確診斷。TSH瘤導(dǎo)致的中樞性甲狀腺功能亢進(jìn)通常會(huì)表現(xiàn)出不同程度的高代謝癥狀、腫瘤壓迫癥狀，鞍區(qū)MRI檢查、聯(lián)合評(píng)估垂體分泌的其他激素、生長(zhǎng)抑素抑制試驗(yàn)可以協(xié)助鑒別。當(dāng)然，垂體TSH瘤與RTH同時(shí)存在的病例之前亦有報(bào)道，因此基因測(cè)序在診斷中具有重要意義。但要特別注意的是：對(duì)于甲狀腺功能或臨床表現(xiàn)可疑RTH的患者，建議盡量采用全外顯子測(cè)序以避免遺漏THRβ、THRα突變熱點(diǎn)區(qū)以外的突變。另外，還要認(rèn)識(shí)到目前甲狀腺功能通常采用免疫法測(cè)定，一些與被檢物質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同但活性相似的物質(zhì)會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果，如異嗜性抗體(heterophile antibody, HA)、人抗動(dòng)物抗體(human antianimal antibody, HAAA)、自身抗體、類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)等。其中，HA是相對(duì)較常見(jiàn)的因素，它通過(guò)非特異性結(jié)合，橋聯(lián)捕獲抗體、標(biāo)記抗體或標(biāo)記抗原從而干擾檢驗(yàn)結(jié)果。因此，當(dāng)檢驗(yàn)結(jié)果與臨床表現(xiàn)不符時(shí)需警惕異嗜性抗體的干擾。此外，該病極易被誤診為毒性彌漫性甲狀腺腫，然而毒性彌漫性甲狀腺腫在甲狀腺超聲、吸碘率、TRAb等方面與RTH存在顯著差異，仔細(xì)分析不難辨別。

綜上，對(duì)于甲狀腺功能異?；蛘吲R床癥狀可疑為RTH的患者，推薦與引起甲狀腺毒癥的一系列疾病鑒別診斷的同時(shí)聯(lián)合全外顯子基因測(cè)序以提高該病的診斷率，并且不要忽視患者可能出現(xiàn)的糖脂代謝異常，如合并糖尿病則需長(zhǎng)期干預(yù)。RTH是否需要藥物治療主要取決于對(duì)于患者的臨床癥狀的評(píng)估，特別強(qiáng)調(diào)要避免在RTH患者應(yīng)用抗甲狀腺藥物治療。