張?jiān)挪?趙漢軍 盛兆雪 周鵬 劉臣 周金英 管宇 江暑添 宋莉 顏紅兵

隨著ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）早期診斷、再灌注治療技術(shù)的推廣和規(guī)范化藥物治療的普及，STEMI患者的死亡率已明顯下降。然而，STEMI相關(guān)并發(fā)癥仍是臨床亟待解決的問題。左心室附壁血栓（left ventricular thrombus，LVT）是急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的常見并發(fā)癥之一。研究顯示其發(fā)生率為7.9%，其中以前壁STEMI發(fā)生率最高（43%）［1］。直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的開展使AMI后LVT的發(fā)病率由33%降至10%［2］。然而，LVT栓子脫落可造成嚴(yán)重的血栓栓塞事件，如卒中和其他系統(tǒng)動脈栓塞等［3］。LVT的抗栓治療策略研究以及針對亞洲人群AMI后LVT的流行病學(xué)研究較少。本文探討急性廣泛前壁或前壁STEMI后LVT的發(fā)生率、危險(xiǎn)因素及體循環(huán)栓塞等情況。

1 對象與方法

1. 1 研究對象

納入2014年1月1日至2017年12月31日就診于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院確診為急性廣泛前壁或前壁STEMI的患者共1245例。收集1245例STEMI患者急診就診時(shí)、PCI術(shù)后當(dāng)日、PCI術(shù)后連續(xù)3 d以及術(shù)后1周的經(jīng)胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）檢查結(jié)果，根據(jù)TTE結(jié)果確診合并LVT者39例，并隨機(jī)抽取40例無LVT患者作為對照組。采用簡單隨機(jī)抽樣法，排除已診斷為LVT者，按照2014年1月1日至2017年12月31日急性廣泛前壁或前壁STEMI患者的就診時(shí)間、順序?qū)⑵渚幪?，之后采用SPSS 25.0產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)，抽取產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)所對應(yīng)的患者作為非LVT組。STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］：急性心肌梗死患者均行18導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查，其中有2個(gè)或2個(gè)以上相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段弓背向上抬高（呈單向曲線）伴或不伴病理性Q波、R波減低，診斷為急性STEMI。心電圖上存在Ⅰ、aVL導(dǎo)聯(lián)以及V1～V6導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，定義為廣泛前壁STEMI；存在V3～V6導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，Ⅱ、Ⅲ、aVF導(dǎo)聯(lián)無ST段抬高定義為前壁STEMI［5］。LVT診斷標(biāo)準(zhǔn)：TTE表現(xiàn)為梗死區(qū)域室壁可探及大小不等、回聲不一的團(tuán)塊附壁，血栓基底與心室壁廣泛附著，幾乎無活動［6］。入選標(biāo)準(zhǔn)：明確診斷為廣泛前壁或前壁STEMI并行PCI患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院前已行溶栓治療的患者；（2）未行PCI患者；（3）嚴(yán)重精神疾病患者；（4）不接受隨訪的患者。最終LVT組有39例患者，非LVT組有40例患者納入研究，無患者失訪。

1. 2 患者資料收集

收集患者基本信息、血運(yùn)重建方案、術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT），以及術(shù)中術(shù)后抗凝方案：低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）和肝素（unfractioned heparin，UFH）使用情況，LVT組出院后口服抗凝藥情況；口服華法林者國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international standardization ratio，INR）情況；對于非LVT患者抗凝治療情況。

1. 3 隨訪及終點(diǎn)

對于納入研究的患者通過查詢住院病歷資料、門診病歷資料及電話隨訪的方式進(jìn)行隨訪。主要終點(diǎn)事件為體循環(huán)栓塞事件，包括腦栓塞、冠狀動脈栓塞、腸系膜上動脈栓塞和下肢動脈栓塞等。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理運(yùn)用SPSS 25.0軟件進(jìn)行。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較行t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較行Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料及等級資料以例數(shù)或百分比（%）表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)。運(yùn)用logistic回歸模型調(diào)整混雜因素進(jìn)行多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者基本特點(diǎn)比較

1245例急性廣泛前壁或前壁STEMI患者中39例診斷LVT，發(fā)病率為3.1%。TTE檢查發(fā)現(xiàn)附壁血栓在心肌梗死后7（3，16）d形成，其中66.7%（26/39）在14 d內(nèi)出現(xiàn)，33.3%（13/39）在14 d后診斷。兩組患者性別、年齡、高血壓病、糖尿病、心房顫動（atrial fibrillation，AF）、外周血管疾病、PCI史、卒中、吸煙史等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；而梗死部位（廣泛前壁或前壁梗死）及左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05，表1）。

表1 兩組患者臨床特征比較

2. 2 logistic回歸分析

應(yīng)用logistic單因素回歸分析顯示，LVEF＜40%與患者發(fā)生左心室附壁血栓顯著相關(guān)（OR 6.955，95%CI 2.071～23.356，P=0.002）。logistic多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，LVEF＜40%為LVT發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR 11.696，95%CI 2.620～52.215，P=0.001），而AF、左主干病變以及冠狀動脈三支病變與LVT發(fā)生無關(guān)（均P＞0.05，表2）。

表2 logistic 單因素及多因素分析STEMI 后發(fā)生左心室附壁血栓的預(yù)測因素

2. 3 LVT的治療

LVT組中有17例接受抗血小板聯(lián)合抗凝治療（表3），22例接受抗血小板但未抗凝治療?？鼓颊咧?3例接受三聯(lián)抗凝治療，4例因HAS-BLED評分［即高血壓（收縮壓＞160 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）、異常的肝/腎功能、卒中、出血病史或出血傾向、易變的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、年齡＞65歲以及藥物/酗酒］≥2分且存在臨床出血表現(xiàn)如皮膚瘀斑、鼻出血等，治療方案為單抗血小板聯(lián)合抗凝。4例單抗血小板聯(lián)合抗凝治療患者中1例心原性死亡。22例只接受DAPT未接受抗凝治療的患者中13例有明顯出血風(fēng)險(xiǎn)（既往曾有消化道出血史或存在心臟破裂），5例拒絕抗凝，3例原因不詳，1例心原性死亡。

表3 17 例左心室附壁血栓患者抗凝方案

17例接受抗凝治療的患者中：11例患者皮下注射LMWH抗凝，LMWH劑量選擇在68（53，76）U/kg（每日2次）；6例患者口服華法林抗凝治療，1例INR在2.20～2.31，2例INR＜1.8，3例未規(guī)律檢測INR。17例接受抗凝治療的患者中，9例可追溯抗凝時(shí)間，治療時(shí)間中位數(shù)為10（6，14）d，復(fù)查TTE顯示LVT消失；8例無法追溯抗凝時(shí)間患者中，2例在出院后3 d以及出院后1年復(fù)查TTE顯示LVT消失，6例復(fù)查TTE顯示LVT未消失，隨訪中位時(shí)間18（2，24）個(gè)月。22例接受DAPT未接受抗凝治療的患者中，8例未復(fù)查TTE，8例患者復(fù)查TTE顯示LVT消失，中位隨訪時(shí)間為12（2，21）個(gè)月，6例患者復(fù)查TTE顯示LVT仍存在，中位隨訪時(shí)間為22（18，24）個(gè)月。

2. 4 體循環(huán)栓塞

隨訪期間LVT組有1例（2.6%）出現(xiàn)體循環(huán)栓塞，非LVT組無體循環(huán)栓塞。該例體循環(huán)栓塞患者為69歲男性，合并高血壓病、高脂血癥，有長期吸煙史，起病前否認(rèn)心律失常病史。入院前3 d出現(xiàn)視野缺損，頭顱磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）可見雙側(cè)多發(fā)腦梗死。因胸痛入我院就診時(shí)心電圖前壁STEMI合并AF，TTE可見心室附壁血栓，心房未見血栓。冠狀動脈造影檢查示左前降支中段狹窄90%、心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級Ⅲ級，左回旋支中遠(yuǎn)段狹窄50%，右冠狀動脈中段斑塊?；颊咝g(shù)中胸痛自行緩解，未行支架置入術(shù)。術(shù)后因HAS-BLED評分4分，予阿司匹林100 mg、每日1次，聯(lián)合華法林3 mg、每日1次口服治療，住院期間監(jiān)測INR 0.90～1.08。華法林治療6 d后復(fù)查TTE，LVT未消失并出院。出院后繼續(xù)口服阿司匹林100 mg、每日1次及華法林3 mg、每日1次，未規(guī)律監(jiān)測INR及TTE。7個(gè)月后因腦出血停用華法林改為阿司匹林100 mg、每日1次單藥治療，隨訪24個(gè)月無新發(fā)體循環(huán)栓塞事件。

3 討論

有研究提示LVT多見于前壁心肌梗死（94.1%）［7］。本研究顯示急性廣泛前壁或前壁STEMI中LVT發(fā)病率為3.1%，低于國際上心肌梗死后LVT發(fā)生率（4%～26%）。這可能與不同中心的STEMI診斷水平、再灌注時(shí)間、超聲診斷經(jīng)驗(yàn)、檢查方法以及人種存在差異有關(guān)。心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMR）的敏感度和特異度分別為88%和99%，明顯優(yōu)于TTE的敏感度（24%～33%）［8-10］，但由于CMR檢查耗時(shí)、昂貴，限制了其推廣應(yīng)用，可能影響了LVT檢出率。

本研究LVT組中體循環(huán)栓塞發(fā)生率僅為2.6%，也低于近期國際報(bào)道的16.3%［11］。該患者STEMI前已發(fā)生體循環(huán)栓塞事件，并不能排除AF、心房血栓所致。換言之，39例LVT患者中可能在隨訪期間無體循環(huán)栓塞發(fā)生。LVT是否造成體循環(huán)栓塞是抗凝治療的出發(fā)點(diǎn)，目前在亞洲人群尚缺乏足夠規(guī)模的流行病學(xué)研究評估LVT的栓塞發(fā)生率和預(yù)后。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，性別、年齡、高血壓病、糖尿病、AF、外周血管疾病、 缺血性腦血管疾病均與LVT發(fā)生無關(guān)［3］，這與本研究結(jié)果相符。而本研究通過logistic多因素分析發(fā)現(xiàn)LVEF＜40%是LVT發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能與心力衰竭導(dǎo)致血流瘀滯有關(guān)［12］。

本研究所涉及廣泛前壁或前壁STEMI合并LVT患者的抗凝方案相對保守：LMWH劑量的選擇在68（53，76）U/kg；而口服華法林抗凝治療的6例患者中，2例INR＜1.8，3例未規(guī)律檢測INR，僅1例INR在2.20～2.31。目前，LVT的預(yù)防及治療尚缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，僅為專家建議?！?013年美國心臟病學(xué)會基金會/美國心臟協(xié)會STEMI指南》［13］中推薦合并LVT且無體循環(huán)栓塞的STEMI患者，可以使用維生素K拮抗劑聯(lián)合DAPT進(jìn)行治療，INR目標(biāo)為2.0～2.5，療程3個(gè)月?！?017歐洲心臟病學(xué)會STEMI指南》［4］則建議STEMI合并LVT患者在定期復(fù)查TEE的基礎(chǔ)上，充分權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)，可考慮口服抗凝治療6個(gè)月。

華法林是治療LVT的傳統(tǒng)藥物，但需要頻繁監(jiān)測INR。此外，冠心病合并AF的研究顯示，三聯(lián)抗栓治療出血風(fēng)險(xiǎn)高［14-15］。目前缺乏新型口服抗凝藥用于LVT治療的證據(jù)。近期的RE-DUAL研究［16］提示AF患者PCI術(shù)后應(yīng)用達(dá)比加群聯(lián)合一種P2Y12抑制藥預(yù)防血栓栓塞事件（心肌梗死、卒中和體循環(huán)栓塞）效果不劣于華法林聯(lián)合DAPT，嚴(yán)重出血事件和有意義的非主要出血事件發(fā)生率差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最新研究證實(shí)，阿哌沙班聯(lián)合P2Y12抑制藥治療PCI術(shù)后合并AF患者相比DAPT聯(lián)合華法林能降低出血事件及再次住院率，而缺血事件差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［17］。依度沙班用于AF合并ACS或PCI患者的研究（NCT02866175）仍在進(jìn)行中。新型口服抗凝藥聯(lián)合一種P2Y12抑制藥可能是未來治療LVT的方案。LVT在急性廣泛前壁或前壁STEMI中的發(fā)病率為3.1%，體循環(huán)栓塞事件的發(fā)生率為2.6%，LVEF＜40%為LVT發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。附壁血栓在心肌梗死后2周內(nèi)發(fā)生率較高，因此建議STEMI患者尤其是廣泛前壁或前壁STEMI患者2周內(nèi)嚴(yán)密監(jiān)測超聲心動圖。新型口服抗凝藥聯(lián)合P2Y12抑制藥是否適用于心肌梗死合并LVT的治療還缺乏證據(jù)，是今后需要回答的課題。本研究不足之處：為單中心回顧性研究，且樣本量不大，可能存在各種偏倚。尚待多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)在亞洲人群中評估多種抗凝方案的效果。