姚明，周立新，朱以誠，彭斌，倪俊

顳極和外囊白質(zhì)高信號是伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈?。╟erebral autosomal dominant angiopathy with subcortical infarct and leukoencephalopathy，CADASIL）的特征性影像學表現(xiàn)[1]。然而，中國CADASIL患者具有上述典型白質(zhì)高信號的比例遠低于高加索人群[2]。對于這些缺乏顳極或外囊特征性白質(zhì)高信號的CADASIL患者，臨床鑒別診斷困難，因此探索其他影像學標志物特征無疑有助于更好的鑒別診斷。

腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是腦小血管病的重要影像學標志之一[3]。大量研究顯示，CMBs與年齡、性別、高血壓、腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）密切相關(guān)[4]，其中最常見病因是高血壓腦小血管?。ㄉ畈亢湍X干分布為主）和淀粉樣腦血管?。X葉分布為主）[4-8]。國外研究顯示，31%～69%的CADASIL患者可發(fā)現(xiàn)CMBs[9-14]。Dichgans等[9]發(fā)現(xiàn)CADASIL患者82%的CMBs位于長T2信號以外的區(qū)域，且尸檢證實CMBs位于缺血灶之外，這些都提示CMBs是CADASIL患者獨立于腔隙和白質(zhì)高信號的特征性影像學表現(xiàn)。國外研究提出CADASIL患者CMBs也以丘腦、基底節(jié)、腦干等深部多見[9，13]。國內(nèi)關(guān)于CADASIL相關(guān)CMBs的研究較少，且缺乏CADASIL與其他原因CMBs分布特征差異的研究。本研究旨在探討中國CADASIL患者CMBs的分布特征，并與高血壓腦小血管病患者進行比較，進一步探索其可能的臨床意義。

1 研究對象與方法

1．1 研究對象 北京協(xié)和醫(yī)院牽頭的“十三五”國家重點研發(fā)計劃“精準醫(yī)學專項”腦小血管病隊列是一項全國多中心、前瞻性隊列研究。該研究經(jīng)過北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均已簽署知情同意書。研究入組標準：年齡≥18歲，符合以下一個或多個臨床表現(xiàn)：①1個月內(nèi)新發(fā)腔隙性腦梗死患者；②1個月內(nèi)新發(fā)非外傷性腦實質(zhì)出血患者；③頭顱MRI顯示血管源性腦白質(zhì)高信號患者（Fazekas評分≥2分）；④頭顱MRI顯示腔隙病灶≥1個；⑤頭顱MRI GRE或SWI序列顯示微出血病灶≥2個。排除標準：①新發(fā)腔隙性腦梗死患者，病灶同側(cè)頸內(nèi)動脈、大腦中動脈或其他可能供血該病灶的大動脈狹窄＞50%；②新發(fā)腔隙性腦梗死患者，有重要的心源性栓塞證據(jù)；③本次卒中是由于外傷直接導致；④非血管源性的腦白質(zhì)病變。

“酒店里發(fā)生了什么，你可以繼續(xù)向酒店了解。我們的公民沒有違反瑞典法律，為什么被瑞典警察這樣粗暴對待，扔到荒郊野外的墳場？瑞典警方為什么不通知我們使館，迄今也不回應我們使館的見面要求？如果你要采訪瑞典警方，請你代向瑞典警方提出我的問題?！惫饛挠堰B續(xù)質(zhì)問道。

本研究從北京協(xié)和醫(yī)院該研究的亞組人群中，選取2017年6月-2019年12月，基因確診的有完整臨床、影像和遺傳學資料的18歲以上CADASIL患者21例（CADASIL組）；同時隨機納入性別匹配，且符合下述要求的高血壓動脈硬化性腦小血管病患者21例（高血壓腦小血管病組）：①符合腦小血管病影像診斷；②明確原發(fā)性高血壓病史；③年齡＞60歲；④完整的影像學資料；⑤臨床或基因檢查除外CAA、CADASIL或其他基因明確診斷的遺傳性腦小血管病患者、免疫病相關(guān)腦小血管病。

1．2 研究方法 收集患者的年齡、高血壓、高脂血癥及糖尿病史。所有患者在北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科首診時均進行頭顱常規(guī)MRI T1WI、T2WI、FLAIR、DWI以及T2*或SWI掃描。盲法讀片并記錄患者的CMBs的數(shù)量和部位。CMBs部位分為腦葉（包括皮層/皮層下白質(zhì)），深部區(qū)域（包括丘腦、丘腦以外基底節(jié)區(qū)域、腦干），以及小腦。

CMBs診斷標準：根據(jù)Greenberg等[4]推薦的診斷標準，在MRI T2*序列或SWI序列觀察到：①低信號的邊界清晰的圓形或者橢圓形（非線型）病灶；②直徑2～5 mm，最大不超過10 mm；③病灶至少一半以上被腦實質(zhì)包繞；④在T1WI和T2WI一般不可見；⑤除外偽影，如血管流空影、鈣／鐵沉積及彌漫性軸索損傷等。

1．3 統(tǒng)計學方法 本研究應用SPSS 22．0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料用構(gòu)成比（%）表示，符合正態(tài)分布的計量資料用表示；通過χ2檢驗或獨立樣本t檢驗比較CADASIL組和高血壓性腦小血管病組間基線特征的差異，通過χ2檢驗比較該兩組間CMBs分布的差異。當P＜0．05時差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2．1 一般情況 CADASIL組患者平均年齡低于高血壓性腦小血管病組（47．28±12．24歲vs65．38±4．27歲，P＜0．001），高脂血癥比例低于后者（9．5%vs52．48%，P=0．003），差異均具有統(tǒng)計學意義。CADASIL組糖尿病比例低于高血壓性腦小血管病組（14．3%vs38．1%，P=0．080），但差異無統(tǒng)計學意義。CADASIL組3例（14．3%）合并高血壓。

2．2 兩組CMBs分布區(qū)域比較 CADASIL組10例（47．6%）存在CMBs，共計115個CMBs，伴有CMBs的CADASIL患者中5例（50%）存在5個以上的CMBs。高血壓性腦小血管病組除1例外，其余20例（95．2%）均存在CMBs，共計218個CMBs。CADASIL患者和高血壓性腦小血管病患者典型CMBs分布如圖1、圖2所示。

CADASIL組CMBs以丘腦最常受累（52/115，45．2%），其次是腦葉（皮層/皮層下，41/115，35．7%）、基底節(jié)（13/115，11．3%）、腦干（5/115，4．4%）及小腦（4/115，3．5%）。值得注意的是，存在腦干CMBs的4例CADASIL患者中，3例合并高血壓。高血壓腦小血管病組以基底節(jié)CMBs最多見（77/218，35．3%），其次腦葉（58/218，26．6%）、丘腦（42/218，19．2%）、腦干（35/218，16．10%）及小腦（6/218，2．8%）。CADASIL患者丘腦CMBs/總CMBs比例、丘腦CMBs/（基底節(jié)CMBs+腦干CMBs）比例均高于高血壓性腦小血管病組，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0．001）（表1）。

圖1 CADASIL患者SWI

圖2 高血壓性腦小血管病患者SWI

3 討論

本研究結(jié)果顯示，與高血壓動脈硬化性腦小血管病相比，CADASIL患者CMBs以丘腦受累最常見，而前者則以丘腦以外的基底節(jié)區(qū)和腦干更常見。這一顯著差異對于臨床鑒別表現(xiàn)為不典型白質(zhì)高信號的腦小血管病病因有重要提示意義。

國外研究中關(guān)于CADASIL患者CMBs發(fā)生率報道不一[9-11，13-14]，但隨著病程延長而增加[12-13]。Lesnik等[10]發(fā)現(xiàn)CMBs見于31%的癥狀性CADASIL患者，Viswanathan等[11]也發(fā)現(xiàn)35%的CADASIL患者可存在CMBs。本研究顯示47．6%的CADASIL患者存在CMBs。這一CMBs檢出率顯著高于上述兩項研究，但明顯低于國內(nèi)張杰文等[15]研究所見。上述差異可能與種族、樣本數(shù)及研究人群年齡、MR檢測序列有關(guān)。張杰文等采用SWI進行CMBs判讀，而Lesnik和Viswanathan等采用T2*。然而，Diehgans等[9]報道了16例進行T2*序列檢查的CADASIL患者，其平均年齡與本研究相仿，但高達69%的患者存在CMBs。這提示除了年齡、MR檢測技術(shù)之外，還有其他因素影響CADASIL患者CMBs的發(fā)生。已有研究顯示NOTCH3基因型與臨床影像表型相關(guān)。Rutten等[16]研究發(fā)現(xiàn)與攜帶編碼第7-34表皮生長因子樣重復序列（epidermal growth factor-like repeat，EGFr）突變的患者相比，攜帶編碼第1-6 EGFr突變的CADASIL患者卒中發(fā)病更早、影像上白質(zhì)高信號負荷更重，臨床預后更差。非經(jīng)典半胱氨酸殘基突變者顳極白質(zhì)高信號出現(xiàn)率低[17]。在高加索人群中，R153C基因型與CMBs獨立相關(guān)[10]，而亞裔CADASIL患者中，R544C基因型患者具有較高的出血風險[18-19]。因此，進一步針對遺傳因素在CADASIL患者CMBs發(fā)生中的作用的研究值得期待。

表1 CADASIL組和高血壓腦小血管病組深部CMBs特征比較（單位：%）

本研究顯示CADASIL患者CMBs以丘腦最常受累，其次是皮層/皮層下、基底節(jié)，腦干和小腦少見，與既往國外文獻報道類似[9-11，13]；但與高血壓小動脈病變相關(guān)腦小血管病顯著不同，提示兩種疾病的CMBs發(fā)生機制存在差異。高血壓相關(guān)CMBs以深部/幕下多見[5，20]。本研究發(fā)現(xiàn)盡管CADASIL患者和高血壓性腦小血管病患者50%以上的CMBs位于深部（丘腦、基底節(jié)及腦干），但是兩組深部CMBs的分布亦存在顯著差異。CADASIL患者的深部CMBs以丘腦為主，而高血壓性腦小血管病組則主要累及丘腦以外基底節(jié)和腦干。豆紋動脈、腦干深穿支為高血壓性小動脈病變的好發(fā)部位。高血壓可造成上述部位腦內(nèi)小動脈的玻璃樣變、微動脈瘤和動脈中層退變，導致血管破裂出血，從而形成CMBs病灶。CADASIL患者由于NOTCH3基因突變導致嗜鉻顆粒沉積于小血管壁，進而出現(xiàn)小血管管壁增厚、管腔狹窄、血管平滑肌細胞退行性變以及血管壁通透性改變等，都可能參與CADASIL患者CMBs的形成[1]；但是CADASIL患者深部CMBs以丘腦受累為主的原因目前尚不清楚，不除外與NOTCH3基因突變有關(guān)。CAA是CMBs的另一常見病因。大量研究表明CAA與皮層/皮層下CMBs密切相關(guān)，CMBs是CAA病變進展的影像標志之一[4，20]。APOE基因型與CAA患者CMBs形成相關(guān)[5]，并影響其在顱內(nèi)的分布。目前尚缺乏大樣本的關(guān)于CADASIL基因型與CMBs分布部位的相關(guān)研究，但是有個例報道大量腦橋融合性CMBs見于P1008S突變的CADASIL患者[21]，而全腦大量彌漫分布的CMBs見于R558C純合突變患者[22]。因此，我們推測NOTCH3基因突變可能影響CMBs在CADASIL的分布，有待于進一步大樣本的基因型-影像表型分析。

本研究也存在以下不足。首先，本研究數(shù)據(jù)來自單中心，存在一定的偏移，但是所有CADASIL患者為連續(xù)入組，并隨機選擇性別匹配的高血壓小動脈硬化患者，降低了可能的偏移。其次，患者接受T2*或者SWI檢查，SWI對于CMBs的檢出率高于T2*，但是兩組不同MR序列的比例相同，減少了可能的誤差。最后，本研究未進行NOTCH3基因型與CMBs分布特征的關(guān)聯(lián)分析。未來研究將系統(tǒng)進行兩者的關(guān)聯(lián)性分析，探索CADASIL患者發(fā)生腦CMBs可能的遺傳機制。