吳美娜， 林 芳， 王小勇， 陳海泓， 季曉林， 嚴金柱

發(fā)作性睡病是一種常見于兒童的睡眠-覺醒周期紊亂性疾病，其臨床表現(xiàn)包括白天反復發(fā)作的無法遏制的睡眠、猝倒發(fā)作、夜間睡眠障礙等，其中夜間睡眠障礙包括睡眠中斷、覺醒次數(shù)和時間增多、睡眠效率下降、睡眠癱瘓、入睡前幻覺等[1]。本研究采用夜間多導睡眠監(jiān)測(nocturnal polysomnogram，nPSG)，回顧性研究2007年1月-2017年12月就診的11例1型發(fā)作性睡病患者的臨床資料，探討其夜間睡眠結(jié)構(gòu)的變化情況，報道如下。

1 對象與方法

1.1對象 11例中，男性7例，女性4例，年齡(10.09±2.70)歲(7～14歲)。診斷標準按照國際睡眠障礙分類-第3版(International Classification of Sleep Disorders，3rd edition，ICSD-3)，即患者存在白天難以遏制的困倦和睡眠發(fā)作，癥狀持續(xù)>3月，并滿足以下1項或2項條件：(1)有猝倒發(fā)作(符合定義的基本特征)，經(jīng)過標準的多次小睡潛伏期試驗(multiple sleep latency test，MSLT)檢查平均睡眠潛伏期≤8 min，且出現(xiàn)≥2次睡眠始發(fā)快速眼球運動睡眠現(xiàn)象(sleep onset rapid eye movement periods，SOREMP)。MSLT前夜進行nPSG檢查，nPSG出現(xiàn)SOREMP可以替代1次白天MSLT中的SOREMP。(2)免疫反應法檢測腦脊液中下丘腦外側(cè)區(qū)分泌素-1(hypocretin，Hcrt-1)濃度≤110 pg/mL或<正常參考值的1/3[1]。所有病例組均為首次就診患者，均未服用藥物治療。

選取同期就診的20例有日間嗜睡主訴的兒童作為對照組，男性13例，女性7例，年齡(10.240±2.94)歲(5～16歲)，均排除睡眠相關(guān)疾病及神經(jīng)系統(tǒng)疾病。兩組患兒的年齡、性別相匹配，均排除睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、特發(fā)性睡眠增多、睡眠不足綜合征、癲癇等睡眠及神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病。

1.2方法

1.2.1監(jiān)測方法 兩組患兒均使用多導睡眠監(jiān)測儀(N7000 60導，美國Rembrandt Embla公司)進行nPSG及次日MSLT監(jiān)測，并采用Analysis Manager軟件進行分析。所有受檢者均進行整夜(>7 h)連續(xù)包括16導腦電圖的視頻PSG，并于次日進行5次MSLT監(jiān)測。MSLT安排在nPSG后進行，臥床后觀察20 min，若入睡，繼續(xù)觀察15 min，之后保持清醒至下次檢測，如此反復進行5次小睡，分別于9：00，11：00，13：00，15：00和17：00進行描記[2]。監(jiān)測內(nèi)容包括16導腦電圖、心電圖、眼動電圖、下肢肌電圖等，同步紅外線視頻錄像監(jiān)測受檢者有無夜間睡眠行為異常。

1.2.2監(jiān)測參數(shù) 入睡后覺醒時間(wake time after sleep onset，WASO)占總臥床時間的百分比(WASO%)、睡眠效率、各期睡眠所占百分比[包括：非快速眼球運動(non rapid eye movement，NREM)睡眠1，2，3期的比例(N1%，N2%，N3%)、快速眼球運動(rapid eye movement，REM)睡眠期比例(R%)]、入睡潛伏期、REM睡眠潛伏期、醒覺指數(shù)、周期性腿動指數(shù)、呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index, AHI)。上述參數(shù)均由系統(tǒng)自動分析后再進行人工校正，最后算出相關(guān)數(shù)值。

2 結(jié) 果

2.1夜間睡眠各參數(shù)比較 與對照組比較，病例組的WASO%及N1%增加，入睡潛伏期及REM入睡潛伏期縮短，N3%減少，兩組差別有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表1)。兩組在睡眠效率、N2%、R%、醒覺指數(shù)、周期性腿動指數(shù)及AHI等方面差別無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表1)。

2.21型發(fā)作性睡病患兒夜間視頻動態(tài)腦電圖 兩組在16導腦電圖的視頻PSG及MSLT過程中均未發(fā)現(xiàn)癇樣放電(圖1)。

表1 1型發(fā)作性睡病組和對照組夜間睡眠各參數(shù)比較

Tab 1 Comparison of night sleep parameters between type 1 narcolepsy and control group

參 數(shù)對照組1型發(fā)作性睡病組睡眠效率/%87.83±8.7485.20±9.31t入睡潛伏期/min13.50(22.87)5.50(11.50)△WASO%5.00(12.80)17.60(13.10)△N1%10.12±5.6319.93±12.00△N2%42.94±10.2734.21±18.06N3%24.48±7.6017.50±5.60△R%13.34±5.8613.63±6.72REM睡眠潛伏期/min157.47±65.7493.50±106.61△醒覺指數(shù)/h-118.48±7.6923.65±12.27周期性腿動指數(shù)/h-11.10(3.27)2.00(5.30)AHI/h-10.55(0.82)0.30(0.50)

WASO%：入睡后覺醒時間占總臥床時間的百分比；N1%，N2%，N3%：非快速眼球運動睡眠1，2，3期比例；R%：快速眼球運動睡眠期比例；AHI：呼吸暫停低通氣指數(shù). 與對照組比較，△：P<0.05.

3 討 論

發(fā)作性睡病在我國的患病率為0.033%[3]，其發(fā)病高峰期為8～12歲，男女均可患病，男性略高于女性[4]。發(fā)作性睡病患者夜間容易入睡，但睡眠質(zhì)量差。Thomas等研究發(fā)現(xiàn)，33%～81%的發(fā)作性睡病患者有夜間多次覺醒主訴[5]。多達80%的發(fā)作性睡病患者存在夜間睡眠片段化的現(xiàn)象，睡眠主觀滿意度調(diào)查也顯示,發(fā)作性睡病患者對睡眠的主觀感覺正常的為17.5%、感覺滿意和非常滿意的分別為15%和0，而對照組則分別為22.5%，50%和15%(P<0.001)。

研究認為，1型發(fā)作性睡病的特征性病理改變是Hcrt神經(jīng)元特異性缺失。Hcrt又稱Orexin，是1998年發(fā)現(xiàn)的具有促醒作用的肽類物質(zhì)，分為Hcrt-1和Hcrt-2。Hcrt神經(jīng)元通過投射到藍斑、中縫背核、結(jié)節(jié)乳頭核等神經(jīng)核，產(chǎn)生去甲腎上腺素、5-羥色胺、組胺等遞質(zhì)，而起到促進覺醒和抑制REM睡眠的作用[6]。Hcrt的缺乏可導致睡眠-覺醒轉(zhuǎn)化機制不穩(wěn)定，并導致夜間睡眠維持困難、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。

發(fā)作性睡病患者的睡眠結(jié)構(gòu)存在以下變化：入睡潛伏期縮短、入睡后覺醒增加、睡眠效率下降、覺醒次數(shù)增加、N1%增加、N3%減少等[1]。本研究結(jié)果提示，與對照組比較，1型發(fā)作性睡病組患者的入睡潛伏期及REM潛伏期縮短、N1%增加、N3%減少，與李秀娥等的研究相符，但在Reiter等的研究中并未見N3%減少[7-8]；Pizza等對52例1型發(fā)作性睡病患者進行夜間PSG及次日MSLT研究，結(jié)果均提示1型發(fā)作性睡病組N1%增加、N2%減少[9-10]。提示1型發(fā)作性睡病患者存在夜間睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。近期較多的觀點認為，發(fā)作性睡病的夜間睡眠結(jié)構(gòu)紊亂與Hcrt神經(jīng)元缺失有關(guān)。1型發(fā)作性睡病患者Hcrt神經(jīng)元特異性喪失達85%～95%[11]。有學者對發(fā)作性睡病患者采用核磁共振彌散張量成像進行研究，結(jié)果提示患者下丘腦的擴散性增加，這是發(fā)作性睡病患者Hcrt神經(jīng)元缺失的標志[12]。

睡眠片段化是睡眠的連續(xù)性遭到破壞，可表現(xiàn)為覺醒次數(shù)增多、淺睡眠增多等。WASO%、N1%、醒覺指數(shù)等指標可作為反映睡眠片段化的參數(shù)。Thomas等的研究提示，1型發(fā)作性睡病組的WASO%及N1%增加，醒覺指數(shù)升高[5,8,10]。本研究也發(fā)現(xiàn)，1型發(fā)作性睡病組的WASO%、N1%增加，為睡眠片段化提供了客觀依據(jù)。這些睡眠參數(shù)的改變，除了反應1型發(fā)作性睡病睡眠片段化外，亦可能作為本病臨床藥物治療研究的客觀評估參數(shù)。Roth等通過對1型發(fā)作性睡病組和對照組的比較，對服藥前及服藥8周后的睡眠結(jié)構(gòu)進行評估，發(fā)現(xiàn)羥丁酸鈉(odium oxybate，SXB)可以減少1型發(fā)作性睡病患者的N1%及WASO%，增加慢波睡眠，起到改善睡眠片段化的作用，且上述睡眠參數(shù)的改變與SXB的劑量呈正相關(guān)[13]。

本研究中，1型發(fā)作性睡病組與對照組比較，N1%增加，N3%減少，WASO%增多等，但睡眠效率、醒覺指數(shù)、周期性腿動指數(shù)、AHI等參數(shù)差別并無統(tǒng)計學意義，與文獻報道存在差異，考慮與以下影響因素有關(guān)：(1)病例數(shù)。本研究中入組病例為11例，病例數(shù)較少，可能影響結(jié)果。(2)病程長短。本研究中入組病例病程從3月到6年不等，而Lopez等研究發(fā)現(xiàn)，1型發(fā)作性睡病患者隨著時間的變化腦脊液中的Hcrt-1濃度水平也在不斷變化[14]。病程長短是否影響夜間睡眠結(jié)構(gòu)，有待進一步研究。(3)Hcrt濃度。由于實際條件限制，所有入組病例均為臨床診斷，未能進行腦脊液Hcrt濃度測定，Hcrt濃度差異也可能影響研究結(jié)果。Hansen等對109例發(fā)作性睡病(1型發(fā)作性睡病67例，2型發(fā)作性睡病42例)進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)腦脊液中Hcrt-1濃度水平最低患者的夜間睡眠狀態(tài)最為不穩(wěn)定，Hcrt-1濃度水平越低，醒覺和睡眠之間的轉(zhuǎn)換越頻繁[15]。

猝倒發(fā)作表現(xiàn)為清醒期突然發(fā)生的雙側(cè)骨骼肌肌張力下降而意識相對保留，通常由大笑、高興等積極的情緒誘發(fā)[1]，它的特征是保持意識，陣發(fā)性高同步θ節(jié)律很可能是猝倒發(fā)作初始階段的特征性腦電圖改變[16]。本研究中，視頻PSG+16導腦電圖監(jiān)測過程中，無患者猝倒發(fā)作，在監(jiān)測過程中所有病例均未發(fā)現(xiàn)癇樣放電。猝倒發(fā)作需與癲癇失張力發(fā)作鑒別，典型的失張力發(fā)作表現(xiàn)為部分或全身肌肉張力突然降低導致點頭、張口或軀干失張力跌到或猝倒發(fā)作，意識障礙不明顯，發(fā)作后立即清醒和站起，發(fā)作前無明顯誘因，發(fā)作時腦電圖提示多棘-慢波或低電位活動。臨床表現(xiàn)及腦電圖可作為二者的鑒別要點?？傊?型發(fā)作性睡病患者存在夜間睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、睡眠片段化現(xiàn)象。