切尼項毛 才讓吉 文成當智 任青措 降擁四郎 澤翁擁忠 南卡尖參 德洛

摘 要 目的：探討含石榴子藏藥方劑的用藥規(guī)律，分析其治療“三胃火”功能失調(diào)致相關疾病的藥性特點。方法：以《藏醫(yī)臨床札記》《衛(wèi)生部藥品標準·藏藥》等為標準，收集《四部醫(yī)典》《月王藥診》等醫(yī)籍中記載的含石榴子的藏藥方劑，運用中醫(yī)傳承輔助平臺（TCMISS V2.5）統(tǒng)計其主治疾病、藥材頻次;運用Apriori算法挖掘方劑中的核心藥材組合（支持度≥50%、置信度≥90%），并分析其用藥規(guī)律;應用“味性化味”矢量結(jié)構(gòu)模型分析含石榴子藏藥方劑治療高頻疾病的藥性，并對十七效進行K均值聚類分析。結(jié)果：共收集含石榴子的藏藥方劑300首，涉及主治疾病104種，頻次≥10次的有18種，包括不消癥（76次）、木布?。?6次）、浮腫（34次）等。涉及藥材322味，使用頻次≥50次的共21味，包括蓽茇（192次）、豆蔻（164次）、紅花（134次）等。共得核心藥材組合56個，以石榴子-蓽茇（192次）、石榴子-豆蔻（164次）、石榴子-紅花（134次）為主。治療不消癥含石榴子藏藥方劑（13首）的六味以辛、甘、酸為主，具糙、熱、干效等藥性，歸為Ⅰ類;治療木布病方劑（13首）的六味以苦、甘、辛為主，具涼、鈍、重效等藥性，歸為Ⅱ類;治療浮腫方劑（11首）的六味以甘、酸、辛為主，具重、鈍、潤效等藥性，歸為Ⅲ類。結(jié)論：藏藥石榴子常與蓽茇、豆蔻等溫性藥材聯(lián)用，也可見于涼性方劑中，符合藏醫(yī)治療注重“三胃火”的用藥規(guī)律，也體現(xiàn)了藏醫(yī)藥“溫中有涼，涼中含溫”的學術思想。

關鍵詞 藏藥;石榴子;方劑;中醫(yī)傳承輔助平臺;Apriori算法;用藥規(guī)律;味性化味;藥性

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To investigate the medication regulation of Tibetan medicine prescription of Punica granatum seeds， and to analyze the pharmaceutical property of it in the treatment of “Sanweihuo” （Me drod gusm） dysfunction induced-related diseases. METHODS： Using Clinical Notes of Tibetan Medicine， Medicine Standard of the Ministry of Public Health： Tibetan Medicine as standard， Tibetan medicine prescriptions of P. granatum seeds recorded in Sibu Yidian， Yuewang Yaozhen and other medical records were collected， and TCMISS V2.5 software was used to analyze main indication and medicine frequency statistically. The core medicine combinations of the prescriptions were analyzed with Apriori algorithm （support degree≥50%， confidence degree≥90%）， and medication regulations were analyzed. Tibetan medicine “Ro Nus Zhu rJes” vector model was used to analyze the properties of Tibetan medicine prescription of P. granatum seeds in the treatment of high frequency diseases， and K-means cluster analysis was carried out for seventeen effectiveness. RESULTS： A total of 300 Tibetan medicine prescriptions of P. granatum seeds were collected， involving 104 kinds of main indications， among which frequency of 18 kinds of indications was more than or equal to 10 times， including “non-indigestion syndrome” （Ma Zhu ba） （76 times）， “wood cloth disease” （Smug po） （46 times）， “edema” （Chu nad） （34 times）， etc. Totally 322 kinds of Tibetan medicines were involved. Among them， 21 flavors were more than or equal to 50 in frequency， including Piper longum （192 times）， Amomum kravanh （164 times） and Carthamus tinctorius （134 times）， etc. Fifty-six core combinations were obtained， mainly including P. granatum seeds-P. longum （192 times）， P. granatum seeds-A. kravanh （164 times） and P. granatum seeds-C. tinctorius （134 times）. The prescriptions （13 pieces） with six flavors as pungent， sweet and sour， and with prominent medicinal properties such as roughness， heat and dry effects could be used to treat “non-indigestion syndrome”， and then included into type Ⅰ. The prescriptions （13 pieces） with six flavors as bitter， sweet and pungent， and with prominent medicinal properties such as cooling， dull and heavy effects could be used to treat “wood cloth disease”， and then included into type Ⅱ. The prescriptions （11 pieces） with six flavors as sweet， sour and pungent， and with prominent medicinal properties such as dull， heavy and moistening effects could be used to treat “edema”， and then included into type Ⅲ. CONCLUSIONS： Tibetan medicine P. granatum seeds is often used in combination with the isothermal medicines such as P. longum， A. kravanh. P. granatum seeds are also commonly found in cool prescriptions， revealing that Tibetan medicine pays attention to “Sanweihuo” while treating diseases， which embodies the academic thought of Tibetan medicine that “there is cooling in temperature， and there is temperature in cooling”.

藏醫(yī)稱石榴為“賽珠”，一般以種子入藥。藏藥石榴子為石榴科植物石榴（Punica granatum L.）的干燥種子[1]。藏藥典籍《晶珠本草》[2]記載，“石榴子味酸、甘，功效祛寒氣、宣肺、為提升胃火的良藥。主治隆病、培根病、胃寒酸脹、冷痛、不消癥、食欲不振、呃逆”?！端牟酷t(yī)典》[3]將石榴子稱作“溫藥之王”，具有增生胃火、健胃消食、增進食欲之功效，主治培根寒癥?？梢姡褡訉Σ蒯t(yī)“三胃火”功能的調(diào)節(jié)具有重要作用。藏醫(yī)認為，“三胃火”功能紊亂會導致培根偏勝，其所致精濁分離不完全是諸多藏醫(yī)內(nèi)科疾病（如不消癥、木布病、浮腫、高血壓、糖尿病、肝硬化等）的病理基礎，故一切胃腑相關疾病的治療皆以培根為主[3-4]。有研究表明，藏醫(yī)“三胃火”理論與代謝綜合征等疾病的發(fā)生機制具有潛在關聯(lián)[5]。雖然近年來國內(nèi)外學者對石榴的現(xiàn)代藥理研究不斷深入，如石榴皮具有降血脂、抗氧化、抗病毒、抗腫瘤、降糖、抗腹瀉及抗菌等作用，石榴花多酚具有降糖調(diào)脂、改善胰島素抵抗等功效，石榴子活性成分具有雌激素樣作用以及抗衰老、抗腫瘤、降血糖及抗痢疾性腹瀉等活性[6-8]，但目前尚缺乏石榴子用藥規(guī)律和藥性等的相關研究。鑒于此，本研究收集含有石榴子的藏藥方劑，借助中醫(yī)傳承輔助平臺（TCMISS）進行用藥規(guī)律分析;同時，借助藏藥藥性理論及“味性化味”矢量結(jié)構(gòu)模型[9]，挖掘治療“三胃火”功能失調(diào)致相關疾病方劑的藥性特征，旨在為石榴子的臨床應用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

基于《四部醫(yī)典》《月王藥診》《中國醫(yī)學百科全書——藏醫(yī)學》《藏醫(yī)成方制劑現(xiàn)代研究與臨床應用》等醫(yī)籍，以《藏醫(yī)臨床札記》[10]、《衛(wèi)生部藥品標準·藏藥（第1冊）》[11]等為標準，收集含石榴子的藏藥方劑，并將其組方及劑量、主治疾病等信息錄入Excel 2010表格，建立含石榴子藏藥方劑的數(shù)據(jù)集。

1.2 數(shù)據(jù)整理與錄入

將“1.1”項下所得的含石榴子藏藥方劑錄入TCMISS V2.5軟件，選擇軟件“平臺管理”模塊中的“方劑管理”功能，在“中醫(yī)疾病”一欄選擇“添加方劑主治功效”（主治疾病的名稱以藏醫(yī)、中醫(yī)理論兩者皆有為主）。本文涉及的所有藥材均限定為藏藥材，為避免因炮制、別名、譯名等因素所致的分析不明確，方劑中的藥材名稱均參考2015年版《中國藥典》（一部）以及《衛(wèi)生部藥品標準·藏藥（第1冊）》進行規(guī)范和統(tǒng)一，如“巴夏嘎”“塞北紫堇”均統(tǒng)稱為“鴨嘴花”，“蓽撥”“蓽勃”均統(tǒng)稱為“蓽茇”等。錄入完成后，由兩位研究者負責數(shù)據(jù)的審核;若在審核過程中發(fā)生分歧，則討論解決或交由第三方協(xié)助裁定，以確保數(shù)據(jù)的準確性。

1.3 數(shù)據(jù)分析

1.3.1 方劑提取 在TCMISS V2.5軟件的“數(shù)據(jù)分析”模塊中，選擇“方劑分析”功能，在“指定中藥”一欄添加“石榴子”并點擊查詢，提取出錄入系統(tǒng)中的藏藥方劑。

1.3.2 主治疾病統(tǒng)計 在TCMISS V2.5軟件的“統(tǒng)計報表”選項中，選擇“基本信息統(tǒng)計”，匯總出含石榴子藏藥方劑的主治疾病，按其出現(xiàn)頻次由高到低排序，對其中高頻出現(xiàn)的主治疾病進行列表分析。

1.3.3 藥材頻次分析 在TCMISS V2.5軟件的“組方分析”選項中，點擊“頻次統(tǒng)計”按鈕，統(tǒng)計含石榴子方劑中組方藥材的使用頻次，對其中高頻使用的藥材進行列表分析。

1.3.4 用藥規(guī)律分析 基于關聯(lián)規(guī)則Apriori算法，運用TCMISS V2.5軟件的“組方規(guī)律分析”模塊，選擇適當?shù)闹С侄群椭眯哦龋筛鶕?jù)實際數(shù)據(jù)量進行調(diào)整）[12-14]，對含石榴子藏藥方劑的用藥模式進行分析，得到其高頻藥材組合（即核心藥材組合）;同時，使用關聯(lián)規(guī)則Apriori算法以不同支持度對上述藥材組合進行關聯(lián)規(guī)則分析，其結(jié)果使用TCMISS V2.5軟件進行可視化網(wǎng)絡展示。

1.3.5 藥性分析 以針對高頻主治疾病的含石榴子藏藥方劑為對象，參照《藏醫(yī)臨床札記》《衛(wèi)生部藥品標準·藏藥（第1冊）》收錄的方劑組方劑量，根據(jù)組方矢量（B）、劑量矢量（T）、配伍結(jié)構(gòu)矢量（D）等3種影響方劑藥性的矢量為重點，應用“味性化味”矢量結(jié)構(gòu)模型[9]，分別計算治療高頻疾病的含石榴子藏藥方劑的六味和十七效比值，并使用SPSS 20.0軟件對上述十七效比值進行K均值聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 主治疾病統(tǒng)計結(jié)果

共收集含石榴子藏藥方劑300首，其主治疾病共有104種，其中出現(xiàn)頻次較高（頻次≥10次）的有18種，主要為不消癥、木布病、培根病、浮腫、腹痛、胃病等，詳見表1。

2.2 藥材頻次分析結(jié)果

300首含石榴子的藏藥方劑共涉及組方藥材322味，其中使用頻次≥50次的有21味。石榴子多與蓽茇、豆蔻、肉桂、木香、干姜等增生胃火、健胃消食、鎮(zhèn)痛消脹、祛隆、治培根的溫性藥材聯(lián)用，同時亦可見紅花、石灰華、鴨嘴花等涼性藥材，詳見表2。

2.3 用藥規(guī)律分析結(jié)果

2.3.1 含石榴子藏藥方劑核心藥材組合分析 使用關聯(lián)規(guī)則Apriori算法，以支持度≥50%（即該藥材出現(xiàn)的頻次至少占方劑總數(shù)的50%）[12-14]、置信度≥90%（即表示A藥材出現(xiàn)時，B藥材亦出現(xiàn)的概率至少為90%）[13-14]為標準，共挖掘出核心藥材組合56個。按照藥材組合出現(xiàn)頻次由高到低進行排序，其中使用頻次≥70次的組合有19個，詳見表3;不同支持度下核心藥材組合的可視化網(wǎng)絡詳見圖1。由表3、圖1可見，石榴子多與增生胃火、健胃消食、祛隆、治培根類藥材聯(lián)用，如蓽茇、豆蔻、肉桂等。

2.3.2 含石榴子藏藥方劑核心藥材組合深度分析 由表3可見，石榴子-蓽茇、石榴子-豆蔻、石榴子-紅花的使用頻次較高，分別為192、164、134次。同“2.3.1”項下方法進一步挖掘用藥規(guī)律，不同支持度下核心藥材組合的可視化網(wǎng)絡詳見圖2～圖4。由表3、圖2～圖4可見，石榴子關聯(lián)藥材均以健胃消食、祛隆治寒為主，且每對組合在配伍不同藥材時同中有異，其核心藥材分別為石榴子、蓽茇、豆蔻、紅花等。

2.4 含石榴子藏藥方劑主治疾病的用藥規(guī)律舉隅

從表1含石榴子藏藥方劑的主治疾病中選擇高頻出現(xiàn)的疾病，由于不消癥與木布病均屬培根病范疇（不消癥為單一型培根病，木布病為復合型培根病;且從病理病機上看，不消癥、木布病、浮腫病皆與“三胃火”功能失調(diào)致培根偏盛、精濁分離不全、通道不暢或堵塞有關），故本研究以出現(xiàn)頻次位于前3位的不消癥、木布病、浮腫為例進行分析。

2.4.1 不消癥 《四部醫(yī)典》中記載，食物可在消化道上段碎培根火、中段消化赤巴火、下段伴火隆等“三胃火”的共同作用下完成其消化、分解、吸收等復雜的代謝過程，最后糟粕被分成清濁兩物，稠者變?yōu)榧S便，稀者變成尿液經(jīng)膀胱排出體外;其中任何一項功能發(fā)生障礙，都會引起不消癥，其主要表現(xiàn)為食欲不振、口淡無味，胃脘壅塞、呃逆、嘔吐，脘痛連脅、面部、眼瞼及下肢浮腫[5]。設置支持度≥20%、置信度≥90%[12-14]，得治療不消癥的核心藥材組合，其可視化網(wǎng)絡詳見圖5。由圖5可見，藏醫(yī)治療不消癥常以五味石榴丸（石榴子、肉桂、干姜、豆蔻、蓽茇）[15]為基礎方，根據(jù)不同癥狀適當加減。

2.4.2 木布病 藏醫(yī)認為“培根”為白色，“血”為紅色，“赤巴”為黃色，“隆”為青色，而“黃水”為紫黃，混合在一起就變成紫黑色，藏語中“紫黑色”稱為“木布”，因此“木布病”是由培根、血、赤巴、隆以及黃水等病因混合在一起形成的綜合性疾病[16]。該癥多于春、秋兩季發(fā)病，其臨床癥狀為食欲不振、胃脘疼痛、胸背痛、乏力沉重、口淡無味、胸部灼燒感、惡心嘔吐，若進食陳舊、油膩、過涼過熱的食物可使癥狀加重;患者大便色紫、干燥，狀如鹿糞，脈象洪大、關脈濡弱，尿液氣味大、濃稠渾濁、有沉淀物且呈紫紅色，口內(nèi)有腥臭味[3-4]。藏傳醫(yī)藥經(jīng)典《藍琉璃》[17]中記載，此癥可根據(jù)患者嘔吐物的不同分為3個時期，其中初期可見黏液、酸水，中期可見色黃如膽汁或茜草汁，末期可見如煙汁狀黏液或嘔血。藏醫(yī)臨床將現(xiàn)代醫(yī)學中的消化性潰瘍歸屬于木布病的范疇[18-19]。通過分析治療木布病的核心藥材組合可見，藏醫(yī)治療此癥常將石榴子與健胃消食、清熱解毒、活血化瘀類藥材聯(lián)用，包括蓽茇、訶子、余甘子、紅花、綠絨蒿、土木香、鴨嘴花等，如二十五味寒水石散、大月晶丸等方，詳見圖6。

2.4.3 浮腫 浮腫是藏醫(yī)三大水病，即奧奈、甲巴、牟曲病的主要癥狀之一[3，20]。藏醫(yī)認為，浮腫是由于飲食起居失調(diào)，導致變色赤巴在肝臟的分解功能紊亂，食物消化分解后產(chǎn)生的精微物質(zhì)滯留在肝臟里不能運化為精氣，反而引起惡血黃水激增，被隆催動，輸布于全身，最終形成了浮腫[4]。臨床以面部、眼瞼、下肢、腹部等浮腫，活動時氣喘心悸以及食欲不振、體力衰弱、脈象沉、尿色黃等為主要特征。通過分析治療浮腫的核心藥材組合可見，藏醫(yī)治療浮腫以增生胃火、健胃消食為主，如將石榴子與蓽茇、豆蔻等配伍;其次是消腫利尿，如將石榴子與螃蟹、冬葵等配伍，可見石榴蓮花散、石榴日輪丸等方，詳見圖7。

2.5 藥性分析結(jié)果

2.5.1 六味 通過應用“味性化味”矢量結(jié)構(gòu)模型分析治療不消癥（13首）、木布病（13首）、浮腫（11首）的含石榴子藏藥方劑的六味，發(fā)現(xiàn)治療不消癥的方劑六味以辛、甘、酸為主，平均比值分別為32.1、19.6、18.3;治療木布病的方劑六味以苦、甘、辛為主，平均比值分別為26.8、22.5、16.8;治療浮腫的方劑六味以甘、酸、辛為主，平均比值分別為40.8、23.4、11.6，詳見表4～表6。

2.5.2 十七效 根據(jù)“味性化味”矢量結(jié)構(gòu)模型中的六味與十七效的關系，分析上述37首含石榴子方劑的十七效比值，并進行K均值聚類分析。結(jié)果，方劑藥性分3類，治療不消癥的方劑主要集中在第Ⅰ類，十七效中糙、熱、干效等為主;治療木布病的方劑集中在第Ⅱ類，十七效以涼、鈍、重效等為主;治療浮腫的方劑主要集中在第Ⅲ類，十七效中重、鈍、潤效等為主，詳見表7、圖8。

3 討論

藏醫(yī)認為，“三胃火”功能失調(diào)、培根偏盛會導致精濁分離不完全，進而引起的通道不暢或堵塞是諸多疾病的病理基礎，而石榴子作為藏藥“溫藥之王”，具有增生胃火、健胃消食、安置精華之功效，主治培根偏盛等疾病[2-3]，且以石榴子為主的四味石榴散、石榴健胃丸等溫性方劑是藏醫(yī)治療培根偏盛型疾病的首選方劑[3，10]。由此可見，石榴子對調(diào)節(jié)“三胃火”功能失調(diào)所致的培根偏盛、精濁不分、通道不暢等藏醫(yī)病機具有重要意義。

本研究通過TCMISS V2.5軟件共收集含石榴子藏藥方劑300首，涉及組方藥材322味，使用頻次排序前10位的組方藥材有石榴子、蓽茇、豆蔻、紅花、訶子、肉桂、木香、干姜、石灰華、土木香等。其中，藏藥石榴子、蓽茇、豆蔻、肉桂、木香、干姜等屬溫性藥物，具有增生胃火、健胃消食、祛隆、治培根、治腎病之功效;紅花、石灰華為涼性藥物，具有清肝、肺熱，調(diào)節(jié)胃火偏盛之功效;訶子六味俱全，為中性藥物，具有平衡三因之功效[2-3]。由此可見，石榴子通常與溫性藥材配伍，亦可與涼性藥材合用。

本研究結(jié)果顯示，石榴子的臨床應用極為廣泛，含石榴子藏藥方劑共涵蓋了104種疾病，其中出現(xiàn)頻次≥10次的有18種，主要包括不消癥、木布病、培根病、浮腫、腹痛、胃病、隆病、腎病、肺病等，多為寒性、培根型疾病。組方藥材關聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，石榴子-蓽茇、石榴子-豆蔻、石榴子-紅花等組合的出現(xiàn)頻次相對較高，且均為藏藥四味石榴散等方劑的組方藥材。筆者由此推斷，四味石榴散可能為含石榴子藏藥方劑的核心方劑，該方具有增生胃火、鎮(zhèn)靜祛隆、活血通絡等功效[3，10]。

從藥性分析結(jié)果來看，治療不消癥的含石榴子藏藥方劑以辛、甘、酸偏盛，具有糙、熱、干效等藥性;其中，辛、酸兩味均屬溫性，皆有增生胃火、健胃消食之功，可通過其糙、熱、干等藥性分別對治培根的柔粘、涼和赤巴的濕瀉等特性，從而克制培根偏盛，達到治療不消癥的目的[3]。治療木布病的含石榴子藏藥方劑以苦、甘、辛偏盛，具有涼、鈍、重效等藥性;其中，苦、甘兩味均屬涼性，皆可清熱且甘味尚有養(yǎng)身之效[21]，可通過涼、鈍、重等藥性分別對治赤巴的熱、銳、隆等疾病特性，從而降低熱、銳等赤巴特性引起的潰瘍、熱癥、瘡口等癥，最終達到治療木布病的目的[3]。治療浮腫的含石榴子藏藥方劑以甘、酸、辛偏盛，具有重、鈍、潤效等藥性;其中，甘味屬涼性，具有清熱、抑隆、養(yǎng)身之功效，且藏醫(yī)認為，甘味的重、鈍效等藥性具有自然下行的特點，因此甘味具有一定的瀉下之效[3];酸味屬溫性，具有增生胃火，健胃消食之功效，可通過重、鈍、潤效等藥性來對治隆的輕、硬性和赤巴的銳性，從而發(fā)揮瀉下浮腫的作用[3]。K均值聚類分析結(jié)果與上述結(jié)果基本一致?？梢?，藏醫(yī)用藥規(guī)律與藥性具有很強的一致性，揭示了藏藥“味性化味”藥性理論對藏醫(yī)臨床用藥的指導意義。

綜上所述，藏藥石榴子常與溫性藥物配伍，其核心方劑為四味石榴散;除溫性方劑外，石榴子也能在涼性方劑中出現(xiàn)，這體現(xiàn)了藏醫(yī)獨特的用藥治病原則，即以調(diào)節(jié)“三胃火”為關鍵，通過增生胃火、健胃消食、疏通管道，從而起到“治根治本”的作用;同時，也體現(xiàn)了藏醫(yī)藥“溫中有涼，涼中有溫”的學術思想，其用藥規(guī)律遵循藏醫(yī)“味性化味”藥性理論，即藥物的十七效對治疾病的二十種特性。由此可見，將含石榴子藏藥方劑古方今用或?qū)ζ溥M行二次開發(fā)，對傳承藏醫(yī)精華及改善現(xiàn)代代謝綜合征等諸多復雜疾病頻發(fā)的現(xiàn)狀具有積極意義。然而，本研究未能運用網(wǎng)絡藥理學、分子對接技術及基礎研究深入探索藏藥石榴子增生胃火、健胃消食的分子作用機制，后續(xù)將在藏醫(yī)理論的指導下，對“石榴子-三胃火”進行深入探討。

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[20] 貢保東知，郭偉晨，阿達，等.基于中醫(yī)傳承輔助平臺的藏族醫(yī)治療浮腫用藥規(guī)律分析[J].中國實驗方劑學雜志，2017，23（12）：208-213.

[21] 才讓南加，仁增多杰.基于數(shù)據(jù)挖掘的藏族醫(yī)學經(jīng)典《四部醫(yī)典》治療熱性肝病方劑配伍規(guī)律[J].中國實驗方劑學雜志，2015，21（10）：216-219.

（收稿日期：2019-07-20 修回日期：2020-01-19）

（編輯：張元媛）