胡望遠(yuǎn) 唐夢(mèng)君 丁叔波 胡金飛 程杭

食管癌在我國(guó)是常見(jiàn)病，多發(fā)病。我國(guó)食管癌80%以上為鱗狀細(xì)胞癌。放射治療是中晚期食管癌尤其是頸、胸上段食管癌有效的、首選的治療方法。盡管放射治療技術(shù)不斷改進(jìn)，但食管癌放射治療療效仍不理想。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，食管癌單純放射治療5年生存率約為10%左右，因局部未控或復(fù)發(fā)而失敗的達(dá)60%～80%[1-3]。因此，如何提高局部控制率，減少局部復(fù)發(fā)，是提高食管癌療效的關(guān)鍵。近年來(lái)放射物理學(xué)和放射生物學(xué)的快速發(fā)展推動(dòng)了放射治療臨床進(jìn)步，當(dāng)今食管癌的放射治療已從最初的單憑放療科醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)與影像學(xué)資料的常規(guī)放射治療向著與計(jì)算機(jī)系統(tǒng)、放射治療計(jì)劃軟件密切結(jié)合的適形/調(diào)強(qiáng)放射治療發(fā)展。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)了三維適形放射治療/調(diào)強(qiáng)放射治療在食管癌治療中的優(yōu)勢(shì)[4]，即在給予靶區(qū)高劑量照射的同時(shí)可以更好地保護(hù)周?chē)募顾琛⒎蔚戎匾鞴?，以保證腫瘤靶體積和正常組織均達(dá)到理想劑量分布。但調(diào)強(qiáng)放射治療使用的是高能射線(xiàn)，穿透力強(qiáng)，提高靶區(qū)劑量必然也提高正常組織劑量，只不過(guò)部分避開(kāi)敏感的正常組織而已。因此調(diào)強(qiáng)放射治療靶區(qū)劑量的提高也受到正常組織限量的限制。高劑量率后裝治療因其特有的放射物理特性，可以進(jìn)一步提高食管癌靶區(qū)劑量而不增加食管周?chē)＝M織劑量，成為食管癌調(diào)強(qiáng)放射治療的有效補(bǔ)充。我們對(duì)其安全性及療效進(jìn)行了研究，報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 本院放療科2010至2017年共收治食管癌根治性放射治療患者232例，其中有完整隨訪(fǎng)資料的216例，失訪(fǎng)16例，失訪(fǎng)率6.9%，主要失訪(fǎng)原因?yàn)榛颊呤謾C(jī)號(hào)碼記錄錯(cuò)誤或變更，16例中含3例后裝治療患者。216例中，男184例，女32例；年齡41～88歲，平均67歲；鱗癌206例，占95.4%。80歲以上及拒絕化療者不予化療，共42例；其他患者至少予以化療1個(gè)療程，TP（紫杉醇：?？谑兄扑帍S(chǎng)；順鉑：江蘇豪森藥業(yè)）方案化療60例，PF（順鉑：江蘇豪森藥業(yè)；5-FU：天津金耀藥業(yè)）方案化療62例，替吉奧（山東魯南制藥）單藥化療52例。216例分為調(diào)強(qiáng)放射治療組（對(duì)照組）156例，調(diào)強(qiáng)放射治療結(jié)合Ir192高劑量率后裝治療組（研究組）60例，兩組間性別、年齡、AJCC分期及化療方案差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。該研究方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入組患者均簽署放化療知情同意書(shū)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）功能狀態(tài)評(píng)分（performance status，PS）≤2 分；（2）均經(jīng)病理證實(shí)；（3）無(wú)嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病者及骨髓無(wú)明顯抑制者。

1.3 設(shè)備和方法

1.3.1 設(shè)備 西門(mén)子加速器PREMUS PLUS，西門(mén)子雙排螺旋模擬CT SOMATOM Spirit，CMS計(jì)劃系統(tǒng)，北京科霖眾后裝系統(tǒng)。

1.3.2 方法 （1）對(duì)照組患者采用仰臥位，體膜固定，CT增強(qiáng)模擬掃描，勾畫(huà)靶區(qū)，設(shè)計(jì)放射治療計(jì)劃，計(jì)劃合格復(fù)位后行加速器治療。放射治療劑量為60Gy/30F。（2）研究組患者外照射方法同對(duì)照組，放射治療19F后行胸部增強(qiáng)CT檢查，對(duì)于病變長(zhǎng)度＜6cm，腫瘤直徑＜2cm，食管外淋巴結(jié)基本消退且同意簽署知情同意書(shū)的患者行后裝治療。根據(jù)腫瘤位于食管的不同位置選擇不同的施源器（可以是導(dǎo)尿管或胃管，管外徑≥6mm），施源器放置妥當(dāng)固定后插入施源導(dǎo)管，施源導(dǎo)管內(nèi)再插入定位鋼絲，然后進(jìn)行模擬CT檢查，將掃描圖像傳送到后裝計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行后裝計(jì)劃設(shè)計(jì)，參考點(diǎn)距源1～1.2cm（以有效劑量覆蓋全部腫瘤為準(zhǔn)），劑量5Gy/次，共3次，后裝治療穿插在外照射期間進(jìn)行，后裝的當(dāng)天不做外照射，做后裝患者外照射劑量為54Gy/27F。

1.4 療效評(píng)價(jià) 本研究主要終點(diǎn)為總生存時(shí)間（overall survival，OS），次要終點(diǎn)為放射治療不良反應(yīng)。OS根據(jù)電話(huà)隨訪(fǎng)結(jié)果，放射治療不良反應(yīng)根據(jù)電子病歷記載，主要評(píng)價(jià)3級(jí)以上放射性食管炎及放射性肺炎。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，兩組總生存率比較采用log-rank檢驗(yàn)，不良反應(yīng)比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)影響患者預(yù)后的因素進(jìn)行多因素分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組總生存率比較 對(duì)照組和研究組1、3、5年總生存率分別為69%、31%、13%及83%、52%、27%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組的總生存率優(yōu)于對(duì)照組（圖1）。

2.2 兩組不良反應(yīng)比較 見(jiàn)表2。

由表2可見(jiàn)，兩組3級(jí)以上放射性食管炎和3級(jí)以上放射性肺炎發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.3 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型多因素分析 見(jiàn)表3。

由表3可見(jiàn)，性別和是否結(jié)合Ir192高劑量率后裝治療是食管癌患者OS的影響因素（均P＜0.05）。

3 討論

食管癌為我國(guó)高發(fā)難治性腫瘤，在癌癥死亡原因中列第4位。放射治療是食管癌最重要的治療方法，目前學(xué)界對(duì)食管癌治療的研究重點(diǎn)主要放在：同步放化療、術(shù)前放射治療、術(shù)后放射治療以及為解決進(jìn)食問(wèn)題進(jìn)行的姑息放射治療[1-5]。這些研究至今對(duì)食管癌的療效未取得突破性進(jìn)展。調(diào)強(qiáng)放射治療雖然提高了療效，降低了不良反應(yīng)，但結(jié)果仍不能令人滿(mǎn)意。Ir192高劑量率后裝治療具備特有的放射物理特性，且食管的管狀結(jié)構(gòu)決了食管癌是理想的進(jìn)行后裝治療的病種。它的特點(diǎn)是可以給腫瘤局部很高的放射劑量而周?chē)＝M織卻劑量很低（正常組織不良反應(yīng)很低），但由于Ir192的射線(xiàn)照射距離很短，有效距離一般在2cm以?xún)?nèi)，而食管癌的腫塊的直徑往往超過(guò)4cm，加之食管癌多數(shù)伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，決定了食管癌的放射治療需要以外照射為基礎(chǔ)。

表1 兩組患者性別、年齡、AJCC分期及化療方案比較（例）

圖1 兩組總生存率比較

表2 兩組不良反應(yīng)比較[例（%）]

表3 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型多因素分析

食管癌調(diào)強(qiáng)放射治療結(jié)合Ir192高劑量率后裝治療能進(jìn)一步提高腫瘤劑量而降低外照射劑量。這樣的計(jì)劃設(shè)計(jì)沒(méi)有延長(zhǎng)患者治療時(shí)間也沒(méi)有增加治療費(fèi)用，但可增加腫瘤劑量降低外照射劑量，等效生物劑量可以增加14Gy（即腫瘤部位等效生物劑量為74Gy）。我們希望通過(guò)放射治療方法的優(yōu)化達(dá)到提高腫瘤療效、降低放射治療不良反應(yīng)的目的。雖然食管癌根治性調(diào)強(qiáng)放射治療亦可采取局部同期加量技術(shù)來(lái)提高腫瘤劑量降低正常組織劑量，但因調(diào)強(qiáng)放射治療采用的是高能X線(xiàn)，局部加量的范圍內(nèi)同樣提高了正常組織劑量。本研究采用Ir192高劑量率后裝加量可使局部腫瘤劑量進(jìn)一步提高，同時(shí)因減少了外照射6Gy/3F而降低了正常組織劑量。

食管癌放射治療的不良反應(yīng)主要有放射性食管炎和放射性肺炎，其發(fā)生率與劑量直接相關(guān)。其中放射性肺炎為主要不良反應(yīng)，治療難度較大，對(duì)患者后期生活質(zhì)量影響較大。放射性食管炎多為急性黏膜炎癥反應(yīng)，放射治療結(jié)束后恢復(fù)較快，對(duì)患者生活質(zhì)量影響相對(duì)較小。食管癌調(diào)強(qiáng)放射治療結(jié)合Ir192高劑量率后裝治療因能進(jìn)一步提高腫瘤劑量而降低外照射劑量，理論上能提高腫瘤控制率，降低放射性肺炎發(fā)生率，但可能增加放射性食管炎發(fā)生率。本研究未發(fā)現(xiàn)兩組在3級(jí)以上放射性食管炎及放射性肺炎發(fā)生率上有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能是由于本組樣本量不夠大，劑量差異不夠大及后裝加量的高劑量范圍集中于腫瘤區(qū)域等因素有關(guān)。

本研究有別于以往食管癌后裝治療主要體現(xiàn)在以下4個(gè)方面：（1）有選擇地進(jìn)行后裝治療。以往的研究外照射結(jié)合后裝治療大多能取得一定的療效，主要體現(xiàn)在病灶較小，長(zhǎng)度＜5cm的患者能取得較好的效果，但他們的研究均未事先設(shè)定限制條件。我們希望通過(guò)選擇病例進(jìn)一步提高療效。（2）強(qiáng)調(diào)放射治療的作用。以往的研究大多在普通放射治療甚至是Co60的基礎(chǔ)上進(jìn)行，近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的調(diào)強(qiáng)放射治療能對(duì)靶區(qū)實(shí)行精確照射。其在提高療效降低放射治療不良反應(yīng)方面已有一定進(jìn)步，因此選擇調(diào)強(qiáng)放射治療作為基礎(chǔ)外照射能保證患者取得最佳療效。（3）實(shí)施精確的模擬CT定位技術(shù)。以往研究大多在造影檢查或CT檢查的基礎(chǔ)上估計(jì)病灶兩端相對(duì)于門(mén)齒的距離后就實(shí)行后裝治療，必然會(huì)帶來(lái)較大的誤差。本研究全部病例在放置施源器后實(shí)行模擬CT定位，然后將圖像傳到后裝計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行計(jì)劃設(shè)計(jì)，必然會(huì)提高計(jì)劃的精確程度，為良好的治療效果打下基礎(chǔ)。（4）降低外照射劑量。以往的研究只注意在外照射的基礎(chǔ)上增加后裝治療，并不降低外照射劑量，根據(jù)放射治療的基礎(chǔ)理論，亞臨床病灶50Gy即可達(dá)到預(yù)防的目的，因此我們?cè)黾恿四[瘤區(qū)劑量的前提下，把外照射劑量從60Gy降低到54Gy，希望能降低放射性肺炎的發(fā)生率，達(dá)到提高腫瘤控制率降低放射治療不良反應(yīng)的雙重目的。理論上來(lái)說(shuō)，由于局部放射治療劑量的增加，加之OS延長(zhǎng)，放射治療后食管纖維化會(huì)加重。故本研究未對(duì)食管癌放射治療后纖維化情況進(jìn)行隨訪(fǎng)。

在常規(guī)外照射時(shí)代，外照射結(jié)合后裝治療能提高療效已得到肯定。張振明[6]報(bào)道外照射結(jié)合后裝治療組1、3年生存率為79.3%、26.1%，對(duì)照組1、3年生存率為48.9%、17.8%，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05）。田琴等[7]報(bào)道綜合治療組1、3、5年生存率為71.4%、30.9%、21.4%，對(duì)照組 1、3、5年生存率為 39.6%、16.6%、8.3%，兩組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05）。但調(diào)強(qiáng)放射治療結(jié)合后裝治療的報(bào)道還很少。何春波等[8]報(bào)道88例調(diào)強(qiáng)放射治療結(jié)合Cf252后裝治療的結(jié)果：1、2、3年局控率 87%、76%、74%，1、2、3年總生存率 89%、83%、75%，1、2、3年無(wú)瘤生存率89%、78%、68%，療效較常規(guī)外照射顯著提高，但其結(jié)果似乎“太好”了，值得推敲。

本研究結(jié)果表明，在調(diào)強(qiáng)放射治療基礎(chǔ)上后裝加量可以提高食管癌放射治療患者的總生存率且不增加3級(jí)以上放射性肺炎及放射性食管炎的發(fā)生率。需要指出的是，為了確保安全及療效，研究組患者具有一定選擇性，主要選擇了部位為上中段食管，PS評(píng)分相對(duì)較好，且放射治療中后期腫瘤長(zhǎng)度及直徑較小者，可能會(huì)導(dǎo)致一定的統(tǒng)計(jì)偏差。但未進(jìn)行后裝治療的156例中也有45例符合后裝治療的條件因患者拒絕而未行后裝治療，如將對(duì)照組分為兩組，這兩組總生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而這兩組總生存率分別與研究組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。