劉貴章 夏琴 馮霞 李聲方 許靜 趙登蘊 田慶杰

【摘要】 目的：對比分析拉米夫定和恩替卡韋治療乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭（acute on chronic liver failure，ACLF）的效果及對白細(xì)胞介素-10（IL-10）、干擾素-γ（IFN-γ）的影響。方法：選取2015年2月-2018年6月來本院診治的60例乙型肝炎相關(guān)ACLF患者。根據(jù)用藥不同將患者分為拉米夫定組和恩替卡韋組，各30例。拉夫米定組給予拉米夫定治療，恩替卡韋組給予恩替卡韋治療。比較兩組的總膽紅素（TBIL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、白蛋白（ALB）、凝血酶原活動度（PTA）、IL-10、IFN-γ、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率，并比較預(yù)后終末期肝病模型（MELD）評分。結(jié)果：與治療前比較，兩組治療后的TBIL、ALT、IL-10、IFN-γ和MELD評分均降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;與治療前比較，兩組治療后的ALB、PTA均升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，恩替卡韋組的IL-10、IFN-γ及MELD評分均低于拉米夫定組，PTA、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率均高于拉米夫定組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，恩替卡韋組的TBIL、ALT均低于拉米夫定組，ALB高于拉米夫定組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：恩替卡韋相對于拉米夫定在乙型肝炎相關(guān)ACLF的治療中具有更好的效果。

【關(guān)鍵詞】 拉米夫定 恩替卡韋 HBV 慢加急性肝衰竭 IL-10 IFN-γ

Effects of Lamivudine and Entecavir on HBV Related Acute on Chronic Liver Failure and the Effects on IL-10 and IFN-γ/LIU Guizhang， XIA Qin， FENG Xia， LI Shengfang， XU Jing， ZHAO Dengyun， TIAN Qingjie. //Medical Innovation of China， 2020， 17（02）： 0-013

[Abstract] Objective： To compare and analyze the effect of Lamivudine and Entecavir in the treatment of HBV related acute on chronic liver failure （ACLF） and the effect on interleukin-10 （IL-10） and IFN-γ. Method： From February 2015 to June 2018， 60 patients with chronic HBV related ACLF were diagnosed and treated in our hospital. The patients were divided into the Lamivudine group and the Entecavir group， 30 cases in each group， depending on the medication. Lamivudine was given in the Lavmidine group and Entecavir was given in the Entecavir group. Total bilirubin （TBIL）， alanine aminotransferase （ALT）， albumin （ALB）， prothrombin activity （PTA）， IL-10， IFN-γ， HBV DNA negative rate， and the prognostic end-stage liver disease model （MELD） score were compared between the two groups. Result： Compared to before treatment， the TBIL， ALT， IL-10， IFN-γ and MELD scores of the two groups after treatment were all decreased， with statistically significant differences （P<0.05）. Compared to before treatment， ALB and PTA increased after treatment in both groups， with statistically significant differences （P<0.05）. After treatment， the IL-10， IFN-γ and MELD score in the Entecavir group were lower than those in the Lamivudine group， while the PTA and HBV DNA negative conversion rate were higher than those in the Lamivudine group， with statistically significant differences （P<0.05）. After treatment， the TBIL and ALT of Entecavir group were lower than those of Lamivudine group， and the ALB was higher than that of Lamivudine group， with statistically significant differences （P<0.05）. Conclusion： Entecavir is more effective in the treatment of chronic and acute HBV related ACLF than Lavmidine.

[Key words] Lamivudine Entecavir HBV ACLF IL-10 IFN-γ

First-authors address： Dongguan Donghua Hospital， Dongguan 523110， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.02.003

乙型肝炎病毒（HBV）是導(dǎo)致機(jī)體感染乙型肝炎（簡稱乙肝）的病原體，屬嗜肝DNA病毒科[1]。慢加急性肝衰竭（acute on chronic liver failure，ACLF）是指在各種急性損傷因素的作用下，肝功能相對穩(wěn)定的慢性肝病患者快速出現(xiàn)惡化的肝衰竭綜合征[2-4]。目前在我國，導(dǎo)致患者肝衰竭的主要病因是肝炎病毒，尤其是乙型肝炎病毒，占全部的80%～85%。因此，在臨床對于肝衰竭患者的治療優(yōu)先從抗病毒治療入手。本研究選取了目前臨床應(yīng)用較多的拉米夫定和恩替卡韋，通過對來本院診治的患者進(jìn)行預(yù)后分析，探討其對白介素-10（IL-10）、干擾素-γ（IFN-γ）等指標(biāo)的影響，以期為臨床的用藥選擇，提供一些幫助?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年2月-2018年6月于本院被診治為乙型肝炎且伴隨ACLF的患者60例，男34例，女26例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：在慢性乙型肝炎的基礎(chǔ)上，短期內(nèi)發(fā)生急性或亞急性肝功能失代償，診斷依據(jù)為：①伴或不伴肝性腦病;②血生化檢測，總膽紅素（TBIL）≥171 μmol/L，白蛋白（ALB）明顯降低;③凝血酶原活動度（PTA）≤40%并排除其他原因者;④可有失代償性腹水;⑤極度乏力，有明顯消化道出血等癥狀。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在自身免疫性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝病、脂肪肝和其他非HBV病毒感染的肝臟疾病;②在收治前15 d內(nèi)發(fā)生過細(xì)菌感染;③患有心、肺、腎、腦等組織疾病、免疫功能存在缺陷或異常;④在收治前1年內(nèi)接受了免疫調(diào)節(jié)制劑或抗病毒治療（無核苷酸用藥史）;⑤患有彌漫性血管內(nèi)凝血。本研究經(jīng)本院倫理委員會論證，患者均簽署《知情同意》。根據(jù)用藥不同將患者分為分成拉米夫定組和恩替卡韋組，各30例。

1.2 方法

1.2.1 拉米夫定組 拉米夫定片[賀普丁，生產(chǎn)廠家：葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20030581，規(guī)格：0.1 g/片]，口服，0.1 g/次，1次/d，持續(xù)治療12周。

1.2.2 恩替卡韋組 恩替卡韋片（博路定，生產(chǎn)廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20052237，規(guī)格：0.5 mg/片），口服，0.5 mg/次，1次/d，持續(xù)治療12周。

1.3 主要儀器及試劑 Synergy HT多功能酶聯(lián)免疫檢測儀：人白細(xì)胞介素-10（IL-10）酶聯(lián)免疫試劑盒（上海研域）;人干擾素-γ（IFN-γ）酶聯(lián)免疫試劑盒（上海研域）;羅氏COBS501全自動生化分析儀（美國伯騰）;S100梯度PCR儀器（美國伯樂）;Qiagen 51106血液DNA提取試劑盒（廣州達(dá)安基因）。

1.4 指標(biāo)檢測

1.4.1 細(xì)胞因子指標(biāo)檢測 兩組患者于治療前后清晨空腹抽取4 mL靜脈血液，4 ℃，3 500 r/min離心10 min后，移取上層血清，按照IL-10、IFN-γ酶聯(lián)免疫試劑盒的說明書進(jìn)行操作，檢測計算相應(yīng)指標(biāo)的含量[5]。

1.4.2 血生化指標(biāo)檢測 兩組患者于治療前后清晨空腹抽取4 mL靜脈血液，采用全自動血生化分析儀，檢測ALB、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、TBIL、凝血酶原時間（PT）、肌酐（Cr）[6]。根據(jù)PT推算出國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）及PTA：INR=正常人PT/患者PT;PTA（%）=（正常人凝血酶原時間-8.7）/（患者PT-8.7）×100%。備注：正常人PT取13 s，PTA的正常范圍為75%～100%。

1.4.3 HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及終末期肝病模型（MELD）評分 MELD評分是目前最有效的終末期肝病模型之一，結(jié)合HBV DNA轉(zhuǎn)陰率可以較為準(zhǔn)確的評價肝衰竭患者的預(yù)后情況。采用S100梯度PCR儀器按照DNA提取試劑盒操作說明對HBV DNA進(jìn)行定量測量，若HBV DNA<2×103則為轉(zhuǎn)陰，統(tǒng)計患者轉(zhuǎn)陰率[7-8]。根據(jù)INR、TBIL、Cr推算出MELD評分，MELD=3.8ln[TBIL（mg/dL）]+11.2ln（INR）+9.6[Cr（mg/dL）]+6.4。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 本研究中應(yīng)用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 拉米夫定組30例，男18例，女12例，年齡25～70歲，平均（52.85±8.04）歲;恩替卡韋組30例，男16例，女14例，年齡28～68歲，平均（51.26±9.77）歲。兩組患者的性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后的細(xì)胞因子及MELD評分變化情況比較 治療前，兩組的IL-10、IFN-γ比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組的IL-10和IFN-γ均顯著低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且恩替卡韋組IL-10、IFN-γ均顯著低于拉米夫定組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組的MELD評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組的MELD評分均顯著低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且恩替卡韋組MELD評分顯著低于拉米夫定組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后血生化指標(biāo)變化情況比較 與治療前比較，兩組治療后的TBIL與ALT均顯著下降，ALB顯著上升，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;且恩替卡韋組治療后的TBIL與ALT均顯著低于拉米夫定組，ALB顯著高于拉米夫定組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后PTA及HBV DNA轉(zhuǎn)陰率情況比較 治療后，兩組PTA均較治療前顯著上升，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;且治療后恩替卡韋組PTA顯著高于拉米夫定組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。恩替卡韋組的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率為96.67%（29/30），顯著高于拉米夫定組的73.33%（22/30），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=6.405，P<0.05）。

3 討論

當(dāng)肝臟受到多種因素（如病毒、酒精、藥物等）引起嚴(yán)重?fù)p害時，會造成肝細(xì)胞大量壞死，導(dǎo)致肝臟的代謝解毒、生物轉(zhuǎn)化、免疫和防御等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，進(jìn)一步出現(xiàn)以凝血機(jī)制障礙和黃疸、腹水、肝性腦病等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群，稱之為肝衰竭[9-10]。PTA是作為重型肝炎

預(yù)后效果判定的敏感指標(biāo)，與肝損傷的程度成反比的關(guān)系[11]。結(jié)合血生化肝功指標(biāo)TBIL、ALT、ALB，本研究發(fā)現(xiàn)：無論是拉米夫定還是恩替卡韋，均能有效地提高患者的ALB、PTA，同時顯著降低患者體內(nèi)的TBIL、ALT，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組組間對比，恩替卡韋組患者體內(nèi)的TBIL、ALT下降程度以及ALB、PTA的提高程度均更優(yōu)于拉米夫定組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

乙肝病毒本身并不破壞肝細(xì)胞，但機(jī)體抗病毒時的免疫反應(yīng)在清除HBV的同時，可使肝細(xì)胞受損[12]。輔助性T細(xì)胞（Th）分為Th1和Th2兩個亞型，可分泌產(chǎn)生細(xì)胞因子，如果Th1型細(xì)胞占優(yōu)勢，將會分泌大量的IFN-γ、TNF等細(xì)胞因子，促進(jìn)細(xì)胞免疫，進(jìn)而清除細(xì)胞內(nèi)的病毒，較大概率發(fā)生急性或自限性感染;如果Th2型細(xì)胞占優(yōu)勢，將會分泌大量的IL-10、IL-4等細(xì)胞因子，抑制Th1型細(xì)胞因子的免疫作用，介導(dǎo)體液免疫，減緩肝細(xì)胞損傷，但會導(dǎo)致發(fā)生持續(xù)的感染。故Th1和Th2之間的平衡失調(diào)可導(dǎo)致乙型肝炎向慢性化發(fā)展[13-14]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的IL-10和IFN-γ均顯著低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）;與拉米夫定組相比，恩替卡韋組IL-10和IFN-γ下降更明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

拉米夫定為第二代核苷酸類抗病毒藥，可以有效抑制HBV的DNA復(fù)制，減少病毒的擴(kuò)增，降低肝臟組織的損傷，改善肝臟內(nèi)部的組織結(jié)構(gòu)[15-17]。恩替卡韋為脫氧鳥苷衍生物，通過抑制靶點細(xì)胞或組織當(dāng)中的HBV DNA聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶，抑制HBV DNA正鏈的合成，降低病毒的復(fù)制，減緩肝臟損傷[18-20]。本研究檢測患者的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率并結(jié)合MELD評分發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率要高于拉米夫定組，其預(yù)后的MELD評分情況低于拉米夫定組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述，拉米夫定和恩替卡韋均可提高HBV相關(guān)ACLF患者的ALB、PTA水平，抑制患者HBV DNA的復(fù)制，提高其轉(zhuǎn)陰率;并顯著降低患者體內(nèi)的IL-10、IFN-γ、TBIL、ALT含量，減緩患者的肝損傷。但恩替卡韋相應(yīng)指標(biāo)均優(yōu)于拉米夫定，具有較好的預(yù)后，能夠更好地改善患者的生存狀態(tài)。

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（收稿日期：2019-08-16） （本文編輯：張爽）

*基金項目：東莞市社會科技一般發(fā)展項目（201950715046916）

①廣東省東莞東華醫(yī)院 廣東 東莞 523110

通信作者：劉貴章