薛曄,譚國(guó)華

雙相障礙(bipolar disorder,BD)以其反復(fù)出現(xiàn)心境和活動(dòng)水平明顯變化為臨床特點(diǎn)，是心境障礙的主要疾病亞型之一。躁狂和抑郁交替發(fā)作是其典型形式，該病在日常生活和社會(huì)功能等方面對(duì)患者產(chǎn)生不同程度的不良影響[1]。目前其發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，一些研究[2-3]表明腺嘌呤在其病理生理機(jī)制方面有著重要作用,但目前臨床檢測(cè)中樞嘌呤代謝較為困難。血清尿酸(uric acid,UA)作為嘌呤代謝的產(chǎn)物，可以間接反映嘌呤代謝情況[4]。國(guó)內(nèi)外研究[3,5]均發(fā)現(xiàn)BD患者的UA高于正常人，但國(guó)內(nèi)尚未對(duì)各研究結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)一分析，包括BD不同臨床相的研究結(jié)果分析。本研究擬對(duì)BD患者與UA關(guān)系行Meta分析，為臨床工作的開(kāi)展提供一定的依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 文獻(xiàn)搜索 搜索Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2019年3月。英文檢索詞：bipolar disorder，uric acid；中文檢索詞：雙相障礙、血清尿酸。使用關(guān)鍵詞與篇名相結(jié)合的方法進(jìn)行檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①公開(kāi)發(fā)表關(guān)于BD與血清UA關(guān)系研究的中英文論著；②根據(jù)《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版，研究對(duì)象確診為BD；③資料完整，能進(jìn)行數(shù)據(jù)提?。虎苤辽倬哂幸唤M對(duì)照研究。

排除標(biāo)準(zhǔn):①綜述等非論著類文獻(xiàn)；②研究對(duì)象經(jīng)過(guò)臨床治療； ③數(shù)據(jù)不完整，無(wú)法提取血清UA數(shù)值；④缺乏正常對(duì)照組。

文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)提取及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估:由2位醫(yī)生獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)搜索、數(shù)據(jù)提取、質(zhì)量評(píng)估，使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的工具評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量[6]。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:運(yùn)用RevManManger 5.3軟件進(jìn)行Meta分析及SPSS 19.0進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)分析。首先對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。若P值<0.05，則異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；若P值>0.05，則異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型；結(jié)果合并計(jì)算比值比(odds ratio，OR)，以95%可信區(qū)間(95%CI)表示，并繪制森林圖[7]。其次進(jìn)行亞組分析并繪制森林圖。然后繪制漏斗圖，評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚情況，若P值>0.05，則無(wú)發(fā)表偏倚，若P值<0.05，則存在發(fā)表偏倚[8]。最后用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件行相關(guān)數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入 通過(guò)英文數(shù)據(jù)庫(kù)及中文數(shù)據(jù)庫(kù)共搜索相關(guān)文獻(xiàn)116篇，其中英文80篇，中文36篇，先經(jīng)過(guò)閱讀標(biāo)題及摘要剔除不符合文獻(xiàn)97篇，后閱讀全文后剔除文獻(xiàn)6篇，其中3篇無(wú)法提供數(shù)據(jù)，2篇未設(shè)置對(duì)照組，1篇疾病治療后，最終確認(rèn)13篇[5,9-20]納入此次Meta分析。

2.2 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)估 納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果 本次納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)主要集中在序列產(chǎn)生和分配隱藏。在盲法、不完全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)被處理、無(wú)選擇性報(bào)告及其他偏倚方面存在低風(fēng)險(xiǎn)偏倚。

2.4 發(fā)表偏倚 發(fā)表偏倚檢測(cè)顯示納入文獻(xiàn)無(wú)明顯發(fā)表偏倚。

2.5 UA與BD相關(guān)性Meta分析 共納入13篇研究，其中包含BD組1 344例患者，正常對(duì)照組1 931例。Meta分析顯示，血清UA水平在病例組和對(duì)照組中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。[SMD=0.84(0.61,1.08),P<0.00001],且BD組血清UA水平高于正常對(duì)照組。見(jiàn)表1。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明存在異質(zhì)性(I2=89%)，需行亞組分析探究異質(zhì)性來(lái)源。

2.6 躁狂發(fā)作與抑郁發(fā)作的亞組分析 根據(jù)BD兩種臨床相，躁狂發(fā)作與抑郁發(fā)作，結(jié)果顯示，BD兩種臨床相是異質(zhì)性來(lái)源，且BD兩種臨床相分別與血清UA具有相關(guān)性，兩種臨床相的血清UA值均高于正常對(duì)照組。躁狂發(fā)作組血清UA值高于抑郁發(fā)作組，且躁狂發(fā)作組血清UA值相對(duì)集中[總合計(jì)標(biāo)準(zhǔn)化平均差95%CI0.87(0.56～1.18)，異質(zhì)性檢驗(yàn)τ2=0.25，χ2=121.44，I2=92%；合并效應(yīng)檢驗(yàn)Z=5.51(P<0.00001)]。見(jiàn)表2，見(jiàn)表3。

文獻(xiàn)BD組例數(shù)對(duì)照組例數(shù)權(quán)重標(biāo)準(zhǔn)化平均平均差(95%CI)Albert 20155.06±1.451504.17±1.051506.80%0.70(0.47～0.93)Bartoi l20165.30±2.1354.40±1.3896.00%0.57(0.17～0.97)Gultekin 20146.06±1.48554.40±0.9606.00%1.36(0.95～1.77)Olivira 20184.57±1.04553.06±0.61956.20%2.09(1.74～2.45)Wen 20123.65±1.231263.57±1.0426.30%0.07(-0.28～0.42)Wiener 20145.02±0.96144.76±1.29404.90%0.21(-0.40～0.82)Yang 20184.01±1.001413.70±1.001516.80%0.31(0.08～0.54)付春鳳 20183.98±1.20473.20±0.92385.80%0.71(0.27～1.15)徐英翔 20164.43±0.96743.20±0.79746.20%1.39(1.03～1.75)徐英翔 20164.35±0.91743.20±0.79746.20%1.34(0.99～1.70)王勇 20174.14±1.171973.19±0.83227.00%0.99(0.80～1.18)王勇 20173.64±1.221253.19±0.83226.90%0.48(0.27～0.69)簡(jiǎn)煒?lè)f 20153.87±0.35483.55±0.35455.90%0.91(0.48～1.33)陳紅梅 20164.13±1.17773.41±0.86776.40%0.70(0.37～1.02)陳紅梅 20164.15±1.18773.18±0.811266.50%1.00(0.70～1.30)陳紅梅 20163.65±0.81493.18±0.811266.30%0.58(0.24～0.91)

注：異質(zhì)性τ2=0.20,χ2=135.37；合并效應(yīng)Z=7.05(P<0.00001)

文獻(xiàn)BD組例數(shù)對(duì)照組例數(shù)權(quán)重標(biāo)準(zhǔn)化平均差(95%CI)付春鳳 20183.98±1.2473.20±0.92388.40%0.71(0.27～1.15)徐英翔 20164.43±0.96743.20±0.79748.90%1.39(1.03～1.75)王勇 20174.14±1.171973.19±0.83229.70%0.99(0.80～1.18)陳紅梅 20164.13±1.17773.41±0.86779.10%0.70(0.37～1.02)陳紅梅 20164.15±1.18773.18±0.81779.00%0.95(0.62～1.29)合計(jì)47258845.10%0.96(0.74～1.17)

注：異質(zhì)性檢驗(yàn)τ2=0.03；χ2=9.32，I2=57% 合并效應(yīng)Z=8.74(P<0.00001)

研究BD組例數(shù)對(duì)照組例數(shù)權(quán)重標(biāo)準(zhǔn)化平均差(95%CI)Oliveira20184.57±1.04553.06±0.61958.90%2.09(1.74～2.45)Wen20123.65±1.231263.57±1428.90%0.07(-0.28～0.42)Yang20184.01±1.001413.71±11519.50%0.31(0.08～0.54)徐英翔20164.35±0.91743.21±0.79748.90%1.34(0.99～1.70)王勇20173.64±1.221253.19±0.83229.60%0.48(0.27～0.69)陳紅梅20163.65±0.81493.18±0.811269.00%0.58(0.24～0.91)合計(jì)57091054.90%0.81(0.27～1.34)

注：異質(zhì)性檢驗(yàn)τ2=0.42，χ2=100.76，I2=95%,合并效應(yīng)檢驗(yàn)Z=2.95(P=0.003)

2.7 國(guó)人與非國(guó)人的亞組分析 根據(jù)人種將納入研究分為華人組與非華人族組，結(jié)果顯示，種族差異是異質(zhì)性來(lái)源，且不同種族與血清UA具有相關(guān)性，不同種族的BD患者血清UA值均高于正常對(duì)照組[合計(jì)標(biāo)準(zhǔn)化平均差(95%CI0.60～1.07), 異質(zhì)性檢驗(yàn)τ2=0.20，χ2=134.47，I2=89%;合并效應(yīng)檢驗(yàn)Z=7.00(P<0.00001)]。見(jiàn)表4，見(jiàn)表5。

文獻(xiàn)BD組例數(shù)對(duì)照組例數(shù)權(quán)重標(biāo)準(zhǔn)化平均差(95%CI)Wen20123.65±1.231263.57±1.0426.30%0.07(-0.28～0.42) Yang20184.01±1.001413.70±1.001516.80%0.31(0.08～0.54)付春鳳20183.98±1.20473.20±0.92385.80%0.71(0.27～1.15)徐英翔20164.43±0.96743.20±0.79746.20%1.39(1.03～1.75)徐英翔20164.35±0.91743.20±0.79746.20%1.34(0.99～1.70)王勇20174.14±1.171973.19±0.83227.00%0.99(0.80～1.18)王勇20173.64±1.221253.19±0.83226.90%0.48(0.27～0.69)簡(jiǎn)煒?lè)f20153.87±0.35483.55±0.35455.90%0.91(0.48～1.33)陳紅梅20164.13±1.17773.41±0.86776.40%0.70(0.37～1.02)陳紅梅20164.15±1.18773.18±0.811266.30%1.00(0.70～1.30)陳紅梅20163.65±0.81493.18±0.811266.30%0.58(0.24～0.91)合計(jì)1035134870.10%0.76(0.53～0.99)

注：異質(zhì)性檢驗(yàn)τ2=0.13；χ2=67.00，I2=85%；合并效應(yīng)Z=6.36(P<0.00001)

文獻(xiàn)BD例數(shù)對(duì)照組例數(shù)權(quán)重標(biāo)準(zhǔn)化平均差(95%CI)Albert 20155.06±1.451504.17±1.051506.80%0.70(0.47～0.93)Bartoil 20165.30±2.1354.40±1.3896.00%0.57(0.17～0.97)Gultekin 20146.06±1.48554.40±0.9606.00%1.36(0.95～1.77)Olivira 20184.57±1.04553.06±0.61956.20%2.09(1.74～2.45)Wiener 20145.02±0.96144.76±1.29404.90%0.21(-0.40～0.82)合計(jì)30953429.90%1.00(0.38～1.63)

注：異質(zhì)性檢驗(yàn)τ2=0.47，χ2=57.26，I2=93%，合并效應(yīng)檢驗(yàn)Z=3.14(P=0.002)

3 討論

UA作為嘌呤代謝的產(chǎn)物，其在血清中水平能間接反映人體嘌呤代謝的結(jié)果。UA通過(guò)自由基的清除，脂質(zhì)過(guò)氧化的抑制等，能避免氧化從而有效保護(hù)神經(jīng)元。然而，羥基、過(guò)氧亞硝基陰離子等自由基與UA結(jié)合能夠產(chǎn)生氧化作用更強(qiáng)的自由基，從而對(duì)細(xì)胞膜損傷更強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致氧化損傷細(xì)胞。因此UA是一雙刃劍，故相關(guān)研究[21-23]表明，UA參與的氧化應(yīng)激反應(yīng)在雙相障礙發(fā)生過(guò)程中起到了重要作用。

本次研究共納入13篇文獻(xiàn)，結(jié)果顯示血清UA水平在BD組和正常對(duì)照組中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=0.84[0.61,1.08],P<0.00001),且BD組血清UA水平高于正常對(duì)照組。此次研究結(jié)果也與國(guó)內(nèi)外研究[5,9-20]一致，表明雙相障礙患者存在氧化應(yīng)激，血清UA水平過(guò)高更是促進(jìn)了氧化作用。黃嘌呤在氧化過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生超氧化物自由基，進(jìn)而反作用于嘌呤進(jìn)一步氧化，使自由基含量不斷升高。自由基與細(xì)胞膜磷脂層進(jìn)行氧化反應(yīng)，生成脂質(zhì)過(guò)氧化物，而脂質(zhì)氧化物改變細(xì)胞膜膜通透性與流動(dòng)性，從而引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)。先前藥物試驗(yàn)[3,24]發(fā)現(xiàn)輔助別嘌呤醇用藥能夠緩解雙相障礙發(fā)作癥狀。所以在尋找雙相障礙的血清指標(biāo)時(shí)，血清UA不失為一種重要的指標(biāo)。此Meta分析顯示研究間存在異質(zhì)性(I2=89%)，需要行亞組分析來(lái)探究異質(zhì)性來(lái)源。亞組分析顯示，雙相障礙的不同臨床相是此次研究異質(zhì)性來(lái)源之一，兩種臨床相的血清UA水平均高于正常對(duì)照組，說(shuō)明嘌呤代謝紊亂貫穿整個(gè)雙相障礙的不同臨床相。本次研究發(fā)現(xiàn)雙相障礙躁狂發(fā)作血清UA值高于抑郁發(fā)作值，且躁狂組血清UA水平上下波動(dòng)范圍小于抑郁發(fā)作組，不排除與各個(gè)受試者存在差異及納入研究分亞組是數(shù)量不對(duì)等，但目前尚無(wú)統(tǒng)一明確血清UA閾值來(lái)鑒別雙相障礙不同臨床相。我們還發(fā)現(xiàn)不同種族也是此次研究異質(zhì)性的來(lái)源之一，華人地區(qū)BD患者的血清UA高于非華人地區(qū)BD患者，且不同地區(qū)BD患者血清UA依然高于正常對(duì)照組，是否不同地域、飲食、東西方教育文化背景會(huì)導(dǎo)致此次結(jié)果，同樣不能排除存在于各個(gè)受試者間差異及納入亞組分析數(shù)量不對(duì)等問(wèn)題，后期仍需以后大樣本量的流行病統(tǒng)計(jì)結(jié)果。

此次研究存在的一些問(wèn)題：①納入文獻(xiàn)中臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)不足。②由于納入文獻(xiàn)有限，無(wú)法進(jìn)一步就性別等其他因素與雙相障礙做相關(guān)性分析。 ③雖然此次研究顯示無(wú)發(fā)表偏倚，但潛在的發(fā)表偏倚仍不容忽視。

綜上所述，雙相障礙患者的血清UA高于正常人，可作為雙相障礙的血清指標(biāo)，為臨床診斷雙相障礙和后續(xù)的藥物治療提供了一定的臨床指導(dǎo)意義和研究方向。