王春雪，李子孝，王擁軍

缺血性卒中發(fā)生后，會迅速出現(xiàn)神經(jīng)細胞能量缺乏、興奮性氨基酸毒性作用、細胞去極化和壞死等病理現(xiàn)象。如果此時對損傷的病理生理過程進行針對性的阻斷，從理論上會延緩神經(jīng)細胞的死亡，減輕損傷。但是多年來缺血性卒中后神經(jīng)保護治療卻一直無法成功從基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化到臨床實踐。

2012年，Michael D Hill在Lancet Neurol雜志發(fā)表了Ⅱ期臨床研究——動脈瘤血管內(nèi)修復(fù)術(shù)后醫(yī)源性卒中患者應(yīng)用nerinetide（NA-1）的安全性和有效性（Safety and Efficacy of NA-1 in Patients with Iatrogenic Stroke after Endovascular Aneurysm Repair，ENACT）研究，證實N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptors，NMDAR）骨架蛋白突觸后致密蛋白95（postsynaptic density protein-95，PSD-95）抑制劑NA-1能有效減少動脈瘤患者栓塞術(shù)中醫(yī)源性栓塞卒中的數(shù)量和體積。芬蘭的Marku Kaste教授為此發(fā)表了述評“卒中神經(jīng)保護試驗的大門再次打開了嗎？”，認為ENACT研究重新喚起了人們對神經(jīng)保護治療的信心。

今年的國際卒中大會（international stroke conference，ISC）上，Michael D Hill教授又公布了NA-1的一項Ⅲ期臨床研究結(jié)果。血管內(nèi)取栓的卒中患者應(yīng)用NA-1的安全性和有效性（Safety and Efficacy of NA-1 in Subjects Undergoing Endovascular Thrombectomy for Stroke，ESCAPE-NA1）研究承繼2015年血管內(nèi)治療研究五朵金花之一的ESCAPE研究，采用多中心、雙盲、隨機對照設(shè)計，納入1105例發(fā)病12 h內(nèi)且接受血管內(nèi)治療的缺血性卒中患者，隨機接受2．6 mg/kg劑量的NA-1治療（549例）或安慰劑對照（556例），主要終點是90 d良好預(yù)后（mRS評分0～2分）的比例。研究預(yù)設(shè)了兩個亞組，阿替普酶靜脈溶栓橋接血管內(nèi)治療組（659例）和單純血管內(nèi)治療組（446例）。

圖1 ESCAPE-NA1亞組分析結(jié)果陽性

盡管研究的整體結(jié)果為陰性，即接受NA-1治療的患者90 d后的良好預(yù)后率與安慰劑組無顯著差異，死亡率也無顯著差異。但是對預(yù)設(shè)亞組的分析顯示出了積極的結(jié)果（圖1）：對于單純血管內(nèi)治療的患者，接受NA-1治療會有更好的90 d臨床結(jié)局（59．3%vs49．8%，RR1．18，95%CI1．10～1．38）。作者分析可能是阿替普酶降解NA-1、使其無法發(fā)揮生物活性，導致了整體結(jié)果和阿替普酶亞組結(jié)果的陰性；但是從研究的分析來看，NA-1仍然是缺血性卒中后有希望的神經(jīng)保護藥物之一。

缺血性卒中后神經(jīng)保護治療的大門是再次打開了嗎？ESCAPE-NA1研究的結(jié)果在今年ISC會議發(fā)表的同時，也同步刊登在Lancet上。不同的媒體給出了不同的評價，有的認為NA-1可能是第一個有證據(jù)的卒中后神經(jīng)保護藥物，但也有的認為研究的整體結(jié)果是“失敗的”，缺血性卒中后神經(jīng)保護治療仍未能獲得陽性結(jié)果的支持。

圖2 NA-1阻斷PSD-95的作用機制

圖3 Michael Tymianski

雖然NA-1（圖2）的臨床藥物研究尚未取得最后的成功，但是NA-1的研發(fā)者Michael Tymianski教授（圖3）的科研之路卻非常成功。Tymianski二十多年的臨床和研究經(jīng)歷向我們展示了一名卓越的臨床科學家的成功之路。

Tymianski在1996年進入西多倫多醫(yī)院做神經(jīng)外科醫(yī)師，后任該中心的神經(jīng)外科主任和神經(jīng)保護實驗室的主任。1999年他發(fā)現(xiàn)了PSD-95及其在缺血損害中的作用；2002年他設(shè)計了能夠阻斷PSD-95且不影響正常谷氨酸受體功能的短肽NA-1，并在大鼠模型中證明其能減輕腦缺血后的損傷。這兩項研究均發(fā)表在Science上。為了更快地將NA-I的基礎(chǔ)研究結(jié)果轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用，Tymianski在2003年成立了NONO公司，先后進行了靈長類動物模型的基礎(chǔ)研究和ENACTⅡ期臨床研究，在ENACT研究得出陽性結(jié)果后又開展了兩項Ⅲ期臨床研究，除了在今年ISC上公布的ESCAPE-NA1研究外，早在2015年就開始啟動了早期現(xiàn)場隨機NA-1治療（Field Randomization of NA-1 Therapy in Early Responders，F(xiàn)RONTIER）研究。FRONTIER研究是在急救車上就對發(fā)病3 h內(nèi)的急性缺血性卒中患者進行隨機化NA-1治療，主要終點是90 d良好預(yù)后（mRS評分0～2分）的比例，該研究計劃在2021年結(jié)束。

在藥物轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究中，良好的設(shè)計是獲得有價值結(jié)論并成功轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用的前提和基礎(chǔ)。中國目前是世界上進行缺血性卒中神經(jīng)保護治療研究數(shù)量最多的國家，但是中國目前還缺乏高質(zhì)量的研究，其中有一定客觀條件的制約，但是不能回避的是，中國的研究在設(shè)計方面的質(zhì)量還有待于進一步提高。期待未來致力于臨床研究的中國臨床科學家不斷涌現(xiàn)，早日在轉(zhuǎn)化醫(yī)學的國際大舞臺上發(fā)出中國的聲音，讓中國研究的神經(jīng)保護劑服務(wù)于全世界的卒中患者。