陳勇川

摘 要 目的：為醫(yī)療機構(gòu)抗菌藥物的分類遴選與應(yīng)用管理提供參考。方法：介紹2019年版《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》（以下簡稱“《新版目錄》”）中有關(guān)抗菌藥物目錄的調(diào)整情況，對醫(yī)療機構(gòu)抗菌藥物遴選調(diào)整政策依據(jù)和分類遴選原則進行梳理，并對其可能為醫(yī)療機構(gòu)藥事管理和臨床應(yīng)用所帶來的挑戰(zhàn)進行探討。結(jié)果與結(jié)論：《新版目錄》中抗菌藥物新增了3個品種，包括多西環(huán)素注射劑、法羅培南顆粒劑和甲硝唑口服常釋制劑;調(diào)出了9個品規(guī)，如四環(huán)素口服常釋制劑、地紅霉素口服常釋制劑等;修改了19個品規(guī)的適應(yīng)證和/或適應(yīng)證的限制范圍，如部分抗菌藥物要求限用于有明確藥敏試驗證據(jù)或重癥感染的患者等。醫(yī)療機構(gòu)對抗菌藥物進行分類遴選時應(yīng)以現(xiàn)有政策文件為依據(jù)，嚴格執(zhí)行抗菌藥物管理有關(guān)規(guī)定，優(yōu)先滿足國家各種處方集和藥品目錄品種的要求，遴選循證治療依據(jù)充足且質(zhì)量和安全保障充分的藥品，同時還需兼顧藥品使用的方便性、經(jīng)濟性，藥品生產(chǎn)、流通企業(yè)的供應(yīng)保障服務(wù)能力，以及本地病原菌耐藥情況?！缎掳婺夸洝氛{(diào)整也對醫(yī)療機構(gòu)的抗菌藥物應(yīng)用和管理帶來了挑戰(zhàn)，例如《新版目錄》針對許多抗菌藥物品規(guī)都強調(diào)了“限有藥敏證據(jù)”，但若臨床機械地按照藥敏試驗結(jié)果選藥而忽略了抗感染治療中的經(jīng)驗治療，也可能會造成另一種“濫用”;此外，有關(guān)多粘菌素B和抗敵素（硫酸黏菌素）的適應(yīng)證限制完全不同的規(guī)定也值得進一步考證。

關(guān)鍵詞 抗菌藥物;國家基本醫(yī)保目錄;醫(yī)療機構(gòu);分類遴選;管理;合理使用

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide reference for classification， selection and management of antibacterial drugs in medical institutions. METHODS： The adjustment of antibacterial drug list in 2019 edition of National Basic Medical Insurance， Work Injury Insurance and Maternity Insurance （called “New List” for short） was introduced. The politic reference of selection and adjustment of antibacterial drugs and the principle of classification selection in medical institutions were sort out. The challenges which may bring to pharmaceutical administration and clinical use in medical institutions were investigated. RESULTS & CONCLUSIONS：? Three new varieties of the antibacterial drugs in the New List have been added， including Doxycycline injection， Faropenem granules and Metronidazole oral regular-release preparations. Nine product specifications were excluded， such as Tetracycline oral regular-release preparations， Dirithromycin oral regular-release preparations， etc. The limitation of indications and/or indications of 19 regulations was modified， and some antibacterial requirements were limited to patients with clear evidence of drug sensitivity test or severe infection. When classifying and selecting antibacterial drugs， medical institutions should take the existing policy documents as the basis， strictly implement the relevant provisions of antibacterial drug management， give priority to meeting various national prescription sets and drug list varieties， select drugs with sufficient evidence-based treatment basis， drug quality and safety， and take into account the convenience and economy of drug use， supply guarantee service capacity of drug production and circulation enterprises and local situation of pathogenic bacteria resistance. The adjustment of New List also brings challenges to use and management of antibacterial drugs in medical institutions. For example， New List emphasizes “l(fā)imited drug sensitivity evidence” for many antibacterial specifications. But if the clinicians choose drugs mechanically according to the drug sensitivity results and ignores the experience treatment in anti-infection treatment， another type of “abuse” may be abused; in addition， the indications of myxomycetin B and colistin （sulfate myxomycetin） are completely different， which also deserves further study.

2019年8月20日，國家醫(yī)療保障局與人力資源和社會保障部正式印發(fā)了新版《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》（以下簡稱“《新版目錄》”），并自2020年1月1日起正式實施[1]，原《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2017年版）》（以下簡稱“《2017年版醫(yī)保目錄》”）同時廢止。基于抗菌藥物在臨床治療中應(yīng)用的廣泛性和病原菌耐藥壓力的日益增大，我國歷來非常重視醫(yī)保目錄在抗菌藥物臨床合理應(yīng)用和管理中的指導作用，因此梳理和了解《新版目錄》中抗菌藥物的調(diào)整和變化將有助于了解和掌握國家對抗菌藥物臨床應(yīng)用的導向，幫助各級醫(yī)療機構(gòu)更好地對抗菌藥物進行有效管理?！缎掳婺夸洝匪珍浀目咕幬镙^《2017年版醫(yī)保目錄》有了較大變化，各級醫(yī)療機構(gòu)也會受此影響在其抗菌藥物的臨床應(yīng)用和管理中作出一些相應(yīng)的調(diào)整，同時也可能會面臨一些新的問題。為此，筆者在分析《新版目錄》中抗菌藥物變化的基礎(chǔ)上，梳理了醫(yī)療機構(gòu)抗菌藥物遴選調(diào)整依據(jù)和分類遴選原則，并對其可能帶給醫(yī)療機構(gòu)抗菌藥物管理和臨床應(yīng)用的挑戰(zhàn)進行探討，旨在為醫(yī)療機構(gòu)抗菌藥物的分類遴選和應(yīng)用管理提供參考。

1 《新版目錄》中抗菌藥物的變化

1.1 新增品規(guī)

《新版目錄》共新增3個品種，包括多西環(huán)素注射劑（限無法使用多西環(huán)素口服制劑的患者）、法羅培南顆粒劑（限重癥感染的兒童住院患者）和甲硝唑口服常釋制劑。但其中法羅培南為目前臨床使用的唯一一種青霉烯類抗生素，主要用于產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）或產(chǎn)AmpC β-內(nèi)酰胺酶（AmpC）耐藥腸桿菌引起的輕、中度感染。就法羅培南本次增補進《新版目錄》且限重癥感染的兒童住院患者，筆者認為值得商榷，其原因有：（1）從近年來我國臨床細菌耐藥數(shù)據(jù)上并未發(fā)現(xiàn)兒童重癥感染患者有必須使用法羅培南的特殊情況[2-3];（2）從該藥的藥品說明書中也可看出，該藥的藥理學特點也沒有針對兒童患者的優(yōu)勢;（3）目前臨床現(xiàn)有的品種完全能夠滿足兒童重癥感染患者的治療需要;（4）國際主流抗菌藥物治療指南也未對此藥有該適應(yīng)證的推薦。

1.2 調(diào)出品規(guī)

《新版目錄》共調(diào)出9個品規(guī)，具體品規(guī)及調(diào)出的主要原因詳見表1。其中，阿莫西林舒巴坦注射劑和美洛西林舒巴坦注射劑的調(diào)出值得一提。眾所周知，限于早年我國新藥評審制度的缺陷，一些藥品研發(fā)企業(yè)研發(fā)上市了不少組方不合理的含酶抑制劑的復方抗菌藥物。含酶抑制劑的復方抗菌藥物組合的目的主要在于恢復β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物對產(chǎn)ESBLs細菌的抗菌活性，而這類細菌主要為腸桿菌科細菌，如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等，即與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成復方制劑的β-內(nèi)酰胺類抗生素其本身抗菌譜應(yīng)涵蓋腸桿菌科細菌，并且這類細菌的產(chǎn)酶率較高，影響單一β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的臨床使用;其次，兩種藥物的藥動學特性應(yīng)相似、沒有藥物相互作用等也是組合的重要前提。而不科學的組方導致大量無確切治療證據(jù)支持的復方抗菌藥物用于臨床治療，不僅浪費了大量的醫(yī)療資源，也加劇了細菌耐藥的產(chǎn)生[4]。從國際上臨床抗菌藥物應(yīng)用與管理的經(jīng)驗來看，無確切治療證據(jù)支持的含酶抑制劑的復方抗菌藥物也是管理的重點。如，被稱為全球抗菌藥物管理工具的世界衛(wèi)生組織（WHO）《2019年版基本藥物清單》（EML）明確指出，多種廣譜抗菌藥物固定劑量組合無證據(jù)支持，不建議在臨床實踐中使用（具體藥物名稱詳見表2），這其中就包括在我國臨床長期大量應(yīng)用的阿莫西林舒巴坦、美洛西林舒巴坦及哌拉西林舒巴坦。本次《新版目錄》也據(jù)此調(diào)出了阿莫西林舒巴坦注射劑和美洛西林舒巴坦注射劑，體現(xiàn)了我國相關(guān)部門對抗菌藥物管理水平的提升。

1.3 適應(yīng)證的限制和修改

針對具體品種適應(yīng)證的限制和修改也是《新版目錄》調(diào)整的重點和難點。例如，《新版目錄》將包括哌拉西林舒巴坦、頭孢替安、頭孢美唑、頭孢西丁和頭孢米諾注射劑限用于有明確藥敏試驗證據(jù)或重癥感染的患者，而這幾個品種在某些地區(qū)是臨床用量極大的“神藥”。《新版目錄》通過對適應(yīng)證的限制將有助于減少臨床應(yīng)用循證醫(yī)學證據(jù)不充分的品種，促使臨床用藥更趨理性。

除此以外，與《2017年版醫(yī)保目錄》相比，《新版目錄》沒有放寬任何品種的適應(yīng)證限制，而重點對已有限制條款的19個品種的適應(yīng)證進行了更嚴格的限制。整體上凸顯了針對各類抗菌藥物（特別是限制級別較高的抗菌藥物）從嚴控制應(yīng)用的管理思路，其目的也是為了應(yīng)對日益增長的臨床耐藥現(xiàn)狀，減少不必要和不合理抗菌藥物的應(yīng)用頻率，盡量避免因“選擇性壓力”導致的病原菌耐藥?！缎掳婺夸洝分行薷牧诉m應(yīng)證的抗菌藥物品種見表3。

2 醫(yī)療機構(gòu)抗菌藥物遴選調(diào)整的政策依據(jù)

按照衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》[5]第十九條的規(guī)定：“醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當定期調(diào)整抗菌藥物供應(yīng)目錄品種結(jié)構(gòu)，調(diào)整周期原則上為2年，最短不得少于1年”。該辦法明確表明了醫(yī)療機構(gòu)抗菌藥物的調(diào)整是一個動態(tài)過程，需要根據(jù)臨床藥物的實際應(yīng)用情況和耐藥情況適時調(diào)整品種，從而更好地滿足臨床治療需求并盡可能降低因長期“固化”使用某些品種而導致的“適應(yīng)性”耐藥。該項規(guī)定也持續(xù)體現(xiàn)在2012年以后國家針對抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動的若干次通知要求中，如2012年《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于繼續(xù)深入開展全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動的通知》[6]和2013年《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于進一步開展全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動的通知》[7]中均明確要求：“建立抗菌藥物遴選和定期評估制度……對抗菌藥物供應(yīng)目錄進行動態(tài)管理”;在2018年《關(guān)于持續(xù)做好抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)工作的通知》[8]中進一步強調(diào)落實抗菌藥物供應(yīng)目錄調(diào)整和備案管理要求，“優(yōu)化抗菌藥物品種品規(guī)結(jié)構(gòu)，及時將臨床效果確切、經(jīng)濟性好、安全風險低的藥品納入供應(yīng)目錄，逐步淘汰藥效動力學特性差、不良反應(yīng)多和循證醫(yī)學證據(jù)不足的藥品”;在2019年《國家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于持續(xù)做好抗菌藥物臨床應(yīng)用管理工作的通知》[9]中則再次明確要求：“醫(yī)療機構(gòu)要落實抗菌藥物供應(yīng)目錄遴選和評估制度，綜合考量新藥和新技術(shù)應(yīng)用情況，對抗菌藥物供應(yīng)目錄進行科學合理的動態(tài)調(diào)整。目錄調(diào)整周期原則上為2年，最短不少于1年，避免無理由地頻繁調(diào)整供應(yīng)目錄品種。供應(yīng)目錄應(yīng)當滿足臨床感染性疾病診療需要，杜絕違規(guī)應(yīng)用目錄外用藥或外購用藥情況發(fā)生。同時，應(yīng)當根據(jù)臨床實際，及時啟動供應(yīng)目錄調(diào)整，將耐藥率高、不良反應(yīng)多、循證醫(yī)學證據(jù)不足、違規(guī)應(yīng)用突出的藥品，清退出供應(yīng)目錄，避免長時間不調(diào)整供應(yīng)目錄”。從上述文件中可以看出，國家監(jiān)管部門反復強調(diào)醫(yī)療機構(gòu)抗菌藥物目錄的動態(tài)調(diào)整，充分說明醫(yī)療機構(gòu)抗菌藥物目錄的合理性既是管理的剛性要求，更是臨床合理應(yīng)用抗菌藥物的技術(shù)要求，應(yīng)引起醫(yī)療機構(gòu)的高度重視。

3 醫(yī)療機構(gòu)抗菌藥物分類遴選原則

盡管衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》[5]第二十三條明確規(guī)定：“醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當建立抗菌藥物遴選和定期評估制度”，但并未對遴選制度本身提出具體的要求，還需要各醫(yī)療機構(gòu)結(jié)合自身工作實際情況進行制訂。筆者結(jié)合多年從事抗菌藥物臨床應(yīng)用與管理的實踐經(jīng)驗，現(xiàn)對醫(yī)療機構(gòu)抗菌藥物分類遴選的基本原則作一簡單梳理。

3.1 嚴格執(zhí)行抗菌藥物管理有關(guān)規(guī)定

抗菌藥物分類遴選首先須保證品種總體數(shù)量和各類別數(shù)量符合相關(guān)管理規(guī)定的要求。例如，要嚴格控制抗菌藥物購用品種和品規(guī)數(shù)量，保障抗菌藥物購用品種、品規(guī)結(jié)構(gòu)合理：三級綜合醫(yī)院和兒童?？漆t(yī)院抗菌藥物品種原則上不超過50種，二級綜合醫(yī)院、口腔和腫瘤?？漆t(yī)院抗菌藥物品種原則上不超過35種，精神病專科醫(yī)院抗菌藥物品種原則上不超過10種，婦產(chǎn)醫(yī)院（含婦幼保健院）抗菌藥物品種原則上不超過40種。同一通用名稱注射劑型和口服劑型各不超過2種，具有相似或者相同藥理學特征的抗菌藥物不得重復采購。頭霉素類抗菌藥物不超過2個品規(guī);三代及四代頭孢菌素（含復方制劑）類抗菌藥物口服劑型不超過5個品規(guī)，注射劑型不超過8個品規(guī);碳青霉烯類抗菌藥物注射劑型不超過3個品規(guī);氟喹諾酮類抗菌藥物口服劑型和注射劑型各不超過4個品規(guī);深部抗真菌藥物不超過5個品規(guī)[7]。

3.2 優(yōu)先滿足國家各種處方集和藥品目錄品種

《中國國家處方集》《國家基本藥物目錄》《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》是國家層面組織各領(lǐng)域?qū)I(yè)人士制定的、最具權(quán)威性的、最重要的藥品使用參考目錄，這些目錄的制定充分考慮了患者需求，并兼顧了治療效果和藥物經(jīng)濟學等多方面因素。因此，各級醫(yī)療機構(gòu)抗菌藥物的遴選工作均應(yīng)該以此為參考依據(jù)，特別是對于公立醫(yī)院而言，堅持辦院建院的公益性是公立醫(yī)院服務(wù)于廣大民眾的基本要求，故更應(yīng)優(yōu)先選用上述目錄中收錄的抗菌藥物品種。

3.3 藥物遴選和推薦應(yīng)有充分的循證治療依據(jù)

基于證據(jù)的治療是合理用藥的基本要求，也是品種遴選的技術(shù)核心點。因此，醫(yī)療機構(gòu)在抗菌藥物品種的選擇上應(yīng)充分考慮：（1）優(yōu)先選用各類感染性疾病臨床治療指南推薦的藥物;（2）優(yōu)先選用《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導原則》推薦的常見手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物;（3）盡量選用醫(yī)療機構(gòu)所在地區(qū)頒布的抗菌藥物分級管理目錄之內(nèi)的藥物;（4）在品種分配上盡可能覆蓋現(xiàn)有抗菌藥物解剖-治療-化學結(jié)構(gòu)（ATC）分類，兼顧窄譜及廣譜的抗菌藥[10-11]。

3.4 抗菌藥物質(zhì)量和安全要充分保障

品種選擇上優(yōu)先選擇療效和安全性資料較為充分的藥物，盡量不選或少選具有嚴重藥品不良反應(yīng)（ADR）的藥物以及《藥品不良反應(yīng)信息通報》或?qū)I(yè)學術(shù)期刊上有多次ADR報道的藥物。

3.5 兼顧藥品使用的方便性、經(jīng)濟性及藥品生產(chǎn)、流通企業(yè)的供應(yīng)保障服務(wù)能力

在劑型品規(guī)的選擇上，盡量選擇同一通用名下現(xiàn)有劑型、品規(guī)較全的藥物，以便兼顧特殊人群用藥;兼顧品牌、價格以及藥品生產(chǎn)、流通企業(yè)的保障服務(wù)能力，優(yōu)先選擇質(zhì)量可靠、品牌認可度高且價格有優(yōu)勢的藥物;淘汰用量巨大且不合理應(yīng)用情況多見，藥品生產(chǎn)、流通企業(yè)供貨不及時，售后服務(wù)不佳等不良記錄較多且整改不到位的品種;兼顧考慮本院臨床用藥習慣等。

3.6 遴選和調(diào)整抗菌藥物須參考病原菌耐藥情況

按照醫(yī)療機構(gòu)抗菌藥物目錄調(diào)整周期，應(yīng)參考本院臨床近1～2年常見病原菌對抗菌藥物的耐藥情況，淘汰或替換易引起病原菌快速耐藥的抗菌藥物，避免選擇耐藥率高的抗菌藥物。對于因自身條件不具備而無法獲得本院病原菌耐藥流行病學數(shù)據(jù)的基層醫(yī)院，可以參考當?shù)乜色@得的病原菌耐藥流行病學數(shù)據(jù)。特別需要強調(diào)的是，針對病原菌治療的精準選藥需依靠準確的病原菌藥敏檢測報告，因此優(yōu)先選擇美國臨床和實驗室標準協(xié)會（CLSI）有藥敏標準的品種也是非常重要的一條原則[12]。

4 討論

4.1 關(guān)于《新版目錄》適應(yīng)證的限制與修改

《新版目錄》調(diào)整中針對許多抗菌藥物品規(guī)都強調(diào)了“限有明確藥敏試驗證據(jù)”，這對嚴格控制抗菌藥物應(yīng)用的“隨意性”固然是較好的一種管控手段，但如果在臨床抗感染治療工作中過于機械地理解和執(zhí)行該限制條款，有可能又會造成另一種不合理用藥：首先，有些藥物無CLSI標準，無法獲得藥敏數(shù)據(jù)或部分醫(yī)療機構(gòu)沒有條件開展藥敏試驗;其次，藥敏試驗結(jié)果僅是幫助解答該藥能不能用的問題，并不能提示該藥是否為最合適的藥物，盲目按照藥敏試驗結(jié)果選藥反而可能導致另一種“濫用”。機械地按照藥敏試驗結(jié)果選藥其本質(zhì)是忽略了抗感染治療中必不可少的經(jīng)驗治療，也是對病原菌培養(yǎng)、藥敏試驗和抗菌治療邏輯的錯誤理解。

4.2 關(guān)于多粘菌素B（多粘菌素）與抗敵素（硫酸黏菌素）

《新版目錄》中對于多粘菌素B（多粘菌素）注射劑的使用限制為“限有藥敏試驗證據(jù)支持的多重耐藥細菌感染的聯(lián)合治療”，而對于抗敵素（硫酸黏菌素）注射劑卻無任何限制條款。盡管這兩個品種在藥理學特性上有一定的區(qū)別，但在臨床治療定位上，兩種藥物均限用于各類廣泛耐藥的革蘭氏陰性菌（如泛耐藥的鮑曼不動桿菌、泛耐藥的銅綠假單胞菌和耐碳青霉烯類的腸桿菌等）引起的各類感染，包括血流感染、呼吸機相關(guān)的肺炎（VAP）等，且均不推薦單獨應(yīng)用，常與碳青霉烯類、替加環(huán)素、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、磷霉素等1種或2種藥物聯(lián)合應(yīng)用。因此，《新版目錄》對于上述兩個品種的適應(yīng)證限制完全不同值得相關(guān)部門進一步考證。

5 結(jié)語

醫(yī)療機構(gòu)抗菌藥物的遴選和應(yīng)用是藥事管理的重要工作，也是醫(yī)療機構(gòu)抗菌藥物管理的重要抓手，其管理水平的高低將直接影響到臨床用藥的合理程度。國家基本醫(yī)保目錄的調(diào)整變化是順應(yīng)醫(yī)療改革實踐中倡導的“技術(shù)的歸技術(shù)、科學的歸科學、監(jiān)管的歸監(jiān)管”的先進管理理念的具體體現(xiàn)。因此，各級醫(yī)療機構(gòu)在進行抗菌藥物目錄調(diào)整工作時，應(yīng)該充分理解并掌握國家基本醫(yī)保目錄調(diào)整變化的核心內(nèi)涵，結(jié)合臨床治療的實際需求做好目錄的遴選與臨床應(yīng)用工作，才能在精細化藥事管理工作中充分體現(xiàn)以醫(yī)療技術(shù)為核心的管理理念，真正體現(xiàn)醫(yī)療技術(shù)的價值回歸。

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（收稿日期：2020-02-04 修回日期：2020-02-22）

（編輯：孫 冰）