羅 鵬，許啟躍，葉樹亮，楊遂軍，楊偉華，韓雪青

1.中國計量大學工業(yè)與商貿(mào)計量技術研究所，浙江 杭州 310018；

2.杭州仰儀科技有限公司，浙江 杭州 310018；

3.浙江省安全生產(chǎn)科學研究院，浙江 杭州 310012

化工產(chǎn)業(yè)是國民經(jīng)濟的重要組成部分，與生產(chǎn)生活息息相關。上世紀六十年代提出的“三傳一反”，開辟了化學工程發(fā)展的第二個里程碑，是化工學科發(fā)展的重要基礎[1]。現(xiàn)階段我國化工行業(yè)發(fā)展較快，水平也有較大提升，但在實際生產(chǎn)中仍然存在生產(chǎn)效率和質量較低的現(xiàn)象，缺乏對反應風險的認知。

隨著儀器科學的發(fā)展，儀器分析在各個學科所占比值越來越高，也逐步推廣應用于化工領域，成為反應工藝開發(fā)、分析及優(yōu)化的重要途徑。JASON 等[2]通過在線紅外光譜分析與微反應器系統(tǒng)相結合，最大程度地提高Pall-Knorr 反應的生產(chǎn)率；MORITZ 等[3]通過使用傅里葉變換衰減全反射紅外光譜（ATR-FTIR）結合一系列連續(xù)溫度階躍實驗，用于快速確定藥物合成工藝開發(fā)過程中的反應動力學，以及設計、縮放合適的工藝和設備；ADJI 等[4]使用反應量熱儀進行硝化反應，用以合成硝酸2-乙基己酯（EHN）的替代品，研究其反應過程的放熱信息，并使用差示掃描量熱儀、質譜儀等對產(chǎn)物進行離線分析。近些年來多種分析儀器在線聯(lián)用的分析方法在農(nóng)藥、食品[5]、電氣[6]、能源[7-9]及新型材料[10]等領域逐漸開始應用，而化工領域的聯(lián)用分析方法仍有待探索。

精細化工及藥物合成在工藝路線和方法上，常有多種反應途徑及優(yōu)化空間，僅依靠單一儀器進行分析獲得的數(shù)據(jù)有限。為了進一步認知和評估化學反應過程，本工作提出基于在線紅外與量熱技術聯(lián)用的原位反應過程研究方法。反應量熱儀是一種動態(tài)熱分析儀器，能在線監(jiān)測化學反應過程的變化，跟蹤反應過程中的溫度等信息，它能使化學反應在特定的條件下進行[11-12]；傅里葉變換紅外光譜法（FTIR）具有整體特征性強、分辨率高、采樣技術簡單和靈敏度高等特點[13]，在線傅里葉紅外光譜儀是研究連續(xù)復雜多產(chǎn)物反應過程的有效手段，同時利用反應量熱儀所提供的原位環(huán)境，精確控制工藝中的壓力、溫度等變量，模擬真實工藝過程，可以在分子尺度上連續(xù)地捕獲材料的結構演化信息[14-15]。實驗以噻吩酯合成工藝為例，通過聯(lián)用反應量熱儀和在線傅里葉紅外光譜儀，利用相關數(shù)據(jù)分析反應速率以及不同工藝條件對反應進程和產(chǎn)物變化的影響，實現(xiàn)對反應過程的評估及優(yōu)化。

1 測量設備

反應量熱儀由反應釜、中央控制器、循環(huán)油浴、攪拌器、校準加熱器、溫度傳感器和進樣泵等組成[16]。圖1 為聯(lián)用裝置示意圖，其中Tr和Tj分別是反應釜內(nèi)樣品溫度和夾套內(nèi)循環(huán)硅油的溫度。實驗中，由中央控制器采集溫度，同時根據(jù)實驗流程，對部件進行控制，從而實現(xiàn)實驗過程的在線監(jiān)測和控制。

反應量熱儀主要測量反應過程中某一時刻的熱量變化，其反應放熱速率可由下式得到：

圖1 聯(lián)用示意Fig.1 Combined schematic diagram

式中：Qr為反應放熱速率；Qc為校準功率，由校準加熱器輸出；Qaccum為反應體系的熱累積速率，通過反應體系質量m、比熱容Cp以及樣品溫度變化速率計算獲得；Qflow是從反應體系向夾套傳遞的熱流量，由傳熱系數(shù)UA 及樣品與夾套溫差（Tr-Tj）計算獲得；Qdos為投料時所應起的熱量損失速率，通過投料速率、投料物比熱容以及投料物溫度計算得到。

在線傅里葉變換紅外（FTIR）光譜儀通過置于反應釜中的金剛石探頭來收集整個合成實驗中實時的光譜圖。

2 應用案例

2.1 噻吩酯合成工藝

2-(噻吩-2-基)乙基4-甲基苯磺酸酯（噻吩酯）是治療血栓類疾病的藥物噻氯匹定和氯吡格雷合成過程中的中間體。在現(xiàn)有的噻吩酯合成工藝中，反應生成物中產(chǎn)物純度不高，副產(chǎn)物所占比重較大。該反應工藝以甲苯作為溶劑，2-噻吩乙醇和對甲苯磺酰氯作為反應物，在特定溫度下加入20%的氫氧化鈉溶液和催化劑進行反應，再通過勻速升溫得到最終產(chǎn)物，噻吩酯合成工藝的反應方程式為：

2.2 實驗方案

實驗通過改變工藝溫度，研究溫度對反應過程和產(chǎn)物成分變化的影響，具體實驗條件如表1 所示。

實驗利用自動反應量熱儀提供原位環(huán)境，模擬真實反應工藝，對反應釜內(nèi)溫度進行控制，并實時記錄釜內(nèi)物料的溫度變化。在反應前后對反應釜內(nèi)物料的傳熱系數(shù)、比熱容進行標定，通過測得的溫度數(shù)據(jù)，分析計算出絕熱溫升、熱轉化率、反應放熱等熱力學參數(shù)。同時實時測定合成實驗的紅外光譜圖，用于判斷反應的進程和不同組分的變化用以區(qū)分不同的反應物和產(chǎn)物，并且與反應量熱數(shù)據(jù)聯(lián)用來評估整個合成工藝。

表1 合成實驗工藝條件Table 1 Synthetic experimental process conditions

實驗前，首先利用在線FTIR 光譜儀測定2-噻吩乙醇、對甲苯磺酰氯和產(chǎn)物噻吩酯的光譜圖，對其特征峰進行識別，根據(jù)實驗過程中檢測成分變化的需要，結合文獻選擇相對強度較高、對應基團明確的特征峰作為監(jiān)測反應中不同成分變化的特征峰，具體物質選擇的特征峰波數(shù)和該特征峰對應的基團如表2 所示。

2.3 實驗結果與數(shù)據(jù)分析

整個實驗過程持續(xù)約450 min，根據(jù)量熱數(shù)據(jù)計算得到的反應放熱、反應物料比熱容、夾套和反應物料之間傳熱系數(shù)等參數(shù)如表3 所示。

表2 反應中物質與其對應特征峰波數(shù)Table 2 Reactant and corresponding wavenumber of the characteristic peak

表3 噻吩酯合成實驗量熱數(shù)據(jù)Table 3 Synthetic experimental calorimetric data

表3 中的總放熱量為在當前工藝條件下反應體系放出的總熱量。對于同一反應，相同反應物質量和反應時間下總放熱量越大代表反應物料的轉化率越高；比放熱焓為單位摩爾質量下物質放出的熱量；進料吸熱為投料時物料從反應體系中帶走的熱量；絕熱溫升表示在絕熱狀態(tài)下反應體系能升高的最大溫度；Tcf（反應失控最高溫度）是冷卻失效的情況下反應體系內(nèi)累積的反應物料反應后達到的溫度；Cp和UA1、UA2分別表示反應開始前和反應開始后的比熱容和傳熱因子與面積的乘積，這些參數(shù)是表征反應安全性的重要依據(jù)。通過表3 可以看出，

三組實驗中第二組的總放熱量最大，其絕熱溫升和反應失控最高溫度較其他兩組相對較高，結合工藝溫度來看，三組實驗的熱危險性并沒有因為工藝溫度的改變而顯著變化，通過這些量熱數(shù)據(jù)可以為確定最佳工藝條件提供依據(jù)，對最終的反應工藝安全性評估提供參考。

圖2 合成實驗紅外光譜Fig.2 IR spectrum of synthesis experiment

如圖2 所示為實驗中在波數(shù)為3 000～650 cm-1內(nèi)收集的紅外光譜圖。為后續(xù)特征峰識別及數(shù)據(jù)分析方便，將溶劑甲苯的紅外譜圖從實驗曲面中整體扣除。為聯(lián)用在線紅外和量熱技術分析反應過程，將反應相關特征峰曲線和量熱數(shù)據(jù)曲線進行同步對比，特征峰曲線圖上所列的均是與反應過程相關度較高的強度變化。同時將實驗過程中關鍵操作信息標記在圖上，并與反應量熱數(shù)據(jù)中實時反應放熱熱流和熱轉化率曲線同步對比，三組實驗的對比如圖3 所示。需要指出的是，放熱熱流和熱轉化率曲線表征的是實際反應發(fā)生時的熱量相關信息，由于實驗前期和后期為反應體系的傳熱系數(shù)、比熱容等參數(shù)標定，并不發(fā)生反應，故圖3 的放熱信息中只有中間部分有曲線。

圖3 中的實時放熱熱流由式(1)計算可得，表示反應過程中實時的熱量變化，一定程度上可以表示反應劇烈程度。熱轉化率是累積放熱量占總放熱量的比例，實驗中可以通過熱轉化率來表征反應進程。

圖3 反應相關特征峰曲線和量熱數(shù)據(jù)曲線同步對比Fig.3 Synchronous comparison of characteristic peak curve and calorimetric data curve

結合表2 信息，2 085 cm-1峰強度降低代表噻吩乙醇不斷被消耗，1 950 cm-1峰強度增加代表噻吩酯不斷生成，1 379 cm-1為O=S=O 不對稱伸縮振動，其峰強度降低是由其它峰強度隨反應進行不斷增加導致其強度減弱。圖3 中特征峰1 644 cm-1，其相對強度隨反應的進行發(fā)生明顯變化，而1 644 cm-1未出現(xiàn)在噻吩酯純譜中，根據(jù)反應式可知，該反應工藝主要副產(chǎn)物為水和氯化鈉。通過分析水的紅外光譜圖，均在1 640 cm-1附近出峰，故推測1 644 cm-1對應物質為水。在量熱標定階段，空氣中的水分會進入反應體系，使1 644 cm-1處峰強度緩慢增加，當反應開始時，其峰強度快速增加，隨著反應進行，噻吩酯的特征峰越來越大。表4 為三組實驗不同反應階段量熱數(shù)據(jù)與紅外數(shù)據(jù)比較結果。

表4 反應階段量熱與紅外數(shù)據(jù)Table 4 Calorimetry and IR data during reaction

對比分析圖3 中的三組放熱信息曲線，其中放熱熱流差異顯著，放熱熱流越大代表反應速率越大，即反應越劇烈。以主產(chǎn)物（1 950 cm-1）為例，通過圖中曲線和表4 可知，在氫氧化鈉投料期間，第二組實驗放熱熱流達到30.60 W，大于其他兩組實驗，說明第二組實驗反應速率最快，使得主產(chǎn)物特征峰相對強度達到三組實驗中最大值（0.62%），同時主產(chǎn)物相對強度的生成速率也為最大（0.045 %/min）。

通過表4 中最大放熱熱流數(shù)據(jù)可知，三組實驗最大放熱熱流均出現(xiàn)在氫氧化鈉投料階段，結合圖3 中的特征峰曲線，主產(chǎn)物和副產(chǎn)物正是在此階段大量生成的，主產(chǎn)物特征峰1950 cm-1和副產(chǎn)物特征峰1 644 cm-1相對強度快速上升，其生成速率體現(xiàn)在放熱熱流曲線上，生成速率越快，則放熱熱流越大。勻速升溫階段，三組實驗放熱熱流曲線均出現(xiàn)一個小峰值，說明隨溫度升高，反應會繼續(xù)進行，但反應速率明顯小于初期。

由圖3 中的三組放熱信息曲線可知，反應溫度不同，最大放熱熱流不同，說明改變工藝溫度有助于提高反應速率，但反應速率并非與溫度成正比，而是呈現(xiàn)先增加后降低的趨勢。同時，反應溫度不同，反應所生成的副產(chǎn)物濃度也不同，從表4 可知三組實驗在氫氧化鈉投料階段，副產(chǎn)物特征峰相對強度分別為0.74%、0.14%和0.39%，再經(jīng)過勻速升溫階段，每組實驗的副產(chǎn)物相對強度都有所下降，其變化趨勢在圖3 中有清晰表現(xiàn)，這說明升高工藝溫度一定程度上有助于抑制副產(chǎn)物的比例。

觀察圖3 還可以發(fā)現(xiàn)，每組實驗在副產(chǎn)物特征峰相對強度下降的時刻，對應放熱熱流均有小幅度上升，這不但說明副產(chǎn)物分解時會放熱，同時也說明成分變化可以體現(xiàn)在量熱的熱力學數(shù)據(jù)上。由其熱轉化率曲線可知，反應工藝溫度不同，反應進程變化趨勢也不同。三組實驗主要反應均發(fā)生在氫氧化鈉投料階段，但反應工藝溫度越高，反應發(fā)生在勻速升溫階段占比越高，這一特點在表4 中有明顯體現(xiàn)，三組實驗在氫氧化鈉投料階段的熱轉化率分別為97.64%、95.62%和90.12%，隨工藝溫度升高而下降，說明溫度對該工藝的反應進程有較為明顯的影響。

熱轉化率曲線與主產(chǎn)物的變化趨勢相吻合，主產(chǎn)物濃度隨熱轉化率升高而升高，而2-噻吩乙醇和對甲苯磺酰氯對應的特征峰1 379 cm-1和2 085 cm-1的相對強度在氫氧化鈉進料時，即反應開始時逐漸減小，當氫氧化鈉進樣完成時，這兩條曲線相對強度降低至零附近，表明這兩種物質參與反應并基本消耗殆盡，此時熱轉化率均超過80%，放熱熱流較之前也有大幅度下降，說明反應已經(jīng)基本完成，但仍有小部分的反應在勻速升溫的過程中進行。

對比三組實驗主產(chǎn)物和副產(chǎn)物對應特征峰的相對強度，改變工藝溫度，可有效抑制副產(chǎn)物在生成物中所占比重。同時溫度勻速升高，反應會繼續(xù)進行，主產(chǎn)物濃度會持續(xù)上升，有助于提高產(chǎn)物質量。實驗結果表明，存在最優(yōu)工藝溫度25 ℃使最終生成物中副產(chǎn)物濃度降至較低水平。結合表3 結果，三組實驗工藝溫度雖然不同，但提高工藝溫度對反應的熱危險性的影響有限，三組實驗的Tcf與工藝溫度的差值雖然隨工藝溫度升高有所變化，但變化幅度較小，即可認為反應危險性沒有顯著提高。

3 結 論

a）利用提出的基于在線紅外與量熱技術聯(lián)用的原位反應過程研究的方法對化學反應過程進行分析，以噻吩酯合成工藝為例，通過改變工藝條件，研究不同條件對反應進程和成分比例變化的影響。

b）案例噻吩酯合成工藝中，溫度對反應速率、反應進程和最終產(chǎn)物質量影響明顯，以主產(chǎn)物（1950 cm-1）為例，通過放熱熱流表征反應速率，不同溫度下最大放熱熱流差異明顯，說明主產(chǎn)物生成速率不同；通過熱轉化率表征反應進程，溫度不同導致熱轉化率變化趨勢也不同，溫度越高反應發(fā)生在勻速升溫階段占比越高。不同溫度下副產(chǎn)物最終濃度不同，同時隨溫度升高主產(chǎn)物濃度會持續(xù)上升，說明存在最優(yōu)工藝，使副產(chǎn)物濃度降低，提高最終產(chǎn)物質量。從量熱數(shù)據(jù)來看熱安全數(shù)據(jù)不能與產(chǎn)物質量同時達到最優(yōu)，但風險增加相對可控，反應的熱危險性不會隨溫度上升而顯著增加。

c）通過同步分析反應過程量熱信息及紅外吸收譜信息可知，反應主要發(fā)生在氫氧化鈉投料階段，主、副產(chǎn)物特征峰相對強度快速上升，放熱熱流達到最大，熱轉化率曲線與主產(chǎn)物變化趨勢吻合；小部分反應發(fā)生在勻速升溫階段，此階段主產(chǎn)物濃度繼續(xù)上升，副產(chǎn)物濃度下降。

d）通過紅外吸收譜與量熱數(shù)據(jù)同步對比分析，可發(fā)現(xiàn)反應中某些明顯特征，有助于過程分析及判斷，結果表明該方法可應用于各類化學反應過程分析。通過放熱量、絕熱溫升等熱力學數(shù)據(jù)體現(xiàn)反應安全性，通過反應速率、熱轉化率等數(shù)據(jù)體現(xiàn)反應進程，將反應過程中的量熱數(shù)據(jù)與成分變化相關聯(lián)，可以分析成分變化對反應過程量熱數(shù)據(jù)的影響，同時也能通過量熱數(shù)據(jù)得到成分變化以外的信息。

e）該聯(lián)用方法結合量熱技術與在線紅外兩者的優(yōu)勢，從兩種數(shù)據(jù)中獲得不同角度的反應相關信息，可以有效實現(xiàn)反應過程的認知，清晰反應優(yōu)化的方向。